דלקת כבד נגיפית - Hepatitis Infection - C

הדפס

זיהום כרוני בצהבת נגיפית מסוג סי
Chronic Hepatitis C Infection
[[File:|250px]]
Electron micrograph of hepatitis C virus purified from cell culture. The scale = 50 nanometers
ICD-10	Chapter B 18.2
ICD-9	070.44 070.54
MeSH	D019698
יוצר הערך	פרופ' זיו בן ארי

צהבת נגיפית מסוג C היא מחלה זיהומית הפוגעת בכבד ונגרמת על ידי הנגיף Hepatitis C Virus - HCV. ההדבקה הינה לרוב אסימפטומטית, אולם לאחר מכן זיהום כרוני עלול להתפתח להצטלקות של הכבד (פיברוזיס) ולשחמת (צירוזיס).

הנגיף הינו נגיף RNA ממשפחת נגיפי הפלבי (Flaviviridae).

שכיחות

השכיחות של זיהום בנגיף ההפטיטיס C בעולם היא כ- 2%, כלומר 170 מיליון אנשים. אחוז הלוקים בזיהום כרוני בנגיף ההפטיטיס C בארץ מוערך בכ-%0.7 עד 1.5% מן האוכלוסייה כלומר, כ-80,000 אנשים. השכיחות של הנגיף גבוהה יותר בקרב העולים ממדינות חבר העמים ומגיעה ל-7%.

דרכי הדבקה

דרכי ההדבקה בנגיף כוללות:

1. מתן של דם ותוצריו. מנות הדם נבדקות משנת 1992 ועל כן הסבירות להדבק בנגיף ירדה דרמטית (1:100000 מנות דם).
2. מכורים לסמים המזריקים את הסם ישירות לווריד ומשתמשים באותה המחט.
3. העברת הנגיף ביחסי מין נדירה יחסית 2.7% (מונוגמיים).
4. העברה מאם לילוד 4.0%.

מהלך טבעי של המחלה

לאחר חשיפה ראשונית לנגיף, 76%-86% יפתחו מחלה כרונית. 22% יפתחו שחמת של הכבד תוך 20-30 שנים ו-4% מתוכם יפתחו הפטוצלולר קרצינומה. שחמת הנגרמת על ידי זיהום בנגיף ההפטיטיס C היא הגורם העיקרי היום להשתלות כבד (1). קצב התקדמות המחלה יהיה מהיר יותר אצל: חולים עם דרגת פיברוזיס כבדית מתקדמת, בגברים, במשך מחלה ארוך, בגיל מבוגר יותר, אם בנוסף יש שתייה כבדה של אלכוהול, באלה עם זיהום בנוסף של נגיף ההפטיטיס B או HIV, בנוכחות סטאטוזיס (בחולים עם השמנת יתר) או עמידות לאינסולין (הסינדרום המטבולי), בכאלה הנוטלים בנוסף תרופות הפטוטוקסיות, וקיימת שאלה האם HCV גנוטיפ 1 ועומס נגיפי גבוה גם הם מגבירים את קצב התקדמות המחלה (1). בעבודות גנטיות המהוות פריצת דרך משמעותית שהתפרסמו בשנה אחרונה, עולה, כי גם לגורם גנטי אצל המאכסן ישנה השפעה חשובה ביותר על יכולת מערכת החיסון של הגוף להעלים את הנגיף עם החשיפה הראשונית אליו וכן על היכולת שלה להגיב לטיפול אנטיוירלי (2). בעבודות חשובות אלה דווח על קשר חזק ומשמעותי סטאטיסטית בין פולימורפיזם של אינטרלאוקין IL28B לבין התגובה לטיפול האנטיוירלי. הגן לאינטרלאוקין IL28B נמצא על כרומוסם 19, והוא מקודד לציטוקין אנדוגני אנטיוירלי,הנקרא אינטרפרון למבדה. כך ש- 80% מאותם האנשים שאצלם ימצא צרוף האללים CC יפתחו תגובה וירולוגית מלאה לעומת 40 % ו-25% סיכוי לתגובה וירולוגית מלאה אצל מי שימצא צרוף האללים CT ו-TT ,בהתאמה (2 ). ידועים ששה גנוטיפים שונים של הנגיף (G0-G6) ואלה מתחלקים לתת-גנוטיפים. אצל 70% מכלל החולים הזיהום נגרם על ידי גנוטיפ 1. לגנוטיפ אין קרוב לוודאי משמעות מבחינת השפעה על התקדמות המחלה אך יש לו השפעה רבה על משך הטיפול ועל אחוזי התגובה לטיפול אנטי-וירלי. יש צורך על כן לקבוע את הגנוטיפ לפני התחלת הטיפול (1).בנוסף קיימת אצל המאכסן מוטציה נקודתית בגנום הנגיף הגורמת להיוצרות של quasispecies . כתוצאה מהגנוטיפים, התת-גנוטיפים וההוצרות של ה-quasispecies עדיין לא פותח חסון לנגיף ונושא זה מהווה היום את אחת המטרות העיקריות במספר מעבדות מרכזיות בעולם. המניעה היא על כן שניונית ומבוססת על מניעת התפתחות הסיבוכים של זיהום כרוני בנגיף ההפטיטיס C , וזאת על ידי מתן טיפול אנטי וירלי.

טיפול

הטיפול האנטי וירלי הסטנדרטי בזיהום כרוני בנגיף ההפטיטיס C כולל שילוב של: פג אינטרפרון אלפה 2a או פג אינטרפרון אלפה 2b עם ריבאוירין (2). המטרה העיקרית בטיפול היא להשיג: (Sustained Virological Response (SVR המוגדר כ-HCVRNA שלילי 24 שבועות מתום הטיפול. לחולים המשיגים SVR יש 95% סיכוי שיהיו חופשיים מהנגיף 5 שנים לאחר מכן. השגת SVR כרוכה בנסיגה של הפיברוזיס הכבדית, ירידה בשכיחות של קרצינומה הפטוצלולרית וירידה בתחלואה ובתמותה. 50% מכלל החולים עם גנוטיפ 1, 80%-93% מכלל החולים עם גנוטיפ 2 ו-66%-80% מכלל החולים עם גנוטיפ 3 ישיגו SVR.

לטיפול זה תופעות לוואי רבות הכוללות בן השאר: אנמיה, לאוקופניה וטרומבוציטופניה. יש חשיבות רבה לכך שתהיה הענות מלאה של החולים לטיפול כך שהטיפול יינתן יותר מ-80% ממשך זמן הטיפול המומלץ ויותר מ-80% מהמינון המומלץ על מנת להגיע ל-SVRי(3). ישנה גם חשיבות למתן ריבאוירין על פי המינון המומלץ, היות ומתן מינון נמוך של ריבאוירין כרוך באחוזי relapse גבוהים (relapsers אלה חולים שהגיבו לטיפול וה-HCVRNA היה שלילי בתום 48 שבועות של טיפול אך חזר להיות חיובי 24 שבועות לאחר תום הטיפול): מתן של פחות מ- 60% ממינון הריבאוירין הרצוי כרוך ב-54% של (relapse (4. אך יותר מ-50% מכלל החולים עם גנוטיפ 1 המהווים את רוב החולים לא משיגים SVR. על מנת למקסם את התגובה לטיפול ולהשיג את התגובה האופטימלית הרצויה ביותר המטרה היא כיום להתאים את הטיפול אישית לחולה כלומר ל"תפור" עבורו אינדיבידואלית את משך הטיפול המתאים לחולה הספאציפי על פי התגובה הוירולוגית ( Response guided therapy)וזאת על מנת להשיג SVR ולהימנע מ"יתר טיפול" ותופעות לוואי בלתי רצויות (2).

משך זמן הטיפול והתגובה לטיפול נקבע על ידי ההפטיטיס C גנוטיפ: חולים עם גנוטיפ 1 ו-4 צריכים להיות מטופלים בפגאינטרפרון וריבאוירין 48 שבועות לעומת זאת חולים עם גנוטיפ 2 ו-3 צריכים לקבל את הטיפול במשך 24 שבועות בלבד. הפגאינטרפרון ניתן בזריקה תת עורית אחת לשבוע. מינון פגאינטרפון-אלפה a2 (פגאסיס) µg180 והפגאינטרפרון- אלפה b2 (פגאינטרון) g/kgµ1.5 איננו תלוי בגנוטיפ אך מינון הריבאוירין תלוי בגנוטיפ: בגנוטיפ 1 ו-4 מינון הריבאוירין קשור למשקל הגוף ונע בין 800-1200מג ליום ובגנוטיפ 2 ו-3 800מג ליום. בחולים עם גנוטיפ 1 ו-4 מופעל "חוק ההפסקה" האומר שבחולים תחת טיפול יש לבדוק את העומס הנגיפי בשבוע 12 לטיפול ה-(early virological response (EVR, אם לא הושג בשבוע 12 עומס הנגיפי שלילי או עומס נגיפי שירד ביותר משני לוג מהבסיס, הסבירות להשיג SVR נמוכה ביותר וניתן להפסיק את הטיפול כבר בשבוע 12 (5) (תרשים מספר 1). חולים המשיגים EVR הסבירות שישיגו SVR היא 66% חולים המשיגים rapid virological response -RVR כלומר HCVRNA שלילי בשבוע 4 לטיפול, הסבירות שישיגו SVR היא 90%.

הקשר בין תגובה וירולוגית מהירה RVR) rapid virological response) לבין משך טיפול קצר יותר: העבודות שהתפרסמו מצביעות על כך שבחולים עם גנוטיפ 1 ועומס וירלי נמוך <180000IU/ml לפני תחילת הטיפול והמשיגים RVR ניתן לקצר את משך הטיפול ל-24 שבועות במקום 48 שבועות ולהשיג את אותם אחוזי תגובה (6) (תרשים מספר 1). גם בחולים עם גנוטיפ 2 ו-3 ועומס נגיפי נמוך לפני תחילת הטיפול המשיגים RVR ניתן לקצר את משך הטיפול מ-24 שבועות ל-16 שבועות.

הקשר בין תגובה וירולוגית איטית slow virological response לבין משך טיפול ארוך יותר: ישנן מספיק עדויות בספרות התומכות בכך שבחולים עם גנוטיפ 1 ותגובה וירולוגית איטית כלומר HCVRNA חיובי בשבוע 12 לטיפול אך שלילי בשבוע 24 לטיפול, יש להאריך את משך הטיפול מ-48 שבועות ל-72 שבועות על מנת לשפר את אחוזי ה-SVRי (39% במקום 19%) (7) (תרשים מספר 1). גם חולים עם גנוטיפ 2 ו-3 שאינם משיגים RVR ישיגו אחוזי SVR גבוהים יותר ממשך טיפול ארוך יותר (48 שבועות לעומת 24 שבועות).

טיפול חוזר

בחולים שטופלו בעבר באינטרפרון סטנדרטי ונכשלו בטיפול: non-responders או relapsers, ניתן להציע טיפול חוזר בפגאינטרפרון וריבאוירין למשך 48-72 שבועות. אחוז התגובה לטיפול חוזר ב-relapsers טוב יותר ומגיע ל-41%-59% ובnon-responders אחוז התגובה מגיע ל- 16%-22% (8-9). גם בחולים שטופלו בעבר בפגאינטרפרון וריבאוירין ונכשלו בטיפול, ניתן להציע טיפול חוזר. אחוזי התגובה גבוהים יותר אצל חולים עם גנוטיפ 2,3, חולים שלא הייתה אצלם הענות טובה לקורס הטיפולי הראשון או שמינון התרופות הורד עקב תופעות לוואי. גם בטיפול חוזר אי-הימצאות של הנגיף בשבוע 12 של הטיפול EVR (על פי בדיקת PCR) מהווה מנבא חשוב להצלחת הטיפול. טיפול חוזר זה הוכנס ב-2009 לסל התרופות. טיפול ממושך בפגאינטרפרון וריבאוירין למשך שנים לא הראה תועלת.

טיפול פורץ דרך חדש בזיהום כרוני בנגיף ההפטיטיס C , גנוטיפ 1

Direct Antiviral Agents

תרופות חדשות אלה הנקראות ה-Direct acting antiviral agents , סיימו כעת את השלב השלישי והסופי של הניסויים הקליניים ועומדות לקבל את אישור ה-FDA באמצע 2011 כך שהן יוכנסו לשימוש בטיפול בחולים עם זיהום כרוני בנגיף ההפטיטיס C , גנוטיפ 1 בעוד כשנה. תרופות אנטיוירליות חדשות אלה מהוות פריצת דרך משמעותית בטיפול בהפטיטיס C. הן פועלות ישירות על הנגיף ומחולקות לשתי קבוצות עיקריות: קבוצת התרופות הראשונה מעכבת ישירות את הפרוטיאזות. הפרוטיאזות פועלות לביקוע חלבונים פונקציונליים החשובים ביותר לפעילות הנגיף (מעכבי הפרוטיאזות)  והקבוצה השנייה מעכבת ישירות את הפולימרזות, אלה מעכבות את שכפול הנגיף (מעכבי הפולימרזות).  התרופות הראשונות העומדות בפתח הטלאפרביר והבוספראביר שייכות לקבוצת מעכבי הפרוטיאזות (10-11) . תרופות חדשות אלה לא ניתנות כטיפול יחידני אלא בשילוב עם הטיפול הסטנדרטי הקיים היום של פגאינטרפרון וריבאוירין וזאת משום שלתרופות דור ראשון אלה יש מחסום גנטי נמוך והמתן שלהן כמונותרפיה כרוך בסלקציה מהירה של זנים העמידים לתרופה.המחקרים הקליניים מראים שהמתן של טלאפרביר (10) ושל הבוצפראביר (11) כרוך בשיפור משמעותי באחוז התגובה הוירולוגית בהשוואה ל-SOC. עם המתן של מעכבי פרוטיאזות חדשים אלה בשילוב עם פגאינטרפרון וריבאוירין (טיפול משולש) ניתן להשיג SVR אצל כ-70% מהחולים  עם גנוטיפ 1 וזאת לעומת כ-40% עם מתן של פגאינטרפרון וריבאוירין בלבד. בחולים עם גנוטיפ 1 שהשיגו RVR,ניתן היה לקצר את משך הטיפול ל-24 שבועות ועדיין להשיג אחוזי SVR גבוהים. בנוסף הוכיח הטיפול המשולש את יעילותו גם בחולים עם שחמת (SVR המגיע ל-60%), חולים "מנוסים"  שנכשלו בעבר בטיפול אנטיוירלי הסטנדרטי ( SVR המגיע ל-40%) ובחולים שפתחו relapse אצלם אחוזי ה-SVR גבוהים.תופעות הלוואי העיקריות של הטפלאפרביר הן אנמיה פריחה וגרד ושל הבוצפראביר אנמיה וטעם מר בפה.  3%-7% מכלל החולים מפתחים עמידות.

ביבליוגרפיה

• Bialek SR, Terrault NA. The changing epidemiology and natural history of hepatitis C virus infection. Clin Liver Dis 2006;10(4):697-715.
• Ge D, et al. Nature 2009;461:399-401.
• Zeuzem S. Interferon-based therapy for chronic hepatitis C: current and future perspectives. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2008;5(11):610-22.
• McHutchison JG, et al. Adherence to combination therapy enhances sustained response in genotype-1-infected patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology. 2002 Oct;123(4):1061-9.
• Reddy KR, et al. Impact of ribavirin dose reductions in hepatitis C virus genotype 1 patients completing peginterferon alfa-2a/ribavirin treatment. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5(1):124-9.
• Fried MW et al. Peginterferon alpha-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002;347: 975–982.
• Zeuzem S et al. Efficacy of 24 weeks treatment with peginterferon alfa-2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C infected with genotype 1 and low pretreatment viremia. J Hepatol 2006;44: 97–103.
• Pearlman BL et al. Treatment extension to 72 weeks of peginterferon and ribavirin in hepatitis C genotype 1-infected slow responders. Hepatology 2007;46:1688–1694.
• Yuan HJ, Lee WM. Nonresponse to treatment for hepatitis C: current management strategies. Drugs 2008;68(1):27-42.
• Dieterich DT, Rizzetto M, Manns MP. Management of chronic hepatitis C patients who have relapsed or not responded to pegylated interferon alfa plus ribavirin. Journal Viral Hepatitis 2009; 16, 833–843.
• McHutchison JG, et al. Telaprevir with peginterferon and ribavirin for chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med. 2009 ;360(18):1827-3.
• Bacon BR, et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med. 2011;364(13):1207-17.

כותבי הערך

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופסור זיו בן ארי - מומחית למחלות כבד, אתר הבית