הזרקת חומר ניגוד מבוסס יוד אצל מטופלים/ות עם רגישויות - הנחיה קלינית

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

ערך זה הוא הנחיה קלינית סגורה לעריכה
קווים מנחים להזרקת חומר ניגוד מבוסס יוד אצל מטופלים/ות עם רגישויות
דימות כלי דם באמצעות חומר ניגוד רדיולוגי
הוועדה המקצועית	האיגוד הישראלי לרדיולוגיה האיגוד הישראלי לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית האיגוד הישראלי לרפואת ריאות האיגוד הישראלי לרפואה גרעינית האיגוד הקרדיולוגי בישראל
עריכה	#שמות הכתובים
קישור	באתר הר"י
תאריך פרסום	מאי 2023
הנחיות קליניות מתפרסמות ככלי עזר לרופא/ה ואינן באות במקום שיקול דעתו/ה בכל מצב נתון

שמות הכותבים

• ד"ר שלומית תמיר, האיגוד הישראלי לרדיולוגיה
• ד"ר דניאל ורון, האיגוד הישראלי לרדיולוגיה
• פרופ' אלון הרשקו, האיגוד הישראלי לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית
• ד"ר אמיר בר שי, האיגוד הישראלי לרפואת ריאות
• פרופ' פול פפר, האיגוד הקרדיולוגי בישראל
• ד"ר קונסטנטין גורביץ', האיגוד הישראלי לרפואה גרעינית
• ד"ר זלמן יצחקוב, מומחה ברדיולוגיה אבחנתית, רדיולוג פולשני
• פרופ' נועם טאו, האיגוד הישראלי לרדיולוגיה
• ד"ר תמר גספר, האיגוד הישראלי לרדיולוגיה
• פרופ' סיגל טל, האיגוד הישראלי לרדיולוגיה
• פרופ' אילן שלף, האיגוד הישראלי לרדיולוגיה

הקדמה

השכיחות של אירועים דמויי אלרגיה )allergic like( ותופעות לוואי פיזיולוגיות, המיוחסים להזרקה של חומר ניגוד מבוסס יוד לכלי דם, היא נמוכה וירדה משמעותית עם המעבר מחומרים יוניים באוסמולליות גבוהה )HOCM( לחומרים לא יוניים באוסמולליות נמוכה )LOCM(. מרבית תופעות הלוואי ל-LOCM הן קלות ללא סכנת חיים ודורשות השגחה, הרגעה ו/או אמצעים תמיכתיים. תופעות לוואי חמורות עם סכנת חיים הן נדירות ובלתי צפויות, כמעט כולן מתרחשות ב-20 הדקות שלאחר הזרקת חומר הניגוד. במסמך זה יפורטו המלצות של האיגודים הישראליים לרדיולוגיה, קרדיולוגיה, אלרגיה ואימונולוגיה קלינית, רפואת ריאות, רפואה גרעינית ומומחים/ות נוספים/ות, לגבי הזרקת יוד בכל הנוגע לרגישות ידועה, חשד לרגישות או מטופלים עם מחלות ריאה ובפרט אסתמה. מטרת המסמך להוות בסיס משותף לצוות הרפואי במערכת הבריאות בישראל ולסייע בקבלת החלטות בעת הפניית המטופלים ובעת הגעתם לביצוע הבדיקות הדורשות חומר ניגוד מבוסס יוד. המסמך אינו מתייחס לנשים בהיריון או לילדים. המסמך אינו מפרט את הטיפול בתופעות לוואי, אשר אם מתפתחות תטופלנה על ידי רופא/ה בהתאם לתופעה הספציפית. ניתן להיעזר בקווים מנחים בינלאומיים רלוונטיים. לצורך רהיטות, במסמך זה המילים מטופל/מטופלים מתייחסות גם למטופלת/מטופלות, בהתאמה.

תופעות לוואי חדות

סוגי התופעות - אירועים דמויי אלרגיה ותגובות פיזיולוגיות

האיגודים הישראליים מאמצים את הסיווג המוצע על ידי ה-1ACR וה-2 ESUR לפי סוג )דמויות אלרגיה או פיזיולוגיות (וחומרה )קלה, בינונית, חמורה(. הקלסיפיקציה חשובה משום שהטיפול הוא שונה: רקע של תגובות דמויות-אלרגיה יכול להוות התוויה להכנה עם סטרואידים לפני מתן חומר ניגוד דומה בעתיד, אך רקע של תגובה פיזיולוגית אינו מהווה התוויה להכנה כזו. • אירועים דמויי אלרגיה/היפרסנסיטיביות מסתמנים קלינית באופן דומה לתגובות אלרגיות אמיתיות לתרופות אחרות או אלרגנים, אך לא תמיד ניתן לזהות antigen-antibody response. לפיכך, תגובות דמויות אלרגיה לחומר ניגוד מבוסס יוד מסווגות כ”אנפליקטואידיות”, “דמויות אלרגיה” או “אידיוסינקרטיות” וככל הנראה, אינן תלויות במינון או בריכוז מעל סף מסוים. הפתוגנזה של מרבית התגובות דמויות האלרגיה אינה ברורה. הטיפול בתגובות דמויות אלרגיה זהה לטיפול בתגובות אלרגיות מקבילות. • תגובות פיזיולוגיות לחומרי ניגוד ככל הנראה מיוחסות לתכונות מולקולריות שמובילות לרעילות כימית (chemotoxicity(, רעילות אוסמולרית )היפראוסמולריות (או קשירה מולקולרית למשפעלים מסוימים. הפרעות קצב, ירידה בעוצמת התכווצות שריר הלב, בצקת ריאות קרדיוגנית ופרכוסים הן תגובות פיזיולוגיות נדירות מאוד ורציניות. תופעות אלו ככל הנראה נובעות מהיפראוסמולריות שמיוחסת לחומר הניגוד ו/או קשירה של סידן המובילה להיפו-קלצמיה פונקציונלית. תופעות לוואי קרדיאליות הרבה יותר שכיחות במהלך צינתורים קרדיאליים מאשר בהזרקה תוך- ורידית של חומר ניגוד. תופעות לוואי קרדיו-ווסקולריות שכיחות ומשמעותיות יותר אצל מטופלים עם רקע של מחלה קרדיאלית, לדוגמה חולים עם אי ספיקה לבבית שמאלית בעלי סיכון מוגבר לפתח בצקת ריאות קרדיוגנית. בצקת ריאות לא קרדיוגנית יכולה גם היא להתפתח לעיתים נדירות מאוד, אך לא ברור אם מדובר בתגובה פיזיולוגית או דמוית אלרגיה. השפעות ואזו-וגאליות הן שכיחות יחסית ומאופיינות בתת-לחץ דם עם ברדיקרדיה. תגובה ואזו-וגאלית יכולה לקרות עוד לפני הזרקת חומר ניגוד והיא קשורה ככל הנראה לחרדה וכאב במהלך הפעולה. רוב התגובות הווגאליות קלות וחולפות עצמונית אך דרושה השגחה צמודה עד שהסימפטומים חולפים במלואם. תת-לחץ דם חמור עלול לגרום לעיתים רחוקות לאובדן הכרה, קריסה קרדיו-וסקולרית, אנגינה או פרכוסים.

טבלת תופעות לוואי חדות לחומר ניגוד מבוסס יוד לפי סוג התגובה ודרגתה

תופעות לוואי חדות לחומר ניגוד מבוסס יוד לפי סוג התגובה ודרגתה תגובה קלה תגובה בינונית תגובה קשה הגדרה סימנים וסימפטומים שחולפים עצמונית ואינם מתקדמים. סימנים וסימפטומים בולטים יותר הדורשים טיפול תרופתי. לחלקם פוטנציאל להפוך לחמורים אם לא יטופלו. סימנים וסימפטומים, שלעיתים קרובות הם מסכני חיים ויכולים לגרום לתחלואה קבועה או מוות אם לא מטופלים כראוי. דום קרדיו- פולמונרי הוא )cardiopulmonary arrest) שלב סופי לא ספציפי שיכול להיגרם ממגוון תגובות קשות, דמויות-אלרגיה ופיזיולוגיות. בצקת ריאות היא תגובה קשה ונדירה שיכולה להתרחש אצל חולים עם תפקוד לבבי ירוד או תקין )בצקת ריאות קרדיוגנית/לא קרדיוגנית, בהתאמה( תגובה דמוית אלרגיה - אורטיקריה/גרד מוגבלים - בצקת עורית - גרון מגרד/עוקץ קלות - גודש באף, עיטוש, אודם בלחמיות, נזלת - אורטיקריה/גרד מפושטים - אריתמה מפושטת, עם סימנים חיוניים יציבים. - בצקת בפנים ללא קוצר נשימה. - צרידות/ תחושת מחנק קלה )“tightness”( בלי קוצר נשימה. /)wheezing( צפצופים - ברונכוספאזם, בלי היפוקסיה או עם היפוקסיה קלה - בצקת מפושטת, או בצקת פנים עם קוצר נשימה - אריתמה מפושטת עם תת-לחץ דם בצקת לרינגיאלית מלווה בסטרידור ו/או היפוקסיה. - צפצופים/ברונכוספאזם מלווים בהיפוקסיה משמעותית - שוק אנפילקטי )תת לחץ דם +טכיקרדיה( תגובה פיזיולוגית - בחילה/הקאות מוגבלות - סומק/תחושת חום/ צמרמורת - חולפים - כאבי ראש, סחרחורות, חרדה, שינוי בטעם - יתר לחץ דם קל - תגובה ואזו-וגאלית שחולפת עצמונית. - בחילה/הקאות ממושכות Hypertensive urgency - כאבים בחזה מבודדים - תגובה ואזו-וגאלית שדורשת טיפול ומגיבה לו. - תגובה ואזו-וגאלית עמידה לטיפול הפרעת קצב - פרכוסים - מצב חירום היפרטנסיבי

שכיחות של תופעות לוואי חדות

קשה לקבוע בדיוק את שכיחותן של תופעות הלוואי משום שסימנים וסימפטומים דומים יכולים לנבוע ממצבים רפואיים חופפים, מתן תרופות, חרדה ועוד. בנוסף, קיימים הבדלים בקלסיפיקציות וישנו תת-דיווח של תופעות אלו. בספרות תופעות לוואי חדות מדווחות ב-5-15% מהחולים שקיבלו HOCM. חולים רבים חוו הפרעות פיזיולוגיות )תחושת חום, בחילה, הקאות (ולעיתים קרובות אירועים אלו דווחו כ”תגובה לחומר ניגוד”. השימוש ב-HOCM הוא נדיר ובארץ לא משווקים חומרי ניגוד אלו. חומרי ניגוד LOCM מלווים בשכיחות נמוכה מאוד של תופעות לוואי חדות ורובן המכריע אינן מסכנות חיים. לדוגמה, Cochran ועמיתים דיווחו על שכיחות תופעות לוואי חדות של 0.2% ל־LOCM )תגובות דמויות אלרגיה וכן פיזיולוגיות(3 ואילו Mortele ועמיתים דיווחו על שכיחות של 4.0.7% תופעות לוואי חמורות ל־LOCM הן נדירות יותר עם שכיחות מדווחת של כ-4:10,000, כלומר, 5.0.04% שיעור התמותה אינו ידוע, אך נדיר ביותר, כאשר מצוטטים דיווחים של 67.LOCM-7 0-2.1:1,000,000

גורמי סיכון לתופעות לוואי חדות

אף על פי שברור שמטופלים מסוימים הם בסיכון מוגבר לחוות תופעת לוואי לחומר ניגוד, תגובות לחומר ניגוד הן ספורדיות ובלתי צפויות. להלן גורמי הסיכון הידועים וכן מצבים שנחשדו בעבר כגורמי סיכון, וככל הנראה אינם מלווים בסיכון מוגבר לתופעות לוואי: • תגובה קודמת לחומר ניגוד מבוסס יוד: תגובה דמוית אלרגיה או תגובה שלא ידוע איך הסתמנה, מלווה בסיכון של פי 5 לפתח תופעה דמוית אלרגיה לאותו חומר ניגוד. זהו המנבא העיקרי לתגובה עתידית לאותו חומר ניגוד. הסיכון לתגובה דמוית אלרגיה חוזרת בהיעדר טיפול תרופתי מקדים מוערכת ב-10-35% 5,8,9 ואצל מטופלים שקיבלו טיפול תרופתי מקדים הסיכון מוערך בכ-10.10% לפיכך, כפי שיצוין מטה, האיגודים הישראליים ממליצים על מתן טיפול תרופתי מקדים אצל מטופלים אלו אם פיתחו בעבר תגובה קלה עד בינונית. יודגש, שתגובה פיזיולוגית לחומר ניגוד איננה מהווה תגובה “אלרגית” או דמוית אלרגיה. אם קיימת כותרת של “אלרגיה ליוד”, שבמקרים רבים איננה מדויקת, על הרופא/ה המפנה לבצע אנמנזה מכוונת )מתי ניתנה האבחנה? מה היו התופעות? האם ניתן טיפול?( כדי לוודא שמדובר באמת ברגישות אפשרית לחומר ניגוד. אם לא מדובר ברגישות, יש להסביר למטופל שמותר לו לקבל חומר ניגוד מבוסס יוד ושהרקע המתואר אינו מתאים לרגישות ליוד. • אלרגיות לחומרים שאינם חומר ניגוד מבוסס יוד: מלווה בסיכון של פי 2–3 לתגובה דמוית אלרגיה לחומר ניגוד. מטופלים עם אלרגיה לדגי ים או Betadine) povidone iodine( אינם בסיכון מוגבר לתגובת לוואי לחומר ניגוד ביחס למטופלים עם אלרגיות אחרות.11 בשל העלייה המתונה בלבד בסיכון, הימנעות מחומר ניגוד מבוסס יוד או מתן טיפול תרופתי מקדים אינם מומלצים. • תופעת לוואי קודמות לגדוליניום: אין רגישות צולבת בין חומרי ניגוד שונים, כלומר, תגובה לגדוליניום אינה מנבאת תגובה לחומר ניגוד מבוסס יוד ולהפך. הימנעות מחומר ניגוד מבוסס יוד או מתן טיפול תרופתי מקדים אינם מומלצים. • אסתמה: רקע של אסתמה אינו מגביר במידה משמעותית את הסיכון לתגובה דמוית אלרגיה.5,11,12 בשל העלייה המתונה בלבד בסיכון, הימנעות מחומר ניגוד או מתן טיפול תרופתי מקדים באופן גורף, אינם מומלצים. אצל מטופלים החווים התלקחות של אסתמה עם התוויה למתן סטרואידים סיסטמיים מומלץ לוודא שהטיפול בהתלקחות המחלה ניתן לפני חשיפה לחומר ניגוד. חולים עם COPD גם הם אינם צריכים הכנה, אלא אם כן ישנה אלרגיה ידועה לחומרים מבוססי יוד.

• שימוש ב-beta blockers: בעבר דווח על כך ששימוש בחוסמי בטא מוריד את הסף לתגובה דמוית אלרגיה, מגביר את חומרתה ומוריד את התגובתיות לטיפול באפינפרין. אולם, מחקר זה לא ביצע התאמה בין הטיפול לבין מחלות הרקע הבסיסיות, וייתכן כי הטיפול בחוסמי בטא רק מצביע על אותם מטופלים בעלי תחלואה נלווית נוספת.12 בשל העלייה המתונה בלבד בסיכון, הימנעות מחומר ניגוד או מתן טיפול תרופתי מקדים אינם מומלצים. אין צורך להפסיק את נטילת הטיפול בחוסמי בטא לפני הזרקת חומר ניגוד.

מצבים רפואיים הדורשים שיקול מיוחד מסיבות שאינן קשורות בתופעות לוואי דמויות אלרגיה

• סטטוס קרדיאלי ואי ספיקת לב: מטופלים עם מחלת לב קשה עלולים להיות בסיכון מוגבר לאירוע קרדיאלי שאינו אלרגי, אם מתרחשת תגובה לחומר ניגוד. אלו כוללים חולים סימפטומטיים )אנגינה, CHF( וכן חולים עם היצרות אאורטלית קשה, אריתמיות, יתר לחץ דם ריאתי, או קרדיומיופתיה קשה. שינויים המודינמיים כתופעת לוואי לחומר ניגוד מבוסס יוד שכיחים יותר אצל מטופלים עם מחלות קרדיו- וסקולריות משמעתיות כמו היצרות אאורטלית או אי ספיקת לב חמורה. בשל העלייה המתונה בלבד בסיכון, הימנעות מחומר ניגוד או מתן טיפול תרופתי מקדים אינם מומלצים. אצל מטופלים אלו, מומלץ להימנע ממינונים גדולים של חומר ניגוד. בצנתור כלילי לדוגמה, בו כמות היוד שיינתן אינה ידועה מראש, מומלץ לשקול STAGING של התערבות רב כלית. • מיאסתניה גרביס: בעבר מיאסתניה גרביס נחשבה כהתוויית נגד יחסית לחומר ניגוד בשל מידע ניסיוני ובעיקרו אנקדוטלי לגבי HOCM. הקשר בין מתן חומר ניגוד ורידי מבוסס יוד לבין החמרה בסימפטומים אצל חולי מיאסתניה גרביס מוטל בספק. מחקר רטרוספקטיבי של 13Mehrizi הראה כי אין סיכון מוגבר מידי לסימפטומים הקשורים למחלת המיאסתניה לאחר מתן חומרי ניגוד מבוססים יוד או גדוליניום. לעומתו, מחקר רטרוספקטיבי אחר שבוצע על ידי Somashekar ועמיתיו הראה שקיים סיכון מוגבר להתלקחות המחלה במהלך 45 הימים שלאחר מתן חומר ניגודי מסוג 14 .LOCM אולם, מחקר זה הוא רטרוספקטיבי ועם מספר קטן של מקרי התלקחות ועל כן הקשר בין מתן חומר ניגוד לבין התלקחות מיאסתניה נותר שנוי במחלוקת. במחקר רטרוספקטיבי נוסף שבוצע על ידי Rath ועמיתיו נמצאה עלייה בשכיחות סימפטומים המיוחסים למיאסתניה גרביס אצל מטופלים שקיבלו חומר ניגוד לעומת אלו שלא, אך בכל המקרים הייתה סיבה אחרת להחמרה, סבירה יותר מאשר חומר הניגוד. מסקנת הכותבים הייתה שניתן להזריק חומר ניגוד מבוסס יוד לחולים אלו, אך בחולים עם מחלה חריפה מומלץ מעקב קרוב.15 לפיכך, טיפול תרופתי מקדים עקב אבחנה של מיאסתניה גרביס בלבד אינו מומלץ. • הפרעות בבלוטת התריס: מטופלים הנמצאים acute thyroid storm-n נמצאים בסיכון מוגבר להחמרה בסימפטומים הקשורים לתירוטוקסיקוזיס לאחר חשיפה לחומר ניגוד מבוסס יוד. לכן, במטופלים אלה קיימת התווית נגד למתן חומר ניגוד זה.1,16 מומלץ מעקב אנדוקרינולוגי אחרי מטופלים בסיכון להחמרת יתר פעילות כגון חולים עם מחלת גרייבס וחלק מהחולים עם גויטר.16 ניתן לשקול טיפול קצר מועד במרקפטיזול )7-10 ימים (במטופלים בסיכון גבוה להתלקחות יתר פעילות. אצל מטופלים המועמדים לעבור מיפוי בלוטת תריס או טיפול ביוד רדיואקטיבי, מתן חומר ניגוד מבוסס יוד עלול להפריע לאיכות הטיפול או לאיכות הסריקה. מומלצת תקופת המתנה ושטיפה )washout period(, לאחר קבלת חומר הניגוד, של 4–8 שבועות.17-19 אצל מטופלים עם היסטוריה של סרטן בלוטת התריס שאינם מועמדים לטיפול קרוב ביוד רדיואקטיבי, אין כל מניעה להשתמש בחומר ניגוד מבוסס יוד. • אנמיה חרמשית - sickle cell trait/disease: השימוש בעבר בחומרי ניגוד מבוססי יוד HOCM התאפיין בגרימת התקפי אנמיה חרמשית עקב היותם היפר- אוסמולריים, ועקב רגישות ריאולוגית מוגברת של כדוריות הדם האדומות בחולים אלה, ונעשו מאמצים להימנע ככל האפשר משימוש בחומרים אלה. עם פיתוח והכנסה לשימוש של חומרי ניגוד מבוססי יוד LOCM וחומרי ניגוד מבוססי יוד איזוטוניים, שכיחות הסיבוכים בחולי אנמיה חרמשית פחתה ודומה לשכיחות המדווחת בקרב אוכלוסיית החולים הכללית. במחקר שפורסם בשנת 2001 נבדקה השפעתם ההמטולוגית והריאולוגית של חומרי ניגוד שונים על הכדוריות האדומות. מסקנת המחברים הייתה כי שימוש בחומרי ניגוד HOCM כרוך בסיכון מוגבר להתפתחות חסימות בכלי דם קטנים בחולי אנמיה חרמשית. זאת לעומת שימוש בחומרי ניגוד עם אוסמולריות קרובה לרמה פיזיולוגית.20 במחקר רחב היקף שפורסם בשנת 2012 סוכם, כי בשימוש מושכל בחומרי ניגוד LOCM, הסיכון לתופעות לוואי משמעותיות לטווח ארוך בחולי אנמיה חרמשית הוא מינימלי. עם זאת, לאור הסיכון להתפתחות כאבים ואף להתקפי אנמיה חרמשית, הומלץ מתן הידרציה באמצעות עירוי נוזלים טרם החשיפה לחומרי הניגוד.21 במאמר סקירה שפורסם בשנת 2018 סוכם, כי השימוש בחומרי ניגוד LOCM או חומרי ניגוד איזוטוניים בחולי אנמיה חרמשית הוא בטוח, ובלבד שהתפקוד הכלייתי תקין.22 לפיכך, בניגוד למקובל בעבר ובהתאם להמלצות ה-ACR משנת 2021, השימוש בחומרי ניגוד LOCM וחומרי ניגוד איזוטוניים אינו מוגבל בחולי אנמיה חרמשית ואף אינו מחייב מתן הכנה טרם ההזרקה.1 • גורמי סיכון נוספים: חלק מהיצרנים מציעים לנקוט באמצעי זהירות כדי להימנע מתופעות לוואי אצל מטופלים עם רקע ידוע או חשד לפאוכרומוציטומה או דיספרוטאינמיות. עם זאת, מחקרים קליניים הראו שחומרי ניגוד באוסמולריות נמוכה בטוחים לשימוש בחולי פאוכרומוציטומה, ולא גורמים להחמרת יתר לחץ דם. קיים מידע מועט ביותר לתמיכה באמצעי זהירות ספציפיים אצל חולים אלו כשמשתמשים ב-LOCM. • ההשפעות של מינון, דרך הזרקה )תוך ורידי, תוך עורקי, אחר (וקצב ההזרקה של חומר הניגוד על השכיחות של תופעות הלוואי אינן ברורות. לא מומלץ לבצע הזרקות מבחן )“test injections”( משום שהן לא מורידות את הסבירות לתגובות דמויות-אלרגיה קשות23,24 ועלולות אפילו להעלות אותה. היעדר תגובה להזרקת מבחן אין פירושה שלא תתפתח תגובה דמוית אלרגיה להזרקה סטנדרטית.8

טיפול תרופתי מקדים

יתרונות וחסרונות של טיפול תרופתי מקדים

אמנם קיימות הוכחות להפחתת תופעות לוואי קלות אצל מטופלים בסיכון ממוצע שקיבלו טיפול מקדים, אך לא הוכחה יעילות במטופלים בעלי סיכון בינוני לפתח תגובה אלרגית קשה.1,25,26 למרות זאת, מומחים רבים מאמינים כי טיפול תרופתי מקדים מפחית את הסיכון לתופעות לוואי ל-LOCM, אך מספר המטופלים שיש לטפל בהם )number needed to treat( כדי להפחית תופעות לוואי הוא גבוה. במחקר אחד נמצא כי מספר המטופלים שיש לטפל בהם כדי להפחית סיכון לתופעת לוואי כלשהי הוא 69, ושל תופעת לוואי חמורה הוא 27.569 במחקר נוסף נמצא, כי מספר המטופלים שיש לטפל בהם כדי למנוע תמותה הוא 28.50,000 גם עבודות שבוצעו בישראל מעידות על שימוש יתר בטיפול תרופתי מקדים, עם שיעור נמוך מאוד של תגובות קשות שאינו מושפע מטיפול מקדים באופן משמעותי.29,30

קיימים סיכונים בטיפול תרופתי מקדים,1 בהם לויקוציטוזיס חולף, היפוגליקמיה אסימפטומטית וזיהום. התרופה Diphenhydramine עלולה לגרום לעייפות ולכן אסורה לשימוש לפני נהיגה. יש מטופלים שיכולים לפתח תגובה אלרגית לתרופות הניתנות כטיפול תרופתי מקדים.

אחד הסיכונים בטיפול תרופתי מקדים קשור לעיכוב של שעות באבחון ובטיפול שעלול לקרות בזמן שמחכים להשפעת הטיפול המקדים. במחקר רטרוספקטיבי28 שבוצע על 2,249 מאושפזים בסיכון גבוה לתגובה לחומר ניגוד שקיבלו טיפול תרופתי מקדים, נמצא שהטיפול היה קשור בשהייה ארוכה יותר בבית החולים, הארכת הזמן עד לבדיקת ה-CT, עלייה בסיכון לזיהום נרכש )hospital acquired( ועלות גבוהה יותר בהשוואה לקבוצת הביקורת של מטופלים שלא קיבלו טיפול תרופתי מקדים. יש להיות ערים לכך שהסיכון העקיף בטיפול תרופתי מקדים יכול לעלות על התועלת במקרים מסוימים. טיפול תרופתי מקדים לא מונע את כל תופעות הלוואי לחומר ניגוד. תופעות לוואי דמויות אלרגיה המתרחשות למרות טיפול תרופתי מקדים נקראות “breakthrough reactions”. תופעות פיזיולוגיות אינן נחשבות ל-breakthrough reactions. השיעור של breakthrough reactions אצל מאושפזים שקיבלו טיפול מקדים בשל תגובה ליוד בעבר מוערך ב־27,2.1% גבוה פי 3–4 משיעור תופעות הלוואי באוכלוסייה הכללית. לעומת זאת, אצל מטופלים שקיבלו טיפול תרופתי מקדים בגלל התוויה אחרת, שיעור התופעות מסוג breakthrough הוא קרוב ל-0%. ברוב המקרים )כ-81%(, חומרת breakthrough reactions-n דומה בחומרתה לתופעת הלוואי הקודמת של המטופל. מטופלים שפיתחו תופעות לוואי קלות בלבד, נמצאים בסיכון נמוך מאוד לפתח תופעת breakthrough חמורה )מתחת ל-1%(.27 מטופלים שחוו תופעת לוואי )breakthrough reaction( בינונית או חמורה לאחר מתן טיפול תרופתי מקדים נמצאים בסיכון הגבוה ביותר לפתח בעתיד תופעות לוואי מסוג breakthrough בחומרה בינונית או חמורה.9

אסטרטגיות טיפוליות

טיפול פומי בסטרואידים לרוב עדיף על טיפול תוך ורידי בשל עלות נמוכה יותר, נוחות גבוהה יותר ותמיכה נרחבת יותר בספרות. מחקרים רנדומליים על טיפול תרופתי מקדים בוצעו עם מתילפרדניזון פומי ומחקרים ללא רנדומיזציה בוצעו עם פרדניזון פומי. תוספת של אנטיהיסטמין לא סלקטיבי שעה לפני הזרקת חומר הניגוד יכולה להוריד את השכיחות לאורטיקריה, אנגיואדמה ותסמינים נשימתיים. אין מחקרים מספקים על אנטיהיסטמינים סלקטיביים. זמן הכנה מינימלי לצורך יעילות אינו ידוע. מחקרים שונים הראו שאין יעילות בהכנה שניתנה שעתיים או פחות )פומית או תוך ורידית(. הכנה תוך ורידית עם סטרואידים כ-4–5 שעות טרם החשיפה עשויה להיות אפקטיבית.1

התוויות לטיפול תרופתי מקדים

התועלת במתן טיפול מקדים אינה ברורה משום ש: )1( מתן טיפול תרופתי מקדים לא מונע את כל תופעות הלוואי; )2( לא הוכח כמפחית שכיחות של תופעות לוואי בדרגה בינונית או חמורה או כמפחית מוות כתוצאה ממתן חומר ניגוד; (3( היעילות במטופלים בעלי סיכון גבוה מוגבלת; ו-)4( מלווה בפגיעה ישירה ולא ישירה. מומלץ טיפול תרופתי מקדים במצבים הבאים: • מטופלים אלקטיביים, או מטופלים מאושפזים/במיון אשר דחיית הבדיקה לא צפויה לפגוע בטיפול בהם, עם תגובה קודמת לחומר ניגוד מבוסס יוד שהוגדרה כדמוית אלרגיה או שלא ידוע סוגה לפני מתן חומר ניגוד מבוסס יוד. • לא מומלץ מתן טיפול מקדים להתוויות אחרות כגון תגובה אלרגית לחומרים אחרים )כולל מזון-ים או תגובה לחומר ניגוד מקבוצה אחרת כגון גדוליניום(, אסתמה, COPD, אלרגיות עונתיות, או אלרגיה לתרופות ומזון. ניתן לשקול מתן טיפול תרופתי מקדים מזורז במקרים הבאים: • מטופל במיון או מטופל מאושפז שבעברו תגובה דמוית אלרגיה / תופעת לוואי שלא ידוע סוגה לחומר ניגוד, לפני מתן חומר ניגוד מאותה קבוצה )כלומר שני החומרים מבוססי יוד(, כאשר דחיית האבחנה בשל טיפול תרופתי מקדים בפרוטוקול הארוך המלא צפויה לפגוע בטיפול או באבחנה הטיפולית. במקרה של תופעת לוואי חמורה בעבר, מדובר בקונטרה אינדיקציה יחסית לקבלת אותו סוג חומר ניגוד ועדיף לתת חומר ניגוד מסוג אחר - כלומר גדוליניום במקום יוד.17׳1 אם אין הדבר אפשרי, מומלץ לשקול מתן טיפול מקדים. לעיתים רחוקות, קיים צורך במתן חומר ניגוד ללא טיפול תרופתי מקדים אף על פי שהמטופל בסיכון לפתח תגובה. דחיפות ביצוע הבדיקה עם מתן חומר ניגודי עלולה לעלות על התועלת במתן טיפול מקדים )ארוך או מזורז(. במקרים אלו יש לבצע החלטה משותפת בין הרדיולוג/ית או הקרדיולוג/ית לגורם המפנה, במידת האפשר במסגרת הזמן עם רופא/ה מומחה/ית לאלרגיה - ואם ניתן גם עם המטופל. אם הוחלט על מתן חומר הניגוד בזמן הזרקת חומר הניגוד יש צורך בזמינות צוות החייאה מיומן. שינוי סוג חומר הניגוד בתוך אותה קבוצת חומרים )כלומר מתן חומר ניגוד מבוסס יוד שונה מזה שגרם לתגובה בפעם הקודמת (יכול להפחית את הסיכון לתופעת לוואי נוספת. מחקרים מסוימים הראו כי החלפת סוג החומר יכולה להיות יעילה יותר לעומת טיפול תרופתי מקדים, אך ההפחתה המשמעותית ביותר יכולה לנבוע משילוב של טיפול תרופתי מקדים יחד עם שינוי חומר הניגוד.1 למרבה הצער, מטופלים רבים לא יודעים מה סוג החומר הספציפי לו הגיבו בעבר. בנוסף, במוסדות רבים קיים חומר ניגוד מסוג אחד בלבד. בעתיד, עם שיפור במחשוב הרשומות הרפואיות, נראה שיהיה ערך מוסף בתיעוד שגרתי של חומר הניגוד המסוים אליו התפתחה תגובה אלרגית. מסיבה זו, כאשר מתפתחת תגובה אלרגית לחומר ניגוד, מומלץ לתעד את סוג חומר הניגוד המדויק שגרם לתגובה, ככל האפשר.

פרוטוקולי הטיפול המקדים

אפשרויות להכנה ארוכה )טיפול תרופתי מקדים פומי 12–13 שעות טרם הזרקת חומר הניגוד( 1. שלוש מנות של פרדניזון פומי במינון של 50 מ”ג 13 שעות, 7 שעות ושעה טרם מתן חומר הניגוד. בנוסף, מתן תוך ורידי/ לשריר/ פומי של diphenhydramine במינון 50 מ”ג שעה טרם מתן חומר הניגוד. או 2. שתי מנות של מתילפרדניזולון במינון של 32 מ”ג 12 שעות ושעתיים טרם מתן חומר הניגוד. ניתן להוסיף 50 מ”ג של diphenhydramine שעה טרם מתן חומר הניגוד.

אף על פי שלא נעשתה השוואה פורמלית בין שני נוהלי ההכנה, הם נחשבים יעילים באופן שווה. הסיבה כי diphenhydramine מומלץ באפשרות הראשונה ולא בשנייה היא היסטורית ולא מבוססת מדעית, לכן ניתן לשקול מתן שלו גם באפשרות השנייה.1 אם המטופל/ת לא מסוגלים לקבל טיפול תרופתי פומי, ניתן להמיר את האפשרות הראשונה לטיפול תוך ורידי של הידרוקורטיזון במינון של 200 מ”ג 13 שעות, 7 שעות ושעה טרם מתן חומר הניגוד.

אם המטופל/ת אלרגי/ת ל-diphenhydramine, ניתן לשקול המרה שלו לאנטי-היסטמין אחר ללא תגובה צולבת (cross-reactivity( או לא לתת תרופה זו. 11 אפשרויות להכנה תוך ורידית מזורזת )בסדר עדיפויות יורד( 1. מתן תוך ורידי מיידי של Methylprednisolone sodium succinate )לדוגמה Solu-Medrol( במינון של 40 מ”ג או מתן מיידי תוך ורידי של hydrocortisone sodium succinate )לדוגמה Solu-Cortef( במינון של 200 מ”ג. יש לחזור על המינון כל 4 שעות עד מתן חומר הניגוד, ובנוסף מתן תוך ורידי של diphenhydramine במינון של 50 מ”ג שעה טרם מתן חומר הניגוד. הכנה זו אורכת בדרך כלל 4–5 שעות. או 2. מתן תוך ורידי מיידי של Dexamethasone sodium sulfate )לדוגמה Decadron( במינון של 7.5 מ”ג. יש לחזור על המינון כל 4 שעות עד מתן חומר הניגוד, ובנוסף מתן תוך ורידי של diphenhydramine במינון של 50 מ”ג שעה טרם מתן חומר הניגוד. אפשרות זו יכולה להועיל למטופלים עם אלרגיה 7-Methylprednisolone. גם הכנה זו אורכת בדרך כלל 4–5 שעות. או 3. מתן תוך ורידי מיידי של Methylprednisolone sodium succinate )לדוגמה Solu-Medrol( במינון של 40 מ”ג או מתן מיידי תוך ורידי של hydrocortisone sodium succinate )לדוגמה Solu-Cortef( במינון של 200 מ”ג. בנוסף מתן תוך ורידי של diphenhydramine במינון של 50 מ”ג שעה טרם מתן חומר הניגוד. לא הוכחה יעילות בכל הכנה האורכת פחות מ-4–5 שעות. ניתן לשקול הכנה מקוצרת זו במצבי חירום כשאין אפשרויות אחרות.

הכנה מזורזת האורכת פחות מ-4-5 שעות )במתן פומי או במתן תוך ורידי (לא הוכחה כיעילה. האפשרות הראשונה, הכוללת הכנה תוך ורידית מזורזת ואורכת 4–5 שעות, נתמכת על-ידי סדרת מקרים )case series( ועל ידי מחקר קוהורט רטרוספקטיבי שכלל 828 מטופלים.31

תופעות לוואי מאוחרות

לרוב מדובר בתופעות עוריות )אורטיקריה/פריחה (המתפתחות החל מ-30–60 דקות ועד שבוע לאחר הזרקת חומר ניגוד, כשרובן מתפתחות תוך 3 שעות עד יומיים. השכיחות נעה בין 0.5% ל-14% וכנראה גבוהה מהידוע, משום שלעיתים קרובות התגובות אינן מדווחות לרדיולוגים בשל היעדר מודעות ותדירות נמוכה של תופעות חמורות. דווח גם על מגוון סימפטומים וסימנים מאוחרים לא עוריים כולל בחילה, הקאה, חום, ישנוניות וכאבי ראש.32-34 תוארו גם תופעות מאוחרות חמורות נדירות ביותר אך חלקן מיוחסות לאתיולוגיות שאינן חומר ניגוד. התופעות המאוחרות לרוב חולפות עצמונית ולרוב אינן דורשות טיפול, או דורשות טיפול מינימלי. הטיפול לרוב תמיכתי עם אנטיהיסטמינים ו/או סטרואידים לסימפטומים עוריים, תרופות להורדת חום, תרופות נגד בחילה למקרים של בחילה ומתן נוזלים במקרים של תת-לחץ דם. אם ההסתמנות מתקדמת או מפושטת, או שישנם סימפטומים משמעותיים, יש להתייעץ עם אלרגולוג/ית ו/או רופא/ת עור.

נספח א’ - סיכום ההמלצות

הכנה לקראת מתן חומר ניגוד מבוסס יוד אצל מטופלים עם רגישות סוג ההכנה התוויה הפרוטוקול הערות הכנה מלאה מטופלים אלקטיביים או מאושפזים/ במיון, אשר דחיית הבדיקה לא צפויה לפגוע בטיפול בהם, ועונים על אחת מההגדרות הבאות: 1. תגובה קודמת לחומר ניגוד מבוסס יוד שהוגדרה כדמוית אלרגיה 2. תגובה קודמת לחומר ניגוד מבוסס יוד שלא ידוע סוגה 1. שלוש מנות של פרדניזון פומי במינון של 50 מ”ג 13 שעות, 7 שעות ושעה טרם מתן חומר הניגוד. בנוסף, מתן תוך ורידי/ לשריר/ פומי של diphenhydramine במינון 50 מ”ג שעה טרם מתן חומר הניגוד. או 2. שתי מנות של מתילפרדניזולון במינון של 32 מ”ג 12 שעות ושעתיים טרם מתן חומר הניגוד. ניתן להוסיף 50 מ”ג של diphenhydramine שעה טרם מתן חומר הניגוד.

• אם המטופל/ת לא מסוגלים לקבל טיפול תרופתי פומי, ניתן להמיר את האפשרות הראשונה לטיפול תוך ורידי של הידרוקורטיזון במינון של 200 מ”ג 13 שעות, 7 שעות ושעה טרם מתן חומר הניגוד.
• אם המטופל/ת אלרגיים ל-diphenhydramine, ניתן לשקול המרה שלו לאנטי-היסטמין אחר ללא תגובה צולבת (cross-reactivity( או לא לתת תרופה זו. 1. במקרה של תופעת לוואי קשה בעבר )ראו טבלה בגוף המסמך(, מדובר בקונטרה אינדיקציה יחסית לקבלת אותו סוג חומר ניגוד ועדיף לתת חומר ניגוד מסוג אחר - כלומר גדוליניום במקום יוד. אם אין הדבר אפשרי, מומלץ לשקול מתן טיפול מקדים.

2. לא מומלץ מתן טיפול מקדים להתוויות אחרות כגון תגובה אלרגית לחומרים אחרים )כולל מזון-ים או תגובה לחומר ניגוד מקבוצה אחרת כגון גדוליניום(, COPD, אסתמה, אלרגיות עונתיות, או אלרגיה לתרופות ומזון. 3. אצל מטופלים החווים התלקחות של אסתמה עם התוויה למתן סטרואידים סיסטמיים, מומלץ לוודא שהטיפול בהתלקחות המחלה ניתן לפני חשיפה לחומר ניגוד.

14 הכנה מזורזת מטופלים מאושפזים/במיון הזקוקים להכנה )על פי השורה מעלה(, כאשר דחיית האבחנה בשל טיפול תרופתי מקדים בפרוטוקול הארוך המלא צפויה לפגוע בטיפול או באבחנה הטיפולית. 1. מתן תוך ורידי מיידי של Methylprednisolone sodium succinate )לדוגמה Solu-Medrol( במינון של 40 מ”ג או מתן מיידי תוך ורידי של hydrocortisone )Solu-Cortef לדוגמה( sodium succinate במינון של 200 מ”ג. יש לחזור על המינון כל 4 שעות עד מתן חומר הניגוד, ובנוסף מתן תוך ורידי של diphenhydramine במינון של 50 מ”ג שעה טרם מתן חומר הניגוד. הכנה זו אורכת בדרך כלל 4–5 שעות. או 2. מתן תוך ורידי מיידי של Dexamethasone sodium sulfate )לדוגמה Decadron( במינון של 7.5 מ”ג. יש לחזור על המינון כל 4 שעות עד מתן חומר הניגוד, ובנוסף מתן תוך ורידי של במינון של 50 מ”ג diphenhydramine שעה טרם מתן חומר הניגוד. אפשרות זו יכולה להועיל למטופלים עם אלרגיה 7-Methylprednisolone. גם הכנה זו אורכת בדרך כלל 4–5 שעות. לעיתים רחוקות, קיים צורך במתן חומר ניגוד ללא טיפול תרופתי מקדים אף על פי שהמטופל בסיכון לפתח תגובה. דחיפות ביצוע הבדיקה עם מתן חומר ניגודי עלולה לעלות על התועלת במתן טיפול מקדים )ארוך או מזורז(. במקרים אלו יש לבצע החלטה משותפת בין הרדיולוג/ית או הקרדיולוג/ית לגורם המפנה, במידת האפשר במסגרת הזמן עם רופא/ה מומחה/ית לאלרגיה - ואם ניתן גם עם המטופל.

אם הוחלט על מתן חומר הניגוד, בזמן הזרקת חומר הניגוד יש צורך בזמינות צוות החייאה מיומן. הכנה מזורזת האורכת פחות מ-4–5 שעות )במתן פומי או במתן תוך ורידי (לא הוכחה כיעילה. הכנה בהולה מטופלים מאושפזים/במיון הזקוקים להכנה )על פי השורה מעלה(, כאשר דחיית האבחנה בשל טיפול תרופתי מקדים בפרוטוקול הארוך המלא צפויה לפגוע בטיפול או באבחנה הטיפולית - ולא ניתן להמתין 4–5 שעות עד הבדיקה. מתן תוך ורידי מיידי של Methylprednisolone sodium succinate )לדוגמה Solu-Medrol( במינון של 40 מ”ג או מתן מיידי תוך ורידי של hydrocortisone )Solu-Cortef לדוגמה( sodium succinate במינון של 200 מ”ג. בנוסף מתן תוך ורידי של diphenhydramine במינון של 50 מ”ג שעה טרם מתן חומר הניגוד. ניתן לשקול הכנה מקוצרת זו במצבי חירום כשאין אפשרויות אחרות, אם כי אין הוכחה ליעילות הכנה זו.

6. מקורות 1. American College of Radiology, Committee on Drugs and Contrast Media. ACR manual on contrast media [Internet]. 2015 [cited 2021 Dec 13]. Available from: http://www.acr.org/~/link.aspx?_id=29C40D1FE0EC4E 5EAB6861BD213793E5&_z=z 2. ESUR_Guidelines_10.0_Final_Version.pdf [Internet]. [cited 2021 Dec 13]. Available from: https://www.esur. org/fileadmin/content/2019/ESUR_Guidelines_10.0_Final_Version.pdf 3. Cochran ST, Bomyea K, Sayre JW. Trends in adverse events after IV administration of contrast media. AJR Am J Roentgenol. 2001 Jun;176)6(:1385-8. 4. Mortele KJ, Oliva MR, Ondategui S, Ros PR, Silverman SG. Universal use of nonionic iodinated contrast medium for CT: evaluation of safety in a large urban teaching hospital. AJR Am J Roentgenol. 2005 Jan;184(1):31-4. 5. Katayama H, Yamaguchi K, Kozuka T, Takashima T, Seez P, Matsuura K. Adverse reactions to ionic and nonionic contrast media. A report from the Japanese Committee on the Safety of Contrast Media. Radiology. 1990 Jun;175(3):621-8. 6. Caro JJ, Trindade E, McGregor M. The risks of death and of severe nonfatal reactions with high- vs low- osmolality contrast media: a meta-analysis. AJR Am J Roentgenol. 1991 Apr;156(4):825-32. 7. Lasser EC, Lyon SG, Berry CC. Reports on contrast media reactions: analysis of data from reports to the U.S. Food and Drug Administration. Radiology. 1997 Jun;203(3):605-10. 8. Meth MJ, Maibach HI. Current understanding of contrast media reactions and implications for clinical management. Drug Saf. 2006;29(2):133-41. 9. Davenport MS, Cohan RH, Caoili EM, Ellis JH. Repeat contrast medium reactions in premedicated patients: frequency and severity. Radiology. 2009 Nov;253(2):372-9. 10. Freed KS, Leder RA, Alexander C, DeLong DM, Kliewer MA. Breakthrough Adverse Reactions to Low-Osmolar Contrast Media After Steroid Premedication. Am J Roentgenol. 2001 Jun 1;176(6):1389-92. 11. Shehadi WH. Adverse reactions to intravascularly administered contrast media. A comprehensive study based on a prospective survey. Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med. 1975 May;124(1):145-52. 12. Lang DM, Alpern MB, Visintainer PF, Smith ST. Elevated risk of anaphylactoid reaction from radiographic contrast media is associated with both beta-blocker exposure and cardiovascular disorders. Arch Intern Med. 1993 Sep 13;153(17):2033-40. 13. Mehrizi M, Pascuzzi RM. Complications of radiologic contrast in patients with myasthenia gravis. Muscle Nerve. 2014 Sep;50(3):443-4. 14. Somashekar DK, Davenport MS, Cohan RH, Dillman JR, Ellis JH. Effect of Intravenous Low-Osmolality Iodinated Contrast Media on Patients with Myasthenia Gravis. Radiology. 2013 Jun 1;267(3):727-34. 15. Rath J, Mauritz M, Zulehner G, Hilger E, Cetin H, Kasprian G, et al. Iodinated contrast agents in patients with myasthenia gravis: a retrospective cohort study. J Neurol. 2017;264(6):1209-17. 16. van der Molen AJ, Thomsen HS, Morcos SK, Contrast Media Safety Committee, European Society of Urogenital Radiology (ESUR). Effect of iodinated contrast media on thyroid function in adults. Eur Radiol. 2004 May;14(5):902-7. 17. Giovanella L, Avram AM, Iakovou I, Kwak J, Lawson SA, Lulaj E, et al. EANM practice guideline/SNMMI procedure standard for RAIU and thyroid scintigraphy. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2019 Nov;46(12):2514- 25. 18. Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, Doherty GM, Mandel SJ, Nikiforov YE, et al. 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid Off J Am Thyroid Assoc. 2016 Jan;26)1(:1-133. 19. Padovani RP, Kasamatsu TS, Nakabashi CCD, Camacho CP, Andreoni DM, Malouf EZ, et al. One month is sufficient for urinary iodine to return to its baseline value after the use of water-soluble iodinated contrast agents in post-thyroidectomy patients requiring radioiodine therapy. Thyroid Off J Am Thyroid Assoc. 2012 Sep;22)9(:926-30. 20. Losco P, Nash G, Stone P, Ventre J. Comparison of the effects of radiographic contrast media on dehydration and filterability of red blood cells from donors homozygous for hemoglobin A or hemoglobin S. Am J Hematol. 2001 Nov;68)3(:149-58. 21. Campbell KL, Hud LM, Adams S, Andrel J, Ballas SK, Feldman AM, et al. Safety of iodinated intravenous contrast medium administration in sickle cell disease. Am J Med. 2012 Jan;125)1(:100.e11-16. 22. Adjepong KO, Otegbeye F, Adjepong YA. Perioperative Management of Sickle Cell Disease. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2018 May 1;10)1(:e2018032. 23. Yamaguchi K, Katayama H, Takashima T, Kozuka T, Seez P, Matsuura K. Prediction of severe adverse reactions to ionic and nonionic contrast media in Japan: evaluation of pretesting. A report from the Japanese Committee on the Safety of Contrast Media. Radiology. 1991 Feb;178)2(:363-7. 24. Fischer HW, Doust VL. An Evaluation of Pretesting in the Problem of Serious and Fatal Reactions to Excretory Urography. Radiology. 1972 Jun 1;103)3(:497-501. 25. Davenport MS, Cohan RH. The Evidence for and Against Corticosteroid Prophylaxis in At-Risk Patients. Radiol Clin North Am. 2017 Mar;55)2(:413-21. 26. Lasser EC, Berry CC, Mishkin MM, Williamson B, Zheutlin N, Silverman JM. Pretreatment with corticosteroids to prevent adverse reactions to nonionic contrast media. AJR Am J Roentgenol. 1994 Mar;162)3(:523-6. 27. Mervak BM, Davenport MS, Ellis JH, Cohan RH. Rates of Breakthrough Reactions in Inpatients at High Risk Receiving Premedication Before Contrast-Enhanced CT. AJR Am J Roentgenol. 2015 Jul;205)1(:77-84. 28. Davenport MS, Mervak BM, Ellis JH, Dillman JR, Dunnick NR, Cohan RH. Indirect Cost and Harm Attributable to Oral 13-Hour Inpatient Corticosteroid Prophylaxis before Contrast-enhanced CT. Radiology. 2016 May;279)2(:492-501. 29. Talmon A, Tal Y, Moss J, Hershkowitz I, Shaham D, Sosna J, et al. Clinical impact of allergy and pre-medication in CT studies with low-osmolality intravenous iodinated contrast media. Clin Radiol. 2021 Dec 29;S0009-9260)21(00577-8. 30. Topaz G, Karas A, Kassem N, Kitay-Cohen Y, Pereg D, Shilo L, et al. Iodinated Contrast Media Allergy in Patients Hospitalized for Investigation of Chest Pain. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018 Dec;6)6(:2059-64. 31. Mervak BM, Cohan RH, Ellis JH, Khalatbari S, Davenport MS. Intravenous Corticosteroid Premedication Administered 5 Hours before CT Compared with a Traditional 13-Hour Oral Regimen. Radiology. 2017 Nov 1;285)2(:425-33. 32. Loh S, Bagheri S, Katzberg RW, Fung MA, Li CS. Delayed adverse reaction to contrast-enhanced CT: a prospective single-center study comparison to control group without enhancement. Radiology. 2010 Jun;255)3(:764-71. 17 33. Webb JAW, Stacul F, Thomsen HS, Morcos SK, Members Of The Contrast Media Safety Committee Of The European Society Of Urogenital Radiology. Late adverse reactions to intravascular iodinated contrast media. Eur Radiol. 2003 Jan;13)1(:181-4. 34. Christiansen C, Pichler WJ, Skotland T. Delayed allergy-like reactions to X-ray contrast media: mechanistic considerations. Eur Radiol. 2000;10)12(:1965-75.