כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק הבדלים בין גרסאות בדף "המדריך לטיפול בסוכרת - גנטיקה של סוכרת וסיבוכיה - Genetics of diabetes and its complications"
| שורה 49: | שורה 49: | ||
לכ-90 אחוזים מהחולים בסוכרת יש סוכרת מסוג 2. מחלה זו מתאפיינת בכשל הדרגתי של תפקוד תאי הבטא באיי הלבלב, המלווה במקרים רבים בתנגודת בינונית או חמורה של הרקמות הפריפריות, בעיקר שריר ושומן לאינסולין. בעבר אובחנה המחלה בעיקר אצל חולים בני 40 ומעלה והתגלתה בצורה נדירה אצל חולים צעירים. אולם, מאז תחילת המאה ה-21, שכיחות הסוכרת מסוג 2 בקרב אנשים צעירים, בני נוער ואפילו ילדים גדלה באופן דרמטי, במיוחד במדינות המפותחות. עלייה זו מיוחסת בעיקר להשמנה מוגברת, שהיא תוצאה של שינויים באורח החיים, כולל תזונה לקויה והעדר פעילות גופנית. | לכ-90 אחוזים מהחולים בסוכרת יש סוכרת מסוג 2. מחלה זו מתאפיינת בכשל הדרגתי של תפקוד תאי הבטא באיי הלבלב, המלווה במקרים רבים בתנגודת בינונית או חמורה של הרקמות הפריפריות, בעיקר שריר ושומן לאינסולין. בעבר אובחנה המחלה בעיקר אצל חולים בני 40 ומעלה והתגלתה בצורה נדירה אצל חולים צעירים. אולם, מאז תחילת המאה ה-21, שכיחות הסוכרת מסוג 2 בקרב אנשים צעירים, בני נוער ואפילו ילדים גדלה באופן דרמטי, במיוחד במדינות המפותחות. עלייה זו מיוחסת בעיקר להשמנה מוגברת, שהיא תוצאה של שינויים באורח החיים, כולל תזונה לקויה והעדר פעילות גופנית. | ||
| − | מחקרים שבדקו את העלייה בסיכון לחלות בסוכרת מסוג 2 על רקע אנמנזה משפחתית של סוכרת או על רקע אתני הראו בבירור כי ההורשה ממלאת תפקיד חשוב | + | מחקרים שבדקו את העלייה בסיכון לחלות בסוכרת מסוג 2 על רקע אנמנזה משפחתית של סוכרת או על רקע אתני הראו בבירור כי ההורשה ממלאת תפקיד חשוב בפתוגנזה של סוכרת מסוג 2 (טבלה 1). אולם, בניגוד לסוכרת מסוג 1 לא זוהה עד היום גן יחיד או אזור מסוים בגנום (Genetic locus) שיכול להסביר חלק גדול של ההורשה. למרות זאת, זוהו למעלה מ-150 אזורים שונים בגנום אשר כל אחד מאזורים אלה תורם עלייה קטנה בסיכון לפתח סוכרת מסוג 2. בעבר נחקרו בעיקר גנים שיש להם זיקה ידועה למנגנונים הקשורים לסוכרת (Candidate gene approach) מכיוון שמחקרים שדרשו כלים לחקר הגנום כולו כמעט ולא היו קיימים. מחקרים אלה הניבו הצלחה חלקית בלבד במבחני אסוציאציה הקשורים לסוכרת מסוג 2. בצורה זו זוהו הגנים PPARG, KCNJII ואחרים{{הערה|שם=הערה7|}}{{הערה|שם=הערה8|}}{{הערה|שם=הערה9|}}. הניסיונות להשתמש בגישה של מחקרי זיקה כלל-גנומים (GWAS) על מנת להשיג תוצאות חוזרות נכשלו בעיקר בגלל שהמורכבות של המחלה לא הייתה אז מספיק מובנת{{הערה|שם=הערה8}}{{הערה|שם=הערה10|}}{{הערה|שם=הערה11|}}. |
בשנים האחרונות, ההבנות החדשות והכלים החדשים למחקר העטי מאפשרים להשתמש נכון בגישה של מחקרי זיקה כלל-גנומים GWAS על מנת לזהות את העים הקשורים לסוכרת מסוג 2. מחקרים אלו סוקרים את כלל הגנום ללא הטיה לכיוון עים או אזורים ספציפיים בהם. רוב מחקרי GWAS-n שנערכו עד כה תוכננו לזהות וריאנטים נפוצים הקשורים לסיכת, שהופיעו בשלב מוקדם של ההתפתחות האנושית והתפשטו ברחבי האנושות כולה, או לפחות ברחבי כל אחת מהקבוצות האתניות שנחקרו. בשיטה זו זוהו עד כה כ-150 אתרים גנטיים לסיכת לפתח סוכרת מסוג 2ט, אך איתור אזור "חשוד" בגנום לא בהכרח מאפשר לזהות את הגן האחראי למחלה. רבים מהווריאנטים שזוהו אינם ממוקמים בתוך או אפילו קרוב לגנים כך שהמתאם התפקודי שלהם אינו ידוע. בדומה לכך, גם לגבי אלה הממוקמים סמוך לגנים ידועים, השפעת הווריאנטים החשודים על ביטוי או תפקוד הגנים אינה ידועה. בכל מקרה, גם יחד, כל מיקומי הסיכון הנפרדים הללו מסבירים רק חלק קטן מהתורשתיות הנצפית של סוכרת מסוג 82. | בשנים האחרונות, ההבנות החדשות והכלים החדשים למחקר העטי מאפשרים להשתמש נכון בגישה של מחקרי זיקה כלל-גנומים GWAS על מנת לזהות את העים הקשורים לסוכרת מסוג 2. מחקרים אלו סוקרים את כלל הגנום ללא הטיה לכיוון עים או אזורים ספציפיים בהם. רוב מחקרי GWAS-n שנערכו עד כה תוכננו לזהות וריאנטים נפוצים הקשורים לסיכת, שהופיעו בשלב מוקדם של ההתפתחות האנושית והתפשטו ברחבי האנושות כולה, או לפחות ברחבי כל אחת מהקבוצות האתניות שנחקרו. בשיטה זו זוהו עד כה כ-150 אתרים גנטיים לסיכת לפתח סוכרת מסוג 2ט, אך איתור אזור "חשוד" בגנום לא בהכרח מאפשר לזהות את הגן האחראי למחלה. רבים מהווריאנטים שזוהו אינם ממוקמים בתוך או אפילו קרוב לגנים כך שהמתאם התפקודי שלהם אינו ידוע. בדומה לכך, גם לגבי אלה הממוקמים סמוך לגנים ידועים, השפעת הווריאנטים החשודים על ביטוי או תפקוד הגנים אינה ידועה. בכל מקרה, גם יחד, כל מיקומי הסיכון הנפרדים הללו מסבירים רק חלק קטן מהתורשתיות הנצפית של סוכרת מסוג 82. | ||
גרסה מ־16:14, 22 באוקטובר 2022
המדריך לטיפול בסוכרת
מאת המועצה הלאומית לסוכרת, משרד הבריאות. עורכים מדעיים: ד"ר עופרי מוסנזון, פרופ׳ איתמר רז
| המדריך לטיפול בסוכרת | ||
|---|---|---|
| ||
| שם המחבר | פרופסור בנימין גלזר, ד"ר שרה צנגן | |
| שם הפרק | הגנטיקה של סוכרת וסיבוכיה | |
| מאת | המועצה הלאומית לסוכרת, משרד הבריאות |
|
| מועד הוצאה | 2022 | |
| מספר עמודים | 619 | |
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – סוכרת
סוכרת היא הפרעת חילוף חומרים חמורה המאופיינת בפגמים הן בהפרשת והן בפעילות האינסולין. שכיחות המחלה גוברת במהירות והיא הופכת לבעיה בריאותית עולמית משמעותית[1][2]. ניתן לחלק את הסוכרת למספר סיווגי משנה שונים, כל אחד עם מאפיינים קליניים יחודיים. לגנטיקה תפקיד חשוב בקביעת הסיכון של כל אחד מסוגי הסוכרת, אולם סיכון זה שונה במידה ניכרת בין הסוגים השונים של המחלה. הבנת הסיכון הגנטי הכולל מאפשרת לאמוד את הסבירות של בני משפחותיהם של המטופלים לפתח סוכרת. לדוגמה, במקרים מסוימים, בחולים עם סוכרת monogenic (ראו להלן) קביעה האטיולוגיה הגנטית של הסוכרת של הפרט, מעבר לכך שהיא יכולה להיות קריטית למתן הטיפול המתאים, היא גם מאפשרת להעריך את הסיכון והטיפול המתאים לקרובי המשפחה של המטופל. למרות שלאבחנה הגנטית יש כיום תפקיד מרכזי בקביעת טיפול רק במיעוט קטן של החולים, סביר להניח שבעתיד הידע הגנטי יאפשר טיפול מותאם יותר במסגרת הרפואה המותאמת אישית.
העקרונות לקביעה של סיכון גנטי
וריאציה גנטית (מוטציה) יכולה להיות הגורם הישיר של המחלה כמו במקרה של מחלות גנטיות קלאסיות המכונות מחלות מונוגמיות. מחלות אלו נגרמות כתוצאה מפגם בגן בודד. במצבים אחרים השונות הגנטית יכולה להשפיע על רמת הסיכון, להוריד או להעלות, מבלי לגרום למחלה באופן ישיר. במקרה האחרון, שילוב של מספר גורמים המשנים את רמת הסיכון הגנטי מצטברים וקובעים יחדיו אה הסיכון הגנטי הכולל של הפרט לחלות במחלה. מחלות בעלות דפוסי הורשה מורכבים המשלבות סיכונים רבים מכונות מחלות פוליגנטיות.
מחלות מונונוגמית
מחלות גנטיות קלאסיות נגרמות על ידי מוטציות בגנים ספציפיים הגורמות ישירות לפנוטיפ המחלה. לדוגמה, בסיסטיק פיברוזיס, מוטציה בגן CFTR גורמת לשינויים בהפרשה של תאים בסמפונות (ובאיברים אחרים), דבר הגורם להופעת המחלה. באופן כללי, ניתן לומר שיש יחסי גומלין ישירים בין נוכחותה של מוטציה בגן לבין הופעתה של המחלה, אך המופעים יכולים להיות מגוונים ובעלי דרגות חומרה משתנות. המופעים השונים יכולים לנבוע ממוטציות שונות באותו הגן או ממוטציות בגנים אחרים ואף יכולים להיות תוצאה של השפעות מהסביבה.
זיהוי המוטציה הגורמת למחלה מאפיינים קליניים ברורים של מחלה מונוגמית הוא קריטי לטיפול נכון. בעבר, זיהוי הגנים הגורמים למחלה או מוטציה במשפחה עם חשד קליני של מחלת מונוגמית שעדיין לא הוגדרה מבחינה גנטית, היה קשה והצריך שנים רבות של עבודה והשקעה כספית גדולה. לאחר השלמתו של ריצוף הגנום האנושי והשיטות החדישות לריצוף מהיר וזול יחסית של גנים, בהינתן גישה ל-DNA, ברוב המקרים, ניתן לרצף את הגנום השלם של משפחה בגודל מתאים עם פנוטיפ ברור בצורה יעילה ובכך לזהות את הגן הפגוע.
מחלות פוליגנטיות
במחלות ותכונות עם מאפיינים תורשתיים רבים, כאשר נבחנים הפנוטיפים בשושלת משפחתית, קשה למצוא מודל ברור המסביר את אופי ההורשה, כפי שנעשה עבור מחלות מונוגמיות. באופן כללי, השונות הגנטית בין שני אנשים מוערכת בכ-0.6% מהגנום (20 מיליון בסיסים של DNA) אך רק חלק קטן מהשונות הגנטית הזו גורם לליקויים חמורים בתפקוד הגן. כאשר הליקויים הגנטיים מופיעים בצורה הומוזיגוטית (שני אללים זהים של הגן המוטנטי) שינויים אלו יכולים לגרום למחלות מונוגמיות. רוב 20 מיליון הווריאציות הגנטיות נמצאות מחוץ לאזורים שמקודדים לגנים, אבל חלק מהם נמצאים באזורים רגולטוריות (אזורים שחשובים לוויסות שעתוק ה-DNA בתהליך יצירת החלבון) ובכך יכולים להשפיע על רמות ביטוי גנים מבלי להשפיע ישירות על פעילות החלבון. לרוב המכריע של הווריאציות הגנטיות אין השפעה בכלל על תפקוד הגן או על ביטויו, או שתיתכן השפעה קטנה ועדינה שלא תהווה למעשה גורם סיכון משמעותי בהתפתחות המחלה. אולם, למרות ההשפעה הקטנה שיש לכל וריאנט בנפרד, חלקם עשויים לשנות (להגדיל או להקטין) את הסיכון של הפרט לחלות במחלה. השינוי ברמת הסיכון עשוי להיות מספיק גדול ולהוות גורם מכריע בהעלאת הסיכון לחלות במחלה בצורה משמעותית בהתייחס לאחוז הסיכוי באוכלוסייה הכללית אך לעתים קרובות הוא קטן מאוד ולכן משנה בצורה מאוד זעירה את הסיכון לפתח את המחלה. וריאנטים גנטיים הקשורים לרמות סיכון משתנות יכולים להימצא באופן נדיר או שכיח מאוד באוכלוסייה. במקרים מסוימים וריאנט שמגביר את הסיכון למחלה מסוימת עשוי בפועל להיות נוכח למעלה מ-50 אחוזים של האוכלוסייה.
זיהוי וריאנטים גנטיים המשנים את הסיכון של המחלה יכול להיות קשה מאוד, במיוחד אם האפקט הוא קטן ושכיחות הווריאנט נמוכה. מחקרים כאלה יכולים להתבסס על מחקרי תאחיזה או מחקרי אסוציאציה.
מחקרי תאחיזה מתבססים על מציאת הורשה של אלל מסוים שמופיע באופן משמעותי יותר בצאצאים חולים במחלה מאשר בצאצאים בריאים שאין להם את המחלה, אך מחקרים אלו מצריכים קבלה של DNA ונתונים ופנוטיפ ממספר גדול של פרטים במשפחות מורחבות, דבר המהווה אתגר גדול במחלה כמו סוכרת מסוג 2 שפורצת בדרך כלל בגיל מתקדם. במבחני האסוציאציה מחפשים הבדלים גנטיים בין שתי אוכלוסיות שונות, אחת עם המחלה והשנייה ללא מחלה. בשנים הראשונות של המחקר הגנטי של מחלות פוליגנטיות, חוקרים בחרו גנים ספציפיים בעלי סבירות גדולה להיות קשורים למחלה וחיפשו בהם או בקרבתם שינויים גנטיים ואז ערכו לגנים אלו מבחני תאחיזה או אסוציאציה גנטית באוכלוסיות מחקר קטנות יחסית. גישה זו נחלה הצלחה לעתים נדירות. במאז סוף המאה ה-20, רוב מבחני האסוציאציה עושים שימוש בכלים המאפשרים גישה כוללת שחוקרת את כלל הגנום ללא הטיה לכיוון גנים או אזורים ספציפיים בגנום. במחקרי הקשר כלל גנומי GWAS) Genome-Wide Association Studies) הקושי הוא בצורך לסרוק עשרות אלפים ואפילו מאות אלפים של דגימות DNA של משתתפים, המחולקים לקבוצת חולים ולקבוצת ביקורת. קושי נוסף נובע מכך שבקבוצות אתניות נפרדות יכולים להימצא וריאנטים שונים באסוציאציה עם סיכון גבוה יותר לפתח את המחלה. הווריאנטים האלה יכולים להיות שונים בין הקבוצות האתניות השונות, דבר המצריך ביצוע GWAS נפרד לכל קבוצה אתנית. כמו כן, זיהוי הוואריאציות הגנטיות הקשורות למחלה הוא הצעד הראשון בלבד ועדיין ייתכנו קשיים רבים בדרך למציאת השונות הגנטית המהווה את גורם הסיכון למחלה. זהו נושא מורכב ומעניין אשר דורש דיון ארוך ומעמיק יותר, החורג מתחום הנושא העיקרי של פרק זה.
הבסיס הגנטי של הסוגים השונים של סוכרת
סוכרת מסוג 1 (Type 1 diabetes (T1D
סוג זה מאופיין בתהליך אימוני ובהרס של תאי הבטא בלבלב האחראיים לייצור אינסולין. תהליך זה מוביל, בסופו של דבר, לחוסר מוחלט באינסולין ולתלות מלאה במתן אינסולין חיצוני באמצעות זריקות תת-עוריות או משאבת אינסולין. שכיחות סוכרת מסוג 1 באוכלוסייה הכללית היא כ-0.5 בטווח של 3 אחוזים עד 3.5 אחוזים בפינלנד וסרדיניה ו-0.2 אחוז ביפן[3].
בישראל, שכיחות סוכרת מסוג 1 היא כ-0.4 אחוז ועולה בצורה ניכרת בקרובי משפחה מדרגה ראשונה (טבלה מס׳ 1). ממצא זה מעיד על הרקע העטי החזק של סוכרת מסוג 1. באופן מפתיע השכיחות הגנטית בקרב זוגות תאומים זהים היא רק 30 אחוזים עד 50 אחוזים, דבר המעיד על כך שגם לגורמים הסביבתיים יש חשיבות בהתפרצות המחלה. הזהות המדויקת של הגורמים הסביבתיים האלה עדיין אינה ידועה, אך נראה שנגיפים וחשיפה למזונות, לאלרגנים ולגורמים שעדיין אינם מזוהים, משפיעה על התפרצות המחלה.
הגנים החשובים ביותר המעורבים בנטייה לפתח את המחלה הם הגנים לסיווג רקמות בכרומוזום 6 בקומפלקס HLA) Human Leukocyte Antigen) אולם, זוהו יותר מ-40 גנים נוספים שנמצאו כמגבירים את הסיכון לפתח סוכרת מסוג 1[4].
בשנת 2016 פיתחו Patel ושותפיו כלי גנטי חדשני בשם GRS) Type 1 Diabetes Genetic Risk Score). כלי זה, המבוסס על גנוטיפ של 30 וריאנטים הקשורים לסוכרת מסוג 1, הצליח להבדיל בין חולים הסובלים מ-T1D לבין סוגים אחרים של סוכרת, כולל סוכרת מונוגנית (ראו בהמשך) וסוכרת מסוג 2[5]. למרות שכלי גנטי זה הצליח להראות הבדלים משמעותיים מבחינה סטטיסטית, עדיין נותרה חפיפה גדולה מדי בין קבוצות הסוכרת השונות, דבר שמנע אפשרות לשימוש קליני בשיטה זו. הכלי שודרג, כך שיכלול עוד גנים וגם גנוטיפים נוספים של HLA[6] הכלי המשודרג שנקרא GRS2 רגיש וספציפי יותר מקודמו. השימוש הקליני ב-GRS2 עדיין לא הוכח, אך נראה שיש לו פוטנציאל לעזור באבחון של חולים בהם האטיולוגיה של המחלה לא ברורה, כגון בחולים עם Latent Autoimmune of Adult (LADA) ובסוכרת מבוגרים המופיעה בנעורים (Maturity Onset Diabetes of the Young, MODY). עם זאת, גם לכלי המשודרג אין עדיין כוח סטטיסטי מספק על מנת לאפשר ניבוי של סוכרת מסוג 1 באוכלוסיות של ילדים בריאים.
סוכרת מסוג Type 2 diabetes (T2D) 2
לכ-90 אחוזים מהחולים בסוכרת יש סוכרת מסוג 2. מחלה זו מתאפיינת בכשל הדרגתי של תפקוד תאי הבטא באיי הלבלב, המלווה במקרים רבים בתנגודת בינונית או חמורה של הרקמות הפריפריות, בעיקר שריר ושומן לאינסולין. בעבר אובחנה המחלה בעיקר אצל חולים בני 40 ומעלה והתגלתה בצורה נדירה אצל חולים צעירים. אולם, מאז תחילת המאה ה-21, שכיחות הסוכרת מסוג 2 בקרב אנשים צעירים, בני נוער ואפילו ילדים גדלה באופן דרמטי, במיוחד במדינות המפותחות. עלייה זו מיוחסת בעיקר להשמנה מוגברת, שהיא תוצאה של שינויים באורח החיים, כולל תזונה לקויה והעדר פעילות גופנית.
מחקרים שבדקו את העלייה בסיכון לחלות בסוכרת מסוג 2 על רקע אנמנזה משפחתית של סוכרת או על רקע אתני הראו בבירור כי ההורשה ממלאת תפקיד חשוב בפתוגנזה של סוכרת מסוג 2 (טבלה 1). אולם, בניגוד לסוכרת מסוג 1 לא זוהה עד היום גן יחיד או אזור מסוים בגנום (Genetic locus) שיכול להסביר חלק גדול של ההורשה. למרות זאת, זוהו למעלה מ-150 אזורים שונים בגנום אשר כל אחד מאזורים אלה תורם עלייה קטנה בסיכון לפתח סוכרת מסוג 2. בעבר נחקרו בעיקר גנים שיש להם זיקה ידועה למנגנונים הקשורים לסוכרת (Candidate gene approach) מכיוון שמחקרים שדרשו כלים לחקר הגנום כולו כמעט ולא היו קיימים. מחקרים אלה הניבו הצלחה חלקית בלבד במבחני אסוציאציה הקשורים לסוכרת מסוג 2. בצורה זו זוהו הגנים PPARG, KCNJII ואחרים[7][8][9]. הניסיונות להשתמש בגישה של מחקרי זיקה כלל-גנומים (GWAS) על מנת להשיג תוצאות חוזרות נכשלו בעיקר בגלל שהמורכבות של המחלה לא הייתה אז מספיק מובנת[8][10][11].
בשנים האחרונות, ההבנות החדשות והכלים החדשים למחקר העטי מאפשרים להשתמש נכון בגישה של מחקרי זיקה כלל-גנומים GWAS על מנת לזהות את העים הקשורים לסוכרת מסוג 2. מחקרים אלו סוקרים את כלל הגנום ללא הטיה לכיוון עים או אזורים ספציפיים בהם. רוב מחקרי GWAS-n שנערכו עד כה תוכננו לזהות וריאנטים נפוצים הקשורים לסיכת, שהופיעו בשלב מוקדם של ההתפתחות האנושית והתפשטו ברחבי האנושות כולה, או לפחות ברחבי כל אחת מהקבוצות האתניות שנחקרו. בשיטה זו זוהו עד כה כ-150 אתרים גנטיים לסיכת לפתח סוכרת מסוג 2ט, אך איתור אזור "חשוד" בגנום לא בהכרח מאפשר לזהות את הגן האחראי למחלה. רבים מהווריאנטים שזוהו אינם ממוקמים בתוך או אפילו קרוב לגנים כך שהמתאם התפקודי שלהם אינו ידוע. בדומה לכך, גם לגבי אלה הממוקמים סמוך לגנים ידועים, השפעת הווריאנטים החשודים על ביטוי או תפקוד הגנים אינה ידועה. בכל מקרה, גם יחד, כל מיקומי הסיכון הנפרדים הללו מסבירים רק חלק קטן מהתורשתיות הנצפית של סוכרת מסוג 82. הפיתוחים הטכנולוגיים החדשים, במיוחד טכנולוגיות ריצוף בהספק גבוה במיוחד (Massively Parallel Sequencing) הידועות גם כ״דור הבא של הריצוף״ (Next Generation Sequencing) אפשרו לעשות ריצוף של האזורים המקודדים לחלבון (Exome sequencing) או ריצוף של כלל העום Whole genome sequencing) WGS). שיטות אלו מתאימות יותר לזיהוי וריאנטים שיכולים להשפיע על התפתחות סוכרת מסוג 2, לזהות וריאנטים נדירים ואף לזהות גנים ספציפיים בהם קיימות מוטציות שמעלות סיכת לחלות בסוכרת3,. מחקרים שנעשו בשנים האחרונות (GENES consortia־G0T2D and T2D) באוכלוסיות מגוונות מבחינה אתנית ובמרכזים שונים בעולם סיפקו מידע חדש על הארכיטקטורה של הגנטיקה של סוכרת מסוג 82. מחקרים אלו בצעו ריצוף של 12,940 חולי סוכרת מסוג 2 ואף הרחיבו את המדגם Exome sequencing-! של 2,657 פרטים WGS של כלל הגנום עד ל-111,548 משתתפים14■15.
סיכון תורשתי בסוגי סוכרת
הצורות השכיחות של סוכרת סוג 1 ו-2 נובעות מתגובות גומלין בין גורמי סיכון גנטיים וגורמים סביבתיים (טבלה 1). עבור סוכרת סוג 1, אתר (Locus) סיכון אחד, אתר HLA (Human Leukocyte Antigen), משחק תפקיד משמעותי בקביעת הסיכון למחלה, למרות שמחקרים רבים הראו בבירור את קיומם של אתרים גנטיים רבים אחרים התורמים לסיכון הגנטי הכולל באדם מסוים. עם זאת, אפילו בתאומים זהים, הסיכון לסוכרת סוג 1 בתאום הוא רק כ-50%, מה שמצביע בבירור על גורמים לא גנטיים אחרים בעלי חשיבות ביצירת המחלה. זהות גורמים סביבתיים אלה עדיין אינה ידועה בבירור, אם כי נגיפים וחשיפה תזונתית הם החשודים העיקריים, לפחות במתארים מסוימים.
| טבלה 1. הסיכון התורשתי לחלות בסוכרת סוג 1 וסוג 2 | ||
|---|---|---|
| סיכון מוערך (%) | סוכרת סוג 1 | סוכרת סוג 2 |
| אוכלוסיה כללית | 0.4 | 5 |
| אב עם סוכרת | 8 | 15 |
| אם עם סוכרת | 3 | 15 |
| גם אב וגם אם עם סוכרת | 30 | 70 |
| אח/ות עם סוכרת | 6 | 10 |
| מתאים לשני אללי HLA | 13 | (-) |
| מתאים לאלל HLA אחד | 5 | (-) |
| שאינו מתאים ל-HLA | 2 | (-) |
| תאומים זהים, התאמה | 30-50 | 90 |
| תאומים לא זהים, התאמה | 10 | 10 |
עבור סוכרת סוג 2, המצב הפוך. גורמי סיכון סביבתיים כגון תזונה ופעילות גופנית מאופיינים היטב, בעוד גורמי הסיכון הגנטיים מובנים רק באופן בסיסי ביותר. מחקרים אפידמיולוגיים מצביעים בבירור על מרכיב גנטי חזק בסיכון לסוכרת סוג 2[1]. עם זאת, מאות מחקרים שפורסמו בשני העשורים האחרונים הראו שלא קיים אתר גנטי אחד שניתן לייחס לו חלק משמעותי מסיכון זה. בניגוד חד לממצאים בסוכרת סוג 1, בה אתר HLA מייצג חלק גדול מהסיכון הגנטי לסוכרת סוג 1 בכל האוכלוסיות שנבדקו, בסוכרת סוג 2 אף לא אחד מהאתרים הגנטיים שנמצאו בזיקה למחלה עד כה מסביר יותר מחלק קטן מהסיכון הגנטי הכולל[2],[3],[4],[5].
הן סוכרת סוג 1 והן סוג 2 קשורות לסיבוכים חמורים האחראים למרבית התחלואה והתמותה הקשורות לשתי המחלות. על אף שליקוי בוויסות חילוף החומרים הוא גורם הסיכון הגדול ביותר לפיתוח סיבוכים, גם כאן, מחקרים אפידמיולוגיים הדגימו את קיומו של מרכיב גנטי חזק בסיכון למחלה. למרות שחקר הסיכון הגנטי של סיבוכי סוכרת מפותח הרבה פחות מאשר זה של הסוכרת עצמה, התמונה הכללית דומה בכך שגם כאן הסיכון הגנטי נראה מחולק בין מספר גדול של גורמים שונים, שכל אחד מהם אחראי לתרומה קטנה בלבד לסיכון הכולל בכל אדם, למשל בסוכרת סוג 2 ובצורות חד-גניות (Monogenic) של סוכרת.
סוכרת סוג 2 מהווה אב-טיפוס של מחלה בעלת גנטיקה מורכבת היות שהסיכון הגנטי הכולל הוא תוצאה של ההשפעה המשולבת של מספר גדול של גורמי סיכון נפרדים. מרבית המאמצים שכוונו לזיהוי גנים אלה התבססו על גישה כוללת של הגנום (Genome), שניסתה לחקור את כלל הגנום ללא הטיה לכיוון גנים או אזורים מסויימים בהם. עד כה נקשרו כ-70 אתרים גנטיים לסיכון לפתח סוכרת סוג 2[6]. רבים מהם אינם ממוקמים בתוך או אפילו קרוב לגנים כך שהמתאם התפקודי שלהם אינו ידוע. בדומה לכך, גם לגבי אלה הממוקמים סמוך לגנים ידועים, השפעת השינויים החשודים על ביטוי או תפקוד הגנים אינה ידועה. ביחד, כל מיקומי הסיכון הנפרדים הללו מסבירים רק חלק קטן מהתורשתיות הנצפית של סוכרת סוג 2.
מסקנות ממחקרי זיקה ותאחיזה גנטיים
המחקרים המתוארים מלמדים, שהסיכון הגנטי של אדם לפתח סוכרת סוג 2 מהווה את התוצאה של מספר גדול של גורמים גנטיים, שכל אחד מהם תורם כמות קטנה של סיכון. מידע זה לא מאפשר לנו לשפר באופן משמעותי את יכולת ניבוי המחלה מעבר לזו הניתנת להשגה על סמך עבר משפחתי ואישי. עם זאת, נלמדו מספר לקחים חשובים.
מעניין לראות שבמרבית האתרים בהם ניתן לזהות את הגנים הקשורים, גנים אלה נראים כמעורבים בעיקר בתפקוד, הישרדות ושכפול תאי ביתא, מה שמאשש את חשיבות הביולוגיה של תאי ביתא ביצירת סוכרת סוג 2. נראה שליכולת תאי ביתא לשרוד בסביבה רעילה ולהשתכפל בתגובה לעלייה בדרישה יש חשיבות מיוחדת.
ממצאים אלה מציעים שההתערבויות המניעתיות והטיפוליות צריכות להתמקד בשיפור בריאות תאי ביתא ויכולתם להשתכפל. בנוסף הם מציעים אתרי פעולה לתרופות חדשות כגון נשא אבץ בתאי ביתא. ככל שהגנים האחראים מזוהים ביותר אתרים, סביר להגיע לתובנות חדשות לגבי תהליך התהוות המחלה כמו גם לזיהוי מטרות חדשות להתערבות תרופתית.
"התורשה החסרה"
כל המיקומים הגנטיים שזוהו עד כה מסבירים רק חלק קטן מהסיכון הגנטי לסוכרת סוג 2. בהינתן הידוע לנו כיום, מספר הנחות מנסות להסביר את התעלומה לגבי שאר הסיכון הגנטי:
- הנחת הווריאנטים (Variants) הנפוצים לעומת הנדירים: הרוב המכריע של המחקרים שנערכו עד כה, במיוחד מחקרי זיקה כלל-גנומיים, תוכננו לזהות וריאנטים נפוצים הקשורים לסיכון, שהופיעו בשלב מוקדם של ההתפתחות האנושית והתפשטו ברחבי האנושות כולה, או לפחות ברחבי כל אחת מהקבוצות האתניות שנחקרו. עם זאת, יתכן וחלק ניכר מהסיכון למחלה קשור למספר גדול יותר של וריאנטים שונים בכל גן נתון שהופיעו בשלבים שונים בעבר. הפיתוחים הטכנולוגיים החדשים, במיוחד טכנולוגיות ריצוף בהספק גבוה במיוחד (Ultra-high throughput sequencing, הידועות גם כ"דור הבא של הריצוף") מתאימות יותר לזיהוי וריאנטים נדירים אלה. ממצאים התחלתיים ממחקרים אלה צפויים להתקבל בשנים הקרובות
- צורות אחרות של שונות גנטית: מרבית המחקרים שפורסמו התמקדו ברב-צורניות (Polymorphism) של נוקליאוטיד בודד (Single Nucleotide Polymorphism ,SNP), שהוא הצורה הנפוצה ביותר של שונות בגנום האנושי. עם זאת, מחקרים עדכניים זיהו צורות אחרות של שונות הכוללות הכפלות או מחיקות משמעותיות המביאות לעלייה או לירידה במספר העותקים של גן מסויים - שונות במספר עותקים (CNVs, Copy Number Variations). בעוד שצורה זו של שונות יכולה להיות חשובה מאוד, אין כעת ראיות טובות התומכות בהנחה זו. מיזמי ריצוף המתנהלים כעת יכולים לספק מידע נוסף על מקור אפשרי חשוב זה לשונות גנטית
- שינויים אפיגנטיים (Epigenetic): על אף שהבקרה העיקרית של ביטויי גנים נשלטת על ידי רצף ה-DNA באזורי הבקרה, התברר שלשינויים לא גנטיים השפעה עצומה על בקרת ביטוי גנים. שינויים כגון מתילציה (Methylation) של DNA ושינויים בחלבוני הכרומטין (Chromatin) האורזים את ה-DNA, הידועים באופן כולל כשינויים אפיגנטיים משחקים תפקיד מכריע בבקרת ביטוי גנים. חלק משינויים אלה מונע על ידי שינויים ברצף הגנטי, ועל כן הם מורשים מדור לדור. שינויים אלה יכולים להוות מנגנון דרכו מספר גדול של וריאנטים גנטיים משפיעים על ביטוי הגן, כך ששינוי אפיגנטי ייחודי באתר מסוים יכול לספק מידע הנגזר ממספר גדול של וריאנטים גנטיים עצמאיים. וריאנטים אפיגנטיים אחרים נשלטים על ידי השפעות סביבתיות כגון תזונה, תרופות או הסביבה העוברית. על אף שסביר שצורה זו של שינוי אפיגנטי תהיה חשובה בקידום השפעת הסביבה על ביטוי גנים, ייתכן ששינויים אפיגנטיים מסוימים שאינם קשורים לרצף ה-DNA יכולים להיות מועברים מדור לדור דרך מנגנונים לא ידועים. תחום האפיגנטיקה עודנו בחיתוליו ובנקודה זו, אין אפשרות לנבא כמה יתרמו השינויים האפיגנטיים לסיכון המורש הכולל לסוכרת סוג 2
- תגובות גומלין בין גנים ובין הגן והסביבה: רובם המכריע של המחקרים שפורסמו עד כה חקרו את הקשר שבין מיקום בודד והסיכון לסוכרת, מבלי לקחת בחשבון תגובת גומלין אפשרית בין מיקומים שונים או בין מיקומים וגורמים אחרים. לדוגמה, וריאנט יכול לשאת בכנפיו סיכון מוגבר למחלה רק במקרה ונוכח איתו וריאנט אחר או רק באדם הסובל מעודף משקל או במעשנים. נעשו נסיונות להתייחס לנושא זה אולם בשל מגבלות חישוביות, נסיונות אלו הוגבלו לרוב לתגובת גומלין דו-כיוונית בין מיקומים ידועים המגבירים את הסיכון או בין מיקום בודד וגורם סביבתי ידוע. על אף שנמצאו תגובות גומלין משמעותיות, אף לא אחת מהן שינתה את התמונה הכללית בקשר להערכת הסיכון הגנטי. בעזרתן של מטא-אנליזות (Meta-analysis) ענקיות הכוללות עשרות אלפי חולים, ייתכן ויפותחו גישות חישוביות חדשות לטיפול בסוגיה זו
צורות חד-גניות של סוכרת
סוכרת חד-גנית מוגדרת כסוכרת הנגרמת ישירות ממוטציה בגן בודד. מוטציות בכל אחד מהמספר הגדל והולך של גנים ידועות כגורמות לסוכרת, המופיעה באופן טיפוסי בגיל הילוד (<6 חודשים), סוכרת קבועה או חולפת של הילוד (PNDM/TNDM, Permanent/Transient Neonatal Diabetes, בהתאמה) או בהתבגרות ובבגרות המוקדמת, MODY. במקרים מסוימים, המחלה הקלינית דומה לסוכרת סוג 1 או 2 רב-גנית (Polygenic) אופיינית, בעוד שבחולים אחרים המחלה קשורה לפנוטיפ (Phenotype) הייחודי לגן המעורב.
סוכרת הילוד:
ערך מורחב – סוכרת בגיל הינקות - Neonatal Diabetes
בעוד שלמעשה כל חולה המאובחן כסובל מסוכרת לפני גיל 6 חודשים סובל מסוכרת חד-גנית, הסבירות למחלה חד-גנית המדמה סוכרת סוג 1 לאחר גיל זה נמוך מאוד[7]. מוטציות ביותר מ-5 גנים שונים יכולות לגרום לסוכרת בגיל הילוד (טבלה 2).
| טבלה 2. סוכרת של הילוד (כרומוזום 15.1) | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| תת סוג | גן | מיקום (כרומוזום) | הורשה | גן סוכרת סוג 2 | תפקיד | % | פגם תפקודי |
| תעלת KATP | KCNJ11 | 11p15.1 | דומיננטי/רצסיבי (נסגני) (Dominant/recessive) |
כן | תעלת יון (Ion) | 30 | תעלה פתוחה |
| תעלת KATP | ABCC8 | 11p15.1 | דומיננטי/רצסיבי | כן | תעלת יון | 10 | תעלה פתוחה |
| אינסולין | INS | 11p15.5 | דומיננטי | כן | הורמון | 12 | קיפול שגוי |
| גלוקוקינאז (Glucokinase) |
GCK | p7 | דומיננטי | כן | אנזים | 4 | Glucose threshold |
| PDX | PDX1 | q13 | רצסיבי | לא | TF | נדיר | תא ביתא |
| X | 40 | ||||||
קלינית, החשובים מבין גנים אלה הם ABCC8 ו-KCNJ11 המקודדים שתי תת יחידות של תעלת KATP של תאי ביתא. מוטציות שלטניות בגנים אלו גורמות לתעלה להישאר פתוחה ללא קשר לרמת הגלוקוז סביב התא. הפרשת אינסולין נחסמת לחלוטין, אולם תאי הביתא שורדים, לפחות לזמן מה. במרבית המקרים, התעלה המוטנטית שומרת על התגובה לתרופות ממשפחת סולפונילאוריאה (SU, Sulfonylureas) כך שטיפול בעזרת תרכובות זמינות אלו מתקן את הפגם הראשוני. מסקרן לראות שלמרות שהטיפול בעזרת סולפונילאוריאה לא משחזר את בקרת הגלוקוז על התעלה, מסלולי ההגברה במורד מסלול האיתות מבוקרים באופן תקין, כך שבאופן כללי הוויסות מתווך על ידי חומרי תזונה ואינקרטינים (Incretins), כמשפיעים על הפרשת האינסולין, משוחזר באופן כללי. כתוצאה מכך, חולים אלה יכולים להשיג איזון סוכר טוב למדי כאשר הם מטופלים בעזרת סולפונילאוריאה בלבד[12]. מעניין לראות שבחולים שאינם מטופלים בעזרת סולפונילאוריאה, נראה שתפקוד תאי הביתא מידרדר לאורך הזמן, כך שהתגובה לטיפול מרשימה הרבה פחות בחולים מבוגרים. על כן, אבחון וטיפול מוקדמים הכרחיים למניעת תלות ארוכת טווח באינסולין.
הגורם השני בשכיחותו ל-PNDM, הוא מוטציות בגן אינסולין[13]. מוטציות אלו גורמות לשינויים מבניים בחלבון, המביאים לקיפול לא תקין שלו, מה שמצית את התגובה לחלבון לא מקופל, עקה של רשתית פלזמת התא (ER, Endoplasmic Reticulum) ולבסוף מוות התא. על אף שכעת אין טיפול מסויים לחולים אלה, מחקרים במעבדה ובבעלי חיים מציעים שתקבילים של 1-GLP (Glucagon-Like Peptide-1) יכולים לשפר את יכולת תאי ביתא להתמודד עם העקה של רשתית פלזמת התא ועל כן לשרוד ולתפקד זמן ארוך יותר.
סוכרת מבוגרים המופיעה בנעורים:
סוכרת מבוגרים המופיעה בנעורים היא קבוצת מחלות המוגדרת באופן מקובל כסוכרת שאינה תלוית אינסולין המופיעה באדם ללא עודף משקל מתחת לגיל 25 עם רקע משפחתי של שלושה דורות לפחות של מחלה דומה קלינית[10],[11],[14]. התסמונת נגרמת ממוטציה אוטוזומלית שלטנית באחד ממספר גנים (טבלה 3). מסד הנתונים OMIM (Online Inheritance in Man) מפרט 11 צורות של MODY, הנגרמות כל אחת על ידי מוטציה בגן אחר (טבלה 2). מתוך אלו, שלושה סוגים של MODY (1-3 MODY) מהוות את הרוב המכריע של המקרים. מחקרים עדכניים מצאו שלא כל חולי MODY עומדים בדרישות המקובלות, בכך שחלקם סובלים מהשמנת יתר, אבחנת המחלה יכולה להתעכב מעבר לגיל 25 ומופיעות מוטציות חדשות המביאות למקרים ללא עבר משפחתי. ממצאים אלו מציעים שהשכיחות הכוללת של MODY יכולה להיות גבוהה מכפי שחשבו בעבר. מחקרים הנערכים כעת, הכוללים ריצוף כלל-גנומי של מספרים גדולים של חולי סוכרת סוג 2 "טיפוסיים", צפויים להגדיר טוב יותר את ההיארעות של MODY באוכלוסייה הכללית.
צורות שונות של MDOY גורמות לפנוטיפים עם תחזיות (Prognoses) שונות, כך שלהגעה לאבחנה הנכונה יש השלכות קליניות משמעותיות. חולי MODY2 (מוטציה בגלוקוקינאז) סובלים באופן טיפוסי מהיפרגליקמיה בצום במידה קלה ולא מידרדרת עם או בלי עלייה קלה ברמות הגלוקוז לאחר ארוחה. במרבית חולים אלה המחלה קלה וסיבוכים ארוכי טווח נדירים. על כן, על אף ההמלצה לשינוי הרגלי חיים והתועלת האפשרית לחלק מהחולים מטיפול בעזרת Metformin, נדיר שמומלץ טיפול באינסולין או במעודדי הפרשת-אינסולין. בניגוד חד, חולי 1 MODY או 3 סובלים ממחלה חמורה ומדרדרת יותר ואבחנה מוקדמת הינה הכרחית. מעניין לראות שחולים אלה יכולים להיות רגישים מאוד למינונים קטנים של סולפונילאוריאה ויכולים לפתח היפוגליקמיה בתגובה למינון הרגיל. עבור מרבית החולים , איזון רמת הסוכר בעזרת סולפונילאוריאה טוב יותר מאשר בעזרת אינסולין, לפחות בשנים הראשונות.
| פגם תפקודי בעברית | פגם תפקודי וקליניקה | Primary target | MODY% | תפקיד | T2DM Locus | מיקום (כרומוזום) | גן | סוג |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| הפרעה מתקדמת בתפקוד תאי ביתא. תגובה חזקה למינון נמוך של סולפונילאוריאה. עובר גדול לגיל ההיריון (LGA, Large for Gestational Age). לעיתים נראית היפוגליקמיה נאונטלית. שכיחים סיבוכים מיקרו ומאקרו-וסקולריים | Progressive beta-cell dysfunction. Strong response to low-dose SU1. LGA3. neonatal hypoglycemia sometimes seen. Microvascular and macrovascular complications common | תא ביתא | 10 | TF (Transcription Factor) | כן | 20 | HNF4a | 1 |
| היפרגליקמיה קלה ויציבה. סיבוכים נדירים | Stable mild hyperglycemia. Complications Rare | תא ביתא | 30-60 | אנזים | כן | 7 | GCK | 2 |
| הפרעה מתקדמת בתפקוד תאי ביתא. תגובה חזקה למינון נמוך של סולפונילאוריאה. עובר ממוצע לגיל ההיריון (AGA, Average for Gestational Age). ערך סף נמוך להפרשת גלוקוז בכליה ( Low renal glucose theshold), טריגליצרידים (Triglycerides) נמוכים. שכיחים סיבוכים מיקרו ומאקרו-וסקולריים | Progressive beta-cell dysfunction. Strong response to low-dose SU1 . AGA4 . Low renal glucose theshold. Low TG5 . Microvascular and macrovascular complications common | תא ביתא | 30-60 | TF | כן | 12 | HNF1a tCF1 |
3 |
| הטרוזיגוטיות - היפרגליקמיה קלה עד בינונית. הומוזיגוטיות קשורה בהתפחות לקויה של הלבלב (Pancreatic agenesis) | Heterozygous – mild to moderate hyperglycemia. Homozygocity associated with pancreatic agenesis | תא ביתא | נדיר | TF | 3 | IPF1 | 4 | |
| סוכרת מתקדמת, מחלה כלייתית, במיוחד ציסטות. אי תקינות במערכת השתן (Urinary tract abnormalities). מלפורמציות גניטליות בנשים | Progressive diabetes, Renal disease, specifically cysts. Urinary tract abnormalities. Genital malformation in females | תא ביתא/כליה | 6 | TF | כן | 17 | HNF1B TCF2 |
5 |
| מוטציות חיתוך (Truncation) חמורות יותר ממוטציות נקודתיות | Truncation mutations more severe than point mutations | תא ביתא | <1% | TF | 2q | NEUROD1 BEtA2 |
6 | |
| תא ביתא | נדיר | TF | כן | 2 | KLF11 | 7 | ||
| סוכרת + הפרעה בתפקוד הלבלב האקסוקריני | Diabetes + Pancreatic exocrine dysfunction | לבלב אקסוקריני (Exocrine) | נדיר | אנזים ליפאזה (Lipase) | כן | 9q | CEL | 8 |
| תא ביתא | נדיר | TF | 7q | PAX4 | 9 | |||
| מוטציות חמורות גורמות לסוכרת קבועה של הילוד | Severe mutations cause Permanent Neonatal Diabetes | תא ביתא | <1% | הורמון | כן | 11p | NS | 10 |
| קיימת מחלוקת לגבי האקראיות (Casual nature) של המוטציות שזוהו | Controversy exists as to the causal nature of the mutations identified | ?? | נדיר | TK (Tyrosine Kinase) | 8p | BLK | 11 | |
| סוכרת רגישה לסולפונילאוריאה. מוטציות חמורות גורמות לסוכרת קבועה של הילוד | SU sensitive diabetes. Severe mutations cause Permanent Neonatal Diabetes | תאי בטא | נדיר | Channel | כן | 11p | ABCC8 | (*) |
| סוכרת רגישה לסולפונילאוריאה. מוטציות חמורות גורמות לסוכרת קבועה של הילוד | SU sensitive diabetes. Severe mutations cause Permanent Neonatal Diabetes | תאי בטא | נדיר | Channel | כן | 11p | KCNJ11 | (*) |
(*) Although ABCC8 and KCNJ11 have not been designated as MODY by OMIM, families have been identified with MODY phenotype associated with mutations in these genes.
אבחנה
הן סוכרת סוג 1 והן סוכרת סוג 2 הן מחלות גנטיות מורכבות אשר הסיכון להן מוגדר על ידי מספר גדול של גורמי סיכון גנטיים המגיבים עם גורמים סביבתיים לא-גנטיים לגרימת המחלה. על אף ההתקדמות המשמעותית בהבנת הגנטיקה של שתי מחלות נפוצות אלו, הידע הנוכחי אינו מאפשר להשתמש בבדיקות גנטיות לניבוי המחלה, התחזית או התגובה לטיפול. עם זאת, מחקרים גדולים רבים נערכים כעת וייתכן ומצב זה ישתנה בעתיד הקרוב, ככל שיילמדו יותר על המנגנונים הקובעים את הסיכון למחלה.
בניגוד חד, לצורות החד-גנית של סוכרת, על אף נדירותן, מנגנון מחלה ייחודי מאוד אשר משפיע במידה רבה על הניהול הקליני. על כן, ישנה חשיבות עליונה שהרופא המטפל ישקיע את המאמצים לזהות חולים נדירים אלה כך שתבוצע אבחנה גנטית מסודרת וניתן יהיה לתת לחולה את הטיפול המותאם לתת-הסוג של המחלה. עבור הרופא העסוק, זיהוי תת-סוגים נדירים של מחלות נפוצות הוא אתגר משמעותי. אולם במקרה זה, ההשפעה הקלינית של הגעה לאבחנה מולקולארית (Molecular) של סוכרת חד-גנית היא מהותית והופכת את המאמץ למשתלם.
אלגוריתם אבחנתי:
- אבחנת סוכרת נעשית לפי קריטריוני ADA (American Diabetes Association) או WHO (World Health Organization)
- יש לקבל מהמטופל אנמנזה מלאה כולל גיל האבחנה, עבר משפחתי של סוכרת, עבר אישי ומשפחתי של השמנת יתר ועבר אישי של טיפול תרופתי יוצר-סוכרת [כגון גלוקוקורטיקואידים (Glucocorticoids)]
- יש לבצע בדיקה גופנית מלאה כולל גובה, משקל, מדד מסת הגוף (BMI, Body Mass Index) וכן סימנים המעידים על סוכרת משנית [לדוגמא תסמונת קושינג ואקרומגליה (Acromegaly)] או סוכרת תסמונתית כגון תסמונת וולפראם (Wolfram), IPEX (Immunodysregulation Polyendocrinopathy Enteropathy X-linked syndrome) וכולי
- אם הסוכרת אובחנה לפני גיל 6 חודשים, בדיקה גנטית לאבחנת סוכרת של הילוד הינה מחויבת, ללא קשר לגיל החולה כעת
- בחולים עם סוכרת סוג 2 שהופיעה בצעירותם (<25 שנים), חולים ללא השמנת יתר עם סוכרת סוג 2 קלינית וחולים עם עבר משפחתי המרמז למחלה אוטוזומלית שלטנית יש לשקול הערכה למוטציות בגנים 7-MODY. עם זאת, דווחו מוטציות חדשות (De-novo) כך שהיעדר עבר משפחתי אינו שולל לחלוטין MODY. יתר על כן, השמנת יתר גם היא לא שוללת MODY; עם העלייה בהיארעות של סוכרת סוג 2 רב-גנית טיפוסית בצעירים הסובלים מהשמנת יתר, הבדלת MODY מסוכרת סוג 2 קלינית יכולה להיות קשה מאוד. בחולים עם ממצאים המרמזים על MODY, יש לעקוב אחר האלגוריתם הבא:
- יש לקבל אנמנזה ולבצע בדיקה גופנית דקדקניות תוך התמקדות על חומרת המחלה, התקדמותה, עבר משפחתי וסימנים ותסמינים הקשורים לתסמונות כגון אי ספיקת לבלב אקסוקרינית, מחלת כליה וכולי
- חולים עם היפוגליקמיה קלה עד בינונית בצום, תגובת אינסולין טובה לתגר גלוקוז או ארוחה וללא עדות להידרדרות המחלה צריכים להיבדק לנוכחות מוטציה בגן גלוקוקינאז (GCK-MODY או MODY2)
- חולים עם מחלה חמורה יותר ומידרדרת צריכים להיבדק בתחילה לנוכחות מוטציות בגן MODY3) HNF1a) ובמידה ולא זוהו מוטציות יש לבדוק את גן MODY1) HNF4a)
- חולים עם עדות לסוכרת תסמונתית (לדוגמא אי ספיקה לבלבית אקסוקרינית או חסר חיסוני) צריכים לעבור הערכה למוטציות בגנים הקשורים לתסמונת המסויימת
ראו גם
- לנושא הקודם: סוכרת בקרב עדות בישראל - Diabetes among different ethnic groups in Israel
- לנושא הבא: אפידמיולוגיה של נפרופתיה סוכרתית בישראל - Epidemiology of diabetic nephropathy in Israel
ביבליוגרפיה
- ↑ 1.0 1.1 Poulsen, P., et al., Heritability of type II (non-insulin-dependent) diabetes mellitus and abnormal glucose tolerance--a population-based twin study. Diabetologia, 1999. 42(2): p. 139-45.
- ↑ 2.0 2.1 Imamura, M. and S. Maeda, Genetics of type 2 diabetes: the GWAS era and future perspectives [Review]. Endocr J, 2011. 58(9): p. 723-39.
- ↑ 3.0 3.1 Travers, M.E. and M.I. McCarthy, Type 2 diabetes and obesity: genomics and the clinic. Hum Genet, 2011. 130(1): p. 41-58.
- ↑ 4.0 4.1 Ahlqvist, E., T.S. Ahluwalia, and L. Groop, Genetics of type 2 diabetes. Clin Chem, 2011. 57(2): p. 241-54.
- ↑ 5.0 5.1 Barroso, I., Genetics of Type 2 diabetes. Diabet Med, 2005. 22(5): p. 517-35.
- ↑ 6.0 6.1 6The DIAbetes Genetics Replication Meta-analysis Consortium, et al., Large-scale association analysis provides insights into the genetic architecture and pathophysiology of type 2 diabetes. Nat Genet, 2012. 44(9): p. 981-990.
- ↑ 7.0 7.1 Greeley, S.A., et al., Neonatal diabetes mellitus: a model for personalized medicine. Trends Endocrinol Metab, 2010. 21(8): p. 464-72.
- ↑ 8.0 8.1 שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה8- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה9- ↑ 10.0 10.1 Naylor, R. and L.H. Philipson, Who should have genetic testing for maturity-onset diabetes of the young? Clin Endocrinol (Oxf), 2011. 75(4): p. 422-6.
- ↑ 11.0 11.1 Vaxillaire, M. and P. Froguel, Monogenic diabetes in the young, pharmacogenetics and relevance to multifactorial forms of type 2 diabetes. Endocr Rev, 2008. 29(3): p. 254-64.
- ↑ Zung, A., et al., Glibenclamide treatment in permanent neonatal diabetes mellitus due to an activating mutation in Kir6.2. J Clin Endocrinol Metab, 2004. 89(11): p. 5504-7.
- ↑ Stoy, J., et al., Clinical and molecular genetics of neonatal diabetes due to mutations in the insulin gene. Rev Endocr Metab Disord, 2010. 11(3): p. 205-15.
- ↑ Fajans, S.S. and G.I. Bell, MODY: history, genetics, pathophysiology, and clinical decision making. Diabetes Care, 2011. 34(8): p. 1878-84.
המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ׳ בנימין גלזר, השירות לאנקודרינולוגיה ומטבוליזם, האגף לרפואה פנימית, המרכז הרפואי אוניברסיטאי הדסה, ירושלים
עורכים מדעיים - דר' עופרי מוסנזון, פרופ' איתמר רז, עורכת - רינת אלוני