דלקת כבד נגיפית - Hepatitis Infection - E

הדפס

דלקת כבד נגיפית מסוג E
Hepatitis E Infection
נגיף הפטיטיס E
ICD-10	Chapter B 17.2
ICD-9	070.4
MeSH	D016751
יוצר הערך	ד"ר חני ישועה, פרופ' רן אורן

דלקת כבד נגיפית מסוג E הינה מחלה נגיפית, הנגרמת על ידי נגיף ההפטיטיס E ‏ (HEV) וגורמת לדלקת בכבד. התיעוד הראשון של המחלה הוא מהתפרצות של דלקת זיהומית בכבד בהודו בשנים 1955-1956, שיוחסה בתחילה לדלקת כבד נגיפית מסוג A ‏ (HAV). בבדיקות סרולוגיות שבוצעו בשנות ה-80 מסרום שנשמר מאותם חולים, לא נמצאה עדות לנגיף מסוג A או B, והנסיף החדש קיבל את השם Non A non B hepatitis. מאוחר יותר, חלקיקי הנגיף זוהו במיקרוסקופ אלקטרונים, והוענק לו השם Hepatitis E virus. השם מבוסס על מקור ההדבקה - צואה-מזון (Enteric) ויכולתו לגרום לאפידמיות (Epidemic).

אפידמיולוגיה

אזורים אנדמים - דלקת כבד נגיפית מסוג E אנדמית בדרום מזרח ומרכז אסיה. לאורך השנים, מספר התפרצויות נצפו במזרח התיכון, צפון ומערב אפריקה ומקסיקו. הנגיף נדיר באזורים אחרים בעולם, והידבקות באזורים אלו מיוחסת בדרך כלל לנסיעה לאזור אנדמי.

התפרצויות אפידמיות של הנגיף מערבות דרך כלל אוכלוסיות גדולות. כמו כן, המחלה שכיחה יותר במבוגרים צעירים מאשר בילדים. יתכן כי השכיחות הנמוכה יחסית של המחלה בילדים קשורה לשכיחות גבוהה יותר של מחלה אנאיקטרית או תת-קלינית בקבוצת גיל זו.

גברים נדבקים יותר מנשים, אך המחלה נוטה להיות קשה יותר בנשים בהריון. בהודו, דלקת נגיפית מסוג E אחראית לכ-50-70% מהמקרים של דלקת נגיפית ספורדית של הכבד.

אזורים שאינם אנדמים - שכיחות המחלה באזורים שאינם אנדמים נמוכה ביותר, ועד לפני שנים אחדות יוחסה לנסיעה לאזורים אנדמים. עם זאת, בשנים האחרונות דווח על התפרצויות קטנות-מימדים באירופה, ארצות הברית, אוסטרליה, יפן והונג קונג. בחלק מהמקרים הועלה החשד כי מדובר בהדבקה זואונוטית. ביפן תוארו מספר מקרים בהם החולים דיווחו על אכילת בשר שלא בושל היטב מספר שבועות לפני התפרצות המחלה. בהתפרצויות אחרות ביפן וארצות הברית, הנגיף בודד מכבד חזיר ששווק לשווקים.

אופן ההדבקה

הנגיף מועבר בצואה . צורת ההדבקה השכיחה היא עקב זיהום במי השתייה. רוב המגפות המדווחות היו קשורות לצריכת מים שפכים מזוהמים. המגפות מתרחשות בדרך כלל בעונת הגשמים ובעת שיטפונות, כאשר מקורות המים מזדהמים. בדרום מזרח אסיה נמצא קשר בין ההתפרצויות להשלכת מי שפכים לנהרות ושימוש במים מאותם נהרות לשתיה ורחצה.

להבדיל מדלקת כבד נגיפית מסוג A‏ (HAV), אין הדבקה מאדם לאדם. שיעור ההדבקה בין בני בית הוא בין 0.7-2.2%, לעומת 50-75% בחולים עם HAV.

ישנן ארבע צורות הדבקה בנגיף HEV:

1. העברה דרך צואה–מזון עקב זיהום של מי שתייה
2. העברה דרך מזון שאינו מבושל היטב (חזירים, צבאים)
3. העברה דרך מוצרי דם נגועים
4. העברה מאם לעובר

ההדבקה דרך מים מזוהמים הינה השכיחה ביותר.

אטיולוגיה

נגיף ההפטיטיס מסוג E הינו נגיף בקוטר 32-34 מ"מ, המורכב ממולקולת RNA אחת. הנגיף שייך למשפחת נגיפי ה-HERPVIRUS. קיימים 2 מינים מוכרים של הנגיף - נגיף שגורם למחלה ביונקים (כולל בני אדם ויונקים נוספים, בעיקר חזירים), ונגיף עופות שאחראי למחלות כבד בתרנגולות ותרנגולי הודו. ישנם ארבעה גנוטיפים של נגיף היונקים - 1,2,3,4. לכל גנוטיפ פיזור גיאוגרפי ייחודי.

1. גנוטיפ מספר 1 שכיח במדינות מתפתחות
2. גנוטיפ מספר 2 היה אחראי לאפידמיה במקסיקו
3. גנוטיפ מספר 3 אחראי למקרים ספורדיים של דלקת כבד נגיפית בארה"ב, אירופה ויפן
4. גנוטיפ מספר 4 שכיח באסיה. גנוטיפ מספר 3 ו-4 נמצא גם אצל חזירים.

קליניקה

תקופת הדגירה בין ההדבקה להופעת המחלה נעה בין 2-10 שבועות. התסמינים דומים לתסמינים של זיהומים נגיפיים אחרים בכבד, וכוללים שלב פרודורמלי המתבטא במחלה דמוית שפעת, חום, תחושת צמרמורת, כאבי בטן, חוסר תאבון, בחילה, הקאה, דחייה מסיגריות, צואה בהירה, שתן כהה, שלשול, כאבי פרקים ופריחה מקולרית. לאחר מספר ימים מופיעים גם צהבת וגרד. עם הופעת הצהבת, הסימנים הפרודורמליים נעלמים.

בבדיקה גופנית ניתן לראות צהבת בגוף ובלחמיות, כבד מוגדל ורגיש, ולעתים גם הגדלת טחול.

במעבדה תודגם עלייה ברמת הבילירובין, עלייה ניכרת ברמות אנזימי הכבד ההפטוצלולריים, ועלייה מתונה ברמת הפוספטאזה האלקלית. בחלק מהחולים ייתכן כולסטזיס. בחלק מהמקרים, העלייה ברמות אנזימי הכבד מקדימה את שלב הפרודרום.

משך המחלה בין 1-4 שבועות, והיא בדרך כלל חולפת מעצמה. בחלק מהמקרים, המחלה עשויה להיות אנאיקטרית. אחוז המטופלים הסובלים ממחלה תת-קלינית או אנאיקטרית אינו ידוע, אך ככל הנראה גבוה - היות ואחוז התושבים עם נוגדנים לצהבת מסוג E באזורים נגועים גבוה בהרבה ממספר החולים המדווחים על מחלה.

באחוז קטן מהחולים תיתכן אי ספיקת כבד חריפה על רקע HEV.

הריון

שיעור התמותה של גברים ונשים שאינן הרות עם דלקת נגיפית מסוג E נע ביו 1-4%. לעומת זאת, ביטוי המחלה בקרב נשים הרות באזורים גיאוגרפיים מסוימים (ובעיקר בהודו) קשה ביותר, בעיקר בטרימסטר השני והשלישי להריון.

נשים הרות נדבקות במחלה בשכיחות גבוהה יותר, וסובלות מביטוי קשה יותר של המחלה ושיעור גבוה יותר של סיבוכים ותמותה. שיעור ההופעה של אי ספיקת כבד חריפה הוא 22.2% בקרב נשים הרות, לעומת 2.8% בקרב נשים שאינן הרות. כמו כן, שכיחות ההפלות ותמותת העוברים גבוהה יותר בקרב נשים שלקו ב-HEV במהלך ההריון.

להבדיל מהודו, מהלך המחלה במקומות אחרים בעולם (מצרים, אירופה וארצות הברית) אינו שונה בין נשים הרות לנשים שאינן הרות. הגורם לשיעורי התמותה הגבוהים בקרב נשים הרות אינו ברור, וקשור ככל הנראה לאינטראקציה בין הנגיף וגורמים אימונולוגיים והורמונאליים שונים.

להלן עיקרי ההשערות:

1. סיבות הורמונליות - בהריון, רמות ההורמונים הסטרואידיים גבוהות - מה שככל הנראה מאפשר רפליקציה של הנגיף. בנוסף, להורמונים אלו ישנה השפעה מעכבת על תאי כבד, המובילה לפגיעה שלהם בזמן זיהום. בנשים הרות שחלו ב-HEV הודגמו רמות גבוהות יותר של אסטרוגן, פרוגסטרון וb-HCG ביחס לנשים הרות בריאות.
2. סיבות אימונולוגיות - בנשים הרות שחלו ב-HEV הודגמה ירידה ברמות CD4, וירידה בתגובת הלימפוציטים לפיטוהמאגלוטינין (PHA). כמו כן, הודגמה ירידה בפעילות P65 ב-NF-KB. לא ברור אם לידה מוקדמת עשויה לשפר את מצב המטופלת.

השערות אלו אינן מספקות הסבר ברור להבדל במהלך הקליני בהריון בין זיהום ב-HAV לזיהום ב-HEV. לא ברור מדוע HAV, שתכונותיו האפידמיולוגיות דומות ל HEV, אינו גורם לתמותה מוגברת בהריון. כמו כן, הסיבה להבדלים הגיאוגרפיים בשיעור התמותה מ-HEV אינה ידועה. ייתכן וההבדלים בתמותה קשורים לחשיפה מוקדמת לנגיף בילדות, הדבקה בגנוטיפים שונים, או שימוש בצמחי מרפא באזורים מסוימים בעולם, הגורמים בעצמם לפגיעה בכבד.

השוואת הקליניקה לדלקת כבד נגיפית מסוג A

שתי המחלות דומות מבחינת המהלך, אולם קיימים מספר הבדלים בקליניקה -

1. תקופת הדגירה של HEV ארוכה יותר משל HAV בכ-10 ימים [30 לעומת 40 יום].
2. שיעורי התמותה ב-HEV גבוהים יותר לעומת HAV [אחוז עד ארבעה אחוזים, לעומת 0.1-2%]. אחוזי התמותה הללו ככל הנראה אינם קשורים לגיל. לעומת זאת הן חומרת המחלה והן אחוזי התמותה בHAV עולים עם הגיל.
3. ב-HAV, כמות קטנה של נגיף מספיקה בכדי לחולל מחלה, וחומרת המחלה איננה קשורה לכמות הנגיף הראשונית. לעומת זאת, ב-HEV יש משמעות לכמות הנגיף הראשונית – ובמידה והכמות קטנה המחלה תהיה קלה.
4. ב-HEV, אחוז התמותה בקרב נשים בהריון גבוה באופן משמעותי לעומת נשים שאינן בהריון. לעומת זאת, ב-HAV אין הבדל בשיעורי התמותה בין נשים בהריון לכאלו שאינן בהריון.
5. ב-HEV אין הדבקה בין אדם לאדם, ולעומת זאת HAV הינה מחלה מדבקת מאוד.

דלקת כבד נגיפית כרונית מסוג E

למרות שמקובל לראות בדלקת כבד נגיפית מסוג E מחלה חריפה שאינה עוברת לשלב כרוני, בשנים האחרונות תוארו מספר מקרים של מחלה כרונית בקרב מושתלי כבד, כליה ולבלב. במאמר שפורסם ב-NEJM ב-2008 תוארו 14 מקרים של מושתלים שלקו ב-HEV לאחר ההשתלה. שמונה מתוכם פיתחו מחלה כרונית. לא נמצא הבדל משמעותי בין הקבוצה שחלתה והבריאה לקבוצת החולים שפיתחה מחלה כרונית מבחינה דמוגרפית וקלינית [כל החולים קיבלו טיפול מדכא חיסון לפני התפתחות הצהבת כחלק מפרוטוקול ההשתלה]. לעומת זאת, משך הזמן שחלף מההשתלה ועד להתלקחות הזיהום היה קצר באופן משמעותי בקבוצת החולים שפיתחה מחלה כרונית לעומת החולים שלא פיתחו מחלה כרונית. במקביל, ספירת הדם הלבנה, ספירת ה-CD הכללית, וספירות CD3, CD2 ו-CD4 היו נמוכות באופן משמעותי בקרב הקבוצה שלקתה במחלה כרונית, כמו גם רמות הטסיות והקראטינין.

מנתונים אלו, ניתן להסיק כי תגובת תאי ה-T משחקת תפקיד חשוב בריפוי דלקת כבד נגיפית מסוג E.

בשנים האחרונות היו דיווחים על מקרים בודדים של מחלה כרונית, בקרב חולה לימפומה וחולה HIV המקבל טיפול אנטירטרווירלי. במקרה של חולה ה-HIV, כותבי המאמר מדגישים את הבעייתיות באבחנה, כיוון שהפרעה באנזימי כבד בקרב חולי HIV מטופלים תיתכן גם על רקע תרופתי. לדעת החוקרים, בכל מקרה של עלייה באנזימי כבד בחולי HIV יש לשקול באבחנה המבדלת גם זיהום מקביל ב-HEV.

אבחנה

ניתן לאבחן את הנגיף בבדיקה מולקולארית (PCR), או בבדיקות סרולוגיות מסוג ELISA לזיהוי ANTI-HEV מסוג IgM או IgG. בארץ, הבדיקה המולקולרית מבוצעת במעבדת הכבד בבית החולים הדסה עין כרם.

מניעה

1. ניתן למנוע את המחלה על ידי אספקת מי שתייה נקיים, ומניעת זליגת מי ביוב למי השתייה. מומלץ על הרתחת מים. כמו כן, הוספת כלור למים פוגעת גם היא בנגיף.
2. יש להימנע מאכילת בשר לא מבושל [בעיקר חזיר וצבי]
3. אין מקום לבידוד של החולים, היות ושהמחלה אינה מדבקת מאדם לאדם.

חיסון

בשנים האחרונות בוצעו מספר ניסיונות לייצר חיסון כנגד הנגיף. החיסון הראשון שפותח נוסה במחקר בשלב 2 בקרב חיילים בצבא נפאל, מדינה בה המחלה אנדמית. אותו חיסון הינו חיסון חלבוני רקומביננטי הניתן ב-3 מנות: 0, לאחר חודש ולאחר חצי שנה. המעקב אחר המתנדבים נמשך שנתיים.

נמצא כי לאחר מנה אחת אין עדיין השפעה חיסונית. יעילות החיסון לאחר 2 מנות היא כ-85%, ועולה ל95% לאחר 3 מנות חיסון. יעילות החיסון לאורך זמן אינה ברורה. לא נצפו תופעות לוואי יוצאות דופן בקרב המתנדבים שקיבלו את החיסון. לא ברור אם החיסון יעיל רק למניעת זהום קליני או גם למניעת הדבקה בנגיף. אם החיסון אינו מונע הדבקה, העברת הנגיף למקורות המים תימשך. כיוון שרוב המתנדבים היו גברים צעירים, יעילותו של החיסון בקרב ילדים ונשים בהריון אינה ברורה. נכון להיום, שלב 3 של המחקר אינו מתבצע מסיבות מסחריות.

ישנו חיסון נוסף הנמצא בפיתוח על ידי קבוצה סינית.

סיכום

HEV הינו נגיף RNA האחראי לאפידמיות של דלקת כבד חריפה במרכז ודרום מזרח אסיה, אפריקה ומקסיקו. בשנים האחרונות התגלו גם מקרים ספורדיים בארצות מפותחות, ככל הנראה על רקע הדבקה זואונוטית. האבחנה מתבצעת על ידי בדיקות סרולוגיות ו-PCR. ברוב המקרים, המחלה חולפת ללא טפול מיוחד, אך נוטה להיות קשה יותר בנשים הרות.

לאחרונה היו מספר דיווחים על מחלה כרונית בקרב חולים מדוכאי חיסון. קיימים חיסונים שנמצאו יעילים במחקרים בשלב 2 ,אך הם אינם נגישים מסחרית עדיין.

ביבליוגרפיה

1. Genetic variability of hepatitis E virus within and between three epidemics in India. Aggarwal R, McCaustland KA, Dilawari JB, Sinha SD, Robertson BH. Virus Res. 1999 Jan;59(1):35-48
2. Aggarwal R, Naik S Epidemiology of hepatitis E: current status. J Gastroenterol Hepatol. 2009 Sep;24(9):1484-93. Epub 2009 Aug 3. Review
3. Krawczynski K, Kamili S, Aggarwal R.Global epidemiology and medical aspects of hepatitis E. Forum (Genova). 2001 Apr-Jun;11(2):166-79. Review.
4. Kumar A, Aggarwal R, Naik SR, Saraswat V, Ghoshal UC, Naik S.Hepatitis E virus is responsible for decompensation of chronic liver disease in an endemic region. Indian J Gastroenterol. 2004 Mar-Apr;23(2):59-62
5. Aggarwal R.Hepatitis E: does it cause chronic hepatitis? Hepatology. 2008 Oct;48(4):1328-30
6. Ippagunta SK, Naik S, Sharma B, Aggarwal R. Presence of hepatitis E virus in sewage in Northern India: frequency and seasonal pattern. J Med Virol. 2007 Dec;79(12):1827-31.
7. Corwin AL, Tien NT, Bounlu K, Winarno J, Putri MP, Laras K, Larasati RP, Sukri N, Endy T, Sulaiman HA, Hyams KC The unique riverine ecology of hepatitis E virus transmission in South-East Asia. Trans R Soc Trop Med Hyg. 1999 May-Jun;93(3):255-60. Review
8. Hau CH, Hien TT, Tien NT, Khiem HB, Sac PK, Nhung VT, Larasati RP, Laras K, Putri MP, Doss R, Hyams KC, Corwin AL. Prevalence of enteric hepatitis A and E viruses in the Mekong River delta region of Vietnam. Am J Trop Med Hyg. 1999 Feb;60(2):277-80
9. Naik SR, Aggarwal R, Salunke PN, Mehrotra NN. A large waterborne viral hepatitis E epidemic in Kanpur, India. Bull World Health Organ. 1992;70(5):597-604.PMID: 1464145 [PubMed - indexed for MEDLINE]Free PMC Article- chlorination of water
10. Aggarwal R, Naik SR. Hepatitis E and intrafamilial transmission. Indian J Gastroenterol. 2000 Jan-Mar;19(1):6-8. No abstract available
11. Aggarwal R, Naik SR. Hepatitis E: intrafamilial transmission versus waterborne spread. J Hepatol. 1994 Nov;21(5):718-23
12. Feagins AR, Opriessnig T, Guenette DK, Halbur PG, Meng XJ. Detection and characterization of infectious Hepatitis E virus from commercial pig livers sold in local grocery stores in the USA. J Gen Virol. 2007 Mar;88(Pt 3):912-7
13. Aggarwal R.Hepatitis E and pregnancy. Indian J Gastroenterol. 2007 Jan-Feb;26(1):3-5
14. Mateos Lindemann, M. L., Morales, J. G., Fernandez-Barredo, S., Dominguez, M. R., Garcia de la Hoz, F., Halfon, P., Perez Gracia, M. T. (2010). Fulminant Hepatitis E in a Woman Taking Oral Contraceptive Medication. Am J Trop Med Hyg 82: 12-15
15. Navaneethan U, Al Mohajer M, Shata MT Hepatitis E and pregnancy: understanding the pathogenesis. Liver Int. 2008 Nov;28(9):1190-9. Epub 2008 Jul 25. Review
16. Purcell RH, Emerson SU.Hepatitis E: an emerging awareness of an old disease. J Hepatol. 2008 Mar;48(3):494-503. Epub 2008 Jan 2. Review.
17. Kamar N, Selves J, Mansuy JM, Ouezzani L, Péron JM, Guitard J, Cointault O, Esposito L, Abravanel F, Danjoux M, Durand D, Vinel JP, Izopet J, Rostaing L. Hepatitis E virus and chronic hepatitis in organ-transplant recipients. N Engl J Med. 2008 Feb 21;358(8):811-7.PMID: 18287603 [PubMed - indexed for MEDLINE]
18. Kamar N, Mansuy JM, Cointault O, Selves J, Abravanel F, Danjoux M, Otal P, Esposito L, Durand D, Izopet J, Rostaing L. Hepatitis E virus-related cirrhosis in kidney- and kidney-pancreas-transplant recipients. Am J Transplant. 2008 Aug;8(8):1744-8. Epub 2008 Jun 28
19. Kamar N, Abravanel F, Selves J, Garrouste C, Esposito L, Lavayssière L, Cointault O, Ribes D, Cardeau I, Nogier MB, Mansuy JM, Muscari F, Peron JM, Izopet J, Rostaing L.Influence of mmunosuppressive therapy on the natural history of genotype 3 hepatitis-E virus infection after organ transplantation. Transplantation. 2010 Feb
20. Ollier, L., Tieulie, N., Sanderson, F., Heudier, P., Giordanengo, V., Fuzibet, J.-G., Nicand, E. (2009). Chronic Hepatitis After Hepatitis E Virus Infection in a Patient With Non-Hodgkin Lymphoma Taking Rituximab. ANN INTERN MED 150: 430-431
21. Dalton, H. R., Bendall, R. P., Keane, F. E., Tedder, R. S., Ijaz, S. (2009). Persistent Carriage of Hepatitis E Virus in Patients with HIV Infection. NEJM 361: 1025-1027
22. Safety and Efficacy of a Recombinant Hepatitis E Vaccine Shrestha MP, Scott RM, Joshi DM, Mammen MP Jr, Thapa GB, Thapa N, Myint KSA, Fourneau M, Kuschner RA, Shrestha SK, David MP, Seriwatana J, Vaughn DW, Safary A, Endy TP, Innis BL N Engl J Med 356:895, March 1, 2007 Original Article

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר חני ישועה, שרותי בריאות כללית, היחידה לרפואת משפחה מחוז תל-אביב יפו; פרופ' רן אורן, מנהל המכון לגסטרואנטרולוגיה ומחלות כבד, המרכז האוניברסיטאי הדסה, ירושלים