דלקת מפרקים כרונית אידיופתית של גיל הילדות - Juvenile idiopathic arthritis

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

הדפס

דלקת מפרקים כרונית אידיופאטית של גיל הילדות
Juvenile idiopathic arthritis
ICD-10	Chapter M 08.0
ICD-9	714.3
MeSH	D001171
יוצר הערך	פרופ' יוסף עוזיאל

דלקת מפרקים כרונית אידיופאטית של גיל הילדות (מכונה דלקת מפרקים אידיופאטית - דמ"א; אידיופאטי- מסיבה לא ידועה). דלקת זו מתרחשת במפרק אחד או יותר, ונמשכת מעל לשישה שבועות, בילדים הצעירים מגיל 16 שנים. מכיוון שמדובר בגילאים בהם הגוף צומח ומתפתח, יש חשיבות גדולה הן למניעת הרס המפרקים והעצמות הגדלות, והן לשמירה על תפקוד חברתי והתפתחותי תקין בשנות הילדות וההתבגרות.

אפידמיולוגיה

המחלה פוגעת ב-1 מכל 1000 ילדים בישראל בצורות ובדרגות חומרה שונות. המחלה שכיחה יותר בבנות, וקיימת בכל העדות (1).

אטיולוגיה

המחלה מוגדרת כמחלת חיסון עצמי: מחלה בה המערכת החיסונית תוקפת את התאים הבריאים בגוף עצמו, מאחר והמערכת מזהה אותם בטעות כתאים הזרים לגוף. התוצאה הינה דלקת במעטפת וברקמות החיבור של המפרקים. ההשערה היא כי אנטיגן כלשהוא, כגון נגיף, נקשר לתא מציג אנטיגן ממערכת החיסון, תא שעל המעטפת שלו אתר קשירה בעל רקע גנטי מסוים. הקישור נעשה דרך אתר קשירה ייחודי והוא תנאי הכרחי להתחלת התהליך החיסוני. תהליך זה נוצר כתוצאה ממפל תגובות הכולל שחרור ציטוקינים מעוררי דלקת שבסופו פגיעה ברקמת הקרום הסינוביאלי (Synovia), בקרום המפרק עצמו. בשנים האחרונות התברר מנגנון המחלה בסוג המערכתי, וזהו אינו מנגנון של חיסון עצמי אלא מחלה דלקתית עצמית (Autoinflammatory), עם ביטוי ציטוקינים שונה, מסוג אינטרלאוקין 1 ו אינטרלאוקין 6.

קליניקה

ישנם שבעה סוגים של דלקת מפרקים כרונית אידיופאטית של גיל הילדות. כל סוג עומד בפני עצמו, ומאופיין בהתנהגות קלינית שונה ופרוגנוזה שונה. נקודה זו חשובה ביותר לילד החולה ולהוריו, שכן עצם הקביעה כי לילד יש דלקת מפרקים, חסרת משמעות ללא הגדרת תת-הסוג של המחלה. למשל בסוג עם מיעוט מפרקים חולות בעיקר בנות צעירות בצורה קלה יותר, המגיבה היטב לטיפול, ואילו בסוג מרובה מפרקים יש מעורבות של מפרקים גדולים וקטנים, כאב וסבל רבים יותר והטיפול מורכב יותר בשילוב מספר תרופות וטיפולים תומכים.

ביטויי המחלה יהיו בהתאם למפרק הדלקתי: מעורבות מפרקי ברך, או קרסול, תתבטא בצליעה. מעורבות מפרקי הידיים תתבטא בהגבלה בפעולות כגון כתיבה, ציור, לבוש וכד'. "נוקשות בוקר" תתכן ומתבטאת בכאב ואיטיות בפעילות השרירים עם הקימה, נמשכת בין מספר דקות למספר שעות, ותלויה בחומרת המחלה.

סיווג דלקת מפרקים כרונית אידיופאטית של גיל הילדות

• מחלה מערכתית – מחלת Still
  במחלה זו מופיע חום לסירוגין במשך שבועיים לפחות. החום הוא גבוה וזיזי כפעם-פעמיים ביום, ויורד לתחום הנורמה בין הזיזים. החום מלווה לרוב בתפרחת, בהגדלת הכבד, הטחול וקשריות הלימפה, והמצאות מדדי דלקת גבוהים בבדיקות הדם. כמחצית מהילדים יבריאו לאחר מספר חודשים וכמחציתם יפתחו צורה כרונית וקשה. קבוצה זו מהווה כ- 10% מהחולים. בסוג זה חלה התפתחות עצומה מבחינת הבנת מנגנון המחלה, ומדובר במחלה דלקתית עצמית ולא חיסונית עצמית. בעקבות כך מותאמות תרופות המכוונות למנגנון המחלה ומשיגות תוצאות ריפוי טובות יותר.
• מרובה מפרקים – גורם שגרוני שלילי (Polyarthritis - negative rheumatoid factor)
  במחלה זו מתפתחת דלקת ביותר מ- 5 מפרקים במחצית השנה הראשונה למחלה. כאן הגורם השגרוני (Rheumatoid factor) הוא שלילי בבדיקות הדם. סוג זה אופייני לבנות צעירות בגילאי בית-ספר. במחלה קיימת מעורבות מפרקים קטנים וגדולים והפרוגנוזה טובה יחסית. החולים בסוג זה מהווים כ- 20%-30% מכלל החולים בדלקת מפרקים כרונית אידיופאטית של גיל הילדות.
• מרובה מפרקים – גורם שגרוני חיובי (Polyarthritis - positive rheumatoid factor)
  גם כאן מתפתחת דלקת ביותר מ- 5 מפרקים במחצית השנה הראשונה למחלה, לרוב פעילים מרבית מפרקי הגוף הקטנים והגדולים. סוג זה מהווה רק 5% מכלל הסוגים, ומקביל למחלה השגרונית של המבוגרים. המחלה היא כרונית ולא ניתן לרפאה כליל, אלא להפחית את מידת הדלקת.
• מיעוט מפרקים (Oligoarticular)
  במחלה זו מתפתחת דלקת ב- 1-4 מפרקים במחצית השנה הראשונה למחלה. זהו הסוג השכיח – כ- 40% מכלל החולים,והוא פוגע בעיקר בבנות צעירות. דלקת הענביה (Uveitis) היא הסיבוך העיקרי ומחייבת הקפדה על ביצוע מעקב ובדיקות עיניים תקופתיות. הפרוגנוזה טובה.
• מיעוט ההופך למרובה מפרקים
  לאחר חצי השנה הראשונה למחלה (מהסוג הקודם), מתפתחת דלקת במפרקים רבים נוספים. הפרוגנוזה טובה יחסית והתגובה טובה לMethotrexate (מתוטרקסט).
• דלקת מפרקים ודלקת של אתרי הקישור של הגידים לעצם (Enthesitis-related arthritis)
  סוג זה כולל מעורבות מפרקים גדולים בעיקר ברגליים, עם מעורבות אפשרית של עמוד השדרה בליווי מעורבות דלקתית של הגידים ואזורי חיבור מסוימים של גיד לעצם. המחלה באה לידי ביטוי בעיקר בבנים מתבגרים, שלרובם הבדיקה הגנטית HLA B27 חיובית. חלקם יפתחו דלקת חוליות מקשחת (Ankylosing spondylitis) בעתיד.
• דלקת מפרקים וספחת (Psoriatic arthritis)
  בסוג זה יש מגוון תתי סוגים, שבחלקם יש מעורבות של מפרקים גדולים, כולל עמוד השדרה, ובחלקם יש תמונה דומה למחלה מרובת המפרקים (ראה לעיל סוג 3). מחלת העור יכולה להקדים את מחלת השלד.

אבחנה

דלקת הנמשכת מעבר ל 6 שבועות בילדים צעירים מגיל 16 שנים עם הביטויים הקליניים שהוזכרו מאובחנת כדלקת מפרקים כרונית אידיופאטית של גיל הילדות. משך זמן המחלה חשוב כדי לקבוע כי מדובר בדלקת מפרקים כרונית אידיופאטית של גיל הילדות ולא בדלקת מפרקים תגובתית זמנית, שהיא מחלה שכיחה יותר ולרוב קצרה יותר ותתכן לאחר זיהום חיידקי או נגיפי.

טיפול

מטרת הטיפול בדלקת מפרקים כרונית אידיופאטית של גיל הילדות היא לאפשר לילד אורח חיים נורמאלי, הפחתת הכאב ומניעת פגיעה בלתי הפיכה ועיוות במפרקים הגדלים. משך הטיפול וסוגו תלוי בחומרת המחלה וברצף ההתפרצויות הסוערות שלה. הטיפול הרב צוותי מתבסס על שילוב הזרקות סטרואידים למפרקים, לצד תרופות נוגדות דלקת מסוגים שונים, סטרואידים, בליווי טיפול תומך פסיכולוגי לעיתים, פיזיותרפיה וריפוי בעיסוק.

הגישה הטיפולית התרופתית כיום הינה גישה אגרסיבית יותר, במתן טיפול מתקדם הניתן מוקדם בתחילת המחלה, ומשיגה תוצאות טובות יותר מבחינת השליטה על התהליך הדלקתי והשיפור הפרוגנוסטי. בכל נקודת זמן בודקים את יעילות הטיפול ומחליטים אם לעלות דרגה באופן הטיפול והתרופות. המטרה היא כאמור להגיע להפוגה במחלה או קרוב ככל האפשר להפוגה עם מיעוט תופעות לוואי. לאחרונה פורסמו המלצות טיפוליות מעודכנות של החברה האמריקאית לראומטולוגיה (2). הקו הכללי בהמלצות אלו הינו טיפול מוקדם יותר ואגרסיבי יותר, סיווג החולים לפי סוג מחלתם ולפי מדדים פרוגנוסטים, ולפי מידת פעילות מחלתם.

תרופות לטיפול בדלקת מפרקים כרונית אידיופאטית של גיל הילדות

1. נוגדי דלקת לא סטרואידליים, ביניהם תרופות חדשות סגוליות יותר נגד דלקת עם מיעוט תופעות לוואי במערכת העיכול.
2. סטרואידים במתן מערכתי, פומי, בהזרקה לשריר, או במתן תוך וורידי למצבים הקשים יותר. המינונים משתנים כאשר במצבים הקשים מקובל לטפל במינוני פעימה גבוהים של Methylprednisolone (מתילפרדניסולון) במינון של 30 מג לק"ג ליום למשך 3 ימים רצוף במחזורי טיפול חודשיים.
3. סטרואידים בהזרקה מקומית למפרק הדלקתי. זו תרופת הבחירה במקרים בהם יש מעורבות של מפרקים בודדים, וכן כחלק מטיפול משולב בצורות מרובות המפרקים.
4. Methotrexate - ניתנת כיום לכל החולים בצורות מרובות המפרקים כבר בתחילת מחלתם או לחולים הנזקקים להזרקת סטרואידים למפרק לעיתים קרובות. ניתנת פומית או בהזרקה פעם בשבוע. המינונים בילדים גבוהים יותר ומגיעים עד כדי 1 מ"ג לק"ג . במקביל מוספת חומצה פולית.
5. Cyclosporin A (ציקלוספורין A)‏, Sulfasalazine (סולפאסלזין)‏, Azathioprine (אזאתיופרין)‏, Endoxan ‏ (Cyclophosphamide) (אנדוקסן;ציקלופוספאמיד) - בעבר ניתנו למקרים העמידים הקשים התלויים בסטרואידים כחלק מטיפול משולב. השימוש בהם כיום פחת משמעותית בעקבות הטיפולים הביולוגיים.
6. התרופות הביולוגיות
   כיום עם הבנה טובה יותר של התהליך הדלקתי פותחו תרופות חדשות ביולוגיות לטיפול במחלה. תרופות אילו שינו במידה רבה את פני המחלה והפרוגנוזה של הצורות הקשות של דלקת מפרקים כרונית אידיופאטית של גיל הילדות.
   נמצאו ציטוקינים שונים (חומרים מעוררי דלקת) להם תפקיד חשוב בתהליך היווצרות דלקת המפרקים. הציטוקינים הפעילים המוכרים יותר להם פותחו תרופות הם TNF ‏ (Tumor necrosis factor), אינטרלאוקין 1 ואינטרלאוקין 6.
   לחומר TNF‏ שהוא ציטוקין מעודד דלקת, תפקיד חשוב במנגנון הדלקתי המוביל לכאב ונפיחות במפרקים. התכשירים הנוגדים TNF יכולים לעכב את התקדמות הנזק למפרקים.
   התרופות הביולוגיות ניתנות באמצעות זריקות תת עוריות, או עירוי באשפוז יום. הן ניתנות בעיקר לדלקות מרובות המפרקים.
   בין התרופות נוגדות TNF המומלצות לשימוש בארתריטיס נמצאות Enbrel ‏ (Etanercept) (אנברל;אתאנרספט) ‏, Humira ‏ (Adalimunab) (יומירה;אדלימומאב) ‏ ו Remicade ‏ (Infliximab) (רמיקייד;אינפליקסימאב) (3-4).
   Enbrel ניתנת בזריקה תת עורית 1-2 פעמים בשבוע, Humira ניתנת בזריקה תת עורית פעם בשבועיים, ו Remicade ניתנת בעירוי תוך ורידי מידי 6-8 שבועות.
   תרופות ביולוגיות נוספות חדשות יותר המותאמות לסוגים השונים של דלקת המפרקים מוכנסות באופן הדרגתי לשימוש. חלקן עדיין לא מאושרות בסל הבריאות.

בדלקת המפרקים המערכתית מתאים יותר לטפל בתרופות נוגדות אינטרלאוקין 1 כמו Kineret ‏ (Anakinra) (כנרת;אנאקינרה) או Ilaris ‏ (Canakinumab) (אילאריס;קנאקינומאב), הניתנות בהזרקה תת עורית, או נוגדות אינטרלאוקין 6 כמו Actemra ‏ (Tocilizumab) (אקטמרה;טוקיליזומאב), הניתנות בעירוי כל שבועיים. תרופות אחרות חדשות נוגדות נוגדות ציטוקינים במנגנונים אחרים כמו Orencia ‏ (Abatacept) (אורנסיה;אבטצפט) עתידות להיכנס לשימוש בישראל בשנים הקרובות (5). ככלל, התרופות הביולוגיות בטוחות עם תופעות לוואי מועטות (6).

הזרקת סטרואידים למפרק

זהו אחד הטיפולים השכיחים והיעילים לדלקת מפרקים בילדות. בדלקת עם מיעוט המפרקים זהו טיפול הבחירה. הפעולה כרוכה באי נוחות וכאב מסוים, ועם מודעות הצוות המטפל נעשה מאמץ למנוע אי נוחות זו. לכן, לאחר הכנה מתאימה והסבר לילד ולהוריו על התהליך, מחליטים האם לבצע את הפעולה תוך הרדמה כללית (בעיקר לילדים הצעירים) או תוך כדי סדציה לילדים הבוגרים יותר. סדציה ניתנת על ידי תרופות בהזרקה לוריד או לאף, או בשימוש בגז צחוק. לאחר חיטוי העור מעל המפרק מוחדרת מחט לחלל המפרק, לעיתים נשאב הנוזל התוך מפרקי ומוזרקת תרופת הסטרואיד לחלל המפרק, ואחריו מוזרק חומר מאלחש. ההזרקות מתבצעות באופן אמבולטורי ללא צורך באשפוז. תוך יממה ניתן לחזור לפעילות מלאה, כאשר התגובה להזרקה בד"כ מהירה בסדר גודל של ימים.

מדדים למעקב אחר הטיפול והתגובה

כדי להחליט על התגובה לטיפול נקבעו 6 מדדים אחידים בין לאומיים, המגדירים שיפור במידת פעילות המחלה העוזרים לרופא המטפל, לחולה ולהוריו לעקוב אחר פעילות המחלה והתגובה לטיפול (7). ב-2 מדדים מתוך 6 מדדי התגובה שותפים החולים וההורים בקביעת התגובה לטיפול. הילדים והוריהם ממלאים שאלון תפקוד על החלק הפיזי והחלק הפסיכולוגי בביטויי מחלתם (8). בכך באה לידי ביטוי חשיבות שיתוף החולה ומשפחתו בטיפול.
המדדים למעקב אחר הטיפול והתגובה הם:

1. הערכת החולה את מחלתו בסולם בין 0-10.
2. הערכת הרופא את המחלה באותו סולם.
3. שאלון תפקוד אודות פעילות פיזית ותפקוד משפחתי וחברתי.
4. מספר המפרקים עם דלקת פעילה.
5. מספר המפרקים עם ירידת טווח תנועה.
6. נוסחת שקיעת דם.

פרוגנוזה

השימוש המוגבר בהזרקות, Methotrexate והתרופות הביולוגיות שינו את מהלך המחלה ואת הפרוגנוזה. מדובר במחלה כרונית, כך שהמטרה בטיפול היא להשיג הפוגה תוך כדי טיפול, ומטרה זו מושגת כיום במרבית החולים. לאחר תקופת הפוגה עם טיפול מנסים להפסיקו. ככלל ניתן לאמר כי הפרוגנוזה תלויה בסוג המחלה. בסוג המיעוט מפרקי כ - 50% מהבנות יגיעו להחלמה, ובאחרות תהיינה התלקחויות בהן יהיה צורך בטיפול חוזר. במרבית המקרים לאחר הפסקת טיפול והישנות ניתן להשיג שוב הפוגה עם הטיפול הקודם (9). בסוג המערכתי כשליש מהחולים יחלימו תוך מספר חודשים. באחרים המהלך כרוני וקשה, אולם כיום עם שימוש בתרופות הביולוגיות החדשות נוגדות אינטרלאוקין 1 ו 6 מרביתם יחלימו.

דגלים אדומים

נדיר כי ממאירות כגון לוקמיה, נוירובלסטומה או גידול בעצם יתייצגו כ"דלקת מפרקים". תסמינים כמו כאב לילי,כאב תת מפרקי (Subarticular pain), או מהלך לא שגרתי, מדליקים "נורה אדומה" אצל הרופא המטפל. בחולים עם הסוג המערכתי - מחלת חום, דימומים, הגדלת כבד והחמרה פתאומית במצב יכולים להיות ביטוי של תסמונת שפעול מקרופגים שהיא מצב מסכן חיים ומחייב אבחון וטיפול מהירים בסטרואידים במינון גבוה ולעיתים Cyclosporin A ותרופות ביולוגיות. בחולים המטופלים בתרופות ביולוגיות יש סיכוי יתר לזיהומים, ולכן בעת מחלת חום יש להשהות את הטיפול, ולחשוב גם על אפשרות של זיהום חריג.

ביבליוגרפיה

1. Hashkes PJ, Uziel Y, Rubenstein M, et al. The Israeli internet – based registry: Novel concept of multicenter data collection in pediatric rheumatology experience. PROJ 2004; 2: 37-50.
2. Beukelman T, Patkar NM, Saag KG, et al. 2011 American College of Rheumatology recommendations for the treatment of juvenile idiopathic arthritis: initiation and safety monitoring of therapeutic agents for the treatment of arthritis and systemic features. Arthritis Care Res (Hoboken). 2011 63: 465-82.
3. Ruperto N., Lovell D.J., Cuttica R., et al. Long-Term Efficacy and Safety of Infliximab plus Methotrexate for the Treatment of Polyarticular Course Juvenile Rheumatoid Arthritis: Findings from an Open-Label Treatment Extension. Ann Rheum Dis 2010; 69: 718-722.
4. Lovell D. J., Ruperto N., Goodman S. et al. Adalimumab with or without Methotrexate in Juvenile Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med 2008; 359: 810-820
5. Ruperto N., Daniel J. Lovell D. J., Pierre Quartier P et al. Long-term safety and efficacy of abatacept in children with juvenile idiopathic arthritis. Lancet 2008. 372: 383-391.
6. Hashkes PJ Uziel Y Laxer RM. The safety profile of biologic therapies for juvenile idiopathic arthritis. Nature Reviews Rheumatology 6: 561-571, 2010
7. Giannini EH, Ruperto N, Ravelli A, et al. Preliminary definition of improvement in juvenile arthritis. Arthritis Rheum. 1997; 40: 1202-1209
8. Hashkes P, Uziel Y, Press J, et al. for the Paediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO): The Hebrew version of the Childhood Health Assessment Questionnaire (CHAQ) and the Child Health Questionnaire (CHQ). Clin Exp Rheumatol. 2001; 19 (Suppl. 23): S86-90.
9. Foell D., Wulffraat N., Wedderburn L. R. et al. Methotrexate Withdrawal at 6 vs 12 Months in Juvenile Idiopathic Arthritis in Remission A Randomized Clinical Trial JAMA. 2010;303: 1266-1273

קישורים חיצוניים

• אתר מידע אודות כל המחלות הראומטיות ומרכזי ראומטולוגית הילדים בעולם –

http://www.printo.it/pediatric-rheumatology/

• הפנייה למאמר המציג מיזם זה –

Ruperto N, Garcia-Munitis P, Villa L, et al. The PRINTO/Pres international web-site for families of children with rheumatic diseases:www.pediatric-rheumatology.printo.it Ann Rheum Dis. 2005;64:1101-1106.

• קישור לעיתון חופשי ברשת בתחום ראומטולוגית ילדים – http://www.ped-rheum.com/

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' יוסף עוזיאל, מנהל היחידה לאשפוז יום ילדים והיחידה לראומטולוגית לילדים, מחלקת הילדים, מרכז רפואי מאיר כ"ס