המוגלובינופתיות - היבטים מיילדותיים - Hemoglobinopathies - obstetric aspects

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

הדפס

המוגלובינופתיות - היבטים מיילדותיים
Hemoglobinopathies - obstetric aspects
יוצר הערך	דר' מאור ממן

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – המוגלובינופתיות

המוגלובינופתיות כוללות קבוצה הטרוגנית של תשניות (Mutation) נקודתיות במבנה ההמוגלובין ותלסמיות.

מבנה ההמוגלובין

4 שרשראות פוליפפטידיות (Polypeptide) הקשורות, כל אחת, למולקולת Heme. השרשראות הפוליפפטידיות הן: α, β, γ, ε, δ, ζ

המוגלובין של אדם מבוגר מכיל:

• 2 שרשראות α ושתי שרשראות β = המוגלובין A.
• 2 שרשראות α ושתי שרשראות γ = המוגלובין F.
• 2 שרשראות α ושתי שרשראות δ = המוגלובין A₂ .

המוגלובין F הוא ההמוגלובין העיקרי אצל העובר בשבועות 12-24. בשליש (Trimester) השלישי להיריון מתחיל יצור שרשראות β ואיתן המוגלובין A. במבוגר כ-3% מההמוגלובין הם A₂ . הגן ל-α-globin נמצא בכרומוזום 16, והגן ל-β-globin נמצא בכרומוזום 11.

אנמיה חרמשית (Sickle cell anemia)

אפידמיולוגיה

אנמיה חרמשית שכיחה בעיקר באפריקאים. 1 מכל 12 אפרו-אמריקאים בארה"ב (ארצות הברית) יהיה נשא לאנמיה חרמשית. הנשאות למחלה שכיחה גם באיטלקים, ערבים ויוונים.

אטיולוגיה

אנמיה חרמשית הנה הפרעה אוטוזומלית נסגנית (Recessive), בה נוצר המוגלובין S, כתוצאה מהחלפה נקודתית של טימין (Thimine) באדנין (Adenine) בגן ל-β-globin. הדבר מביא להחלפת ואלין (Valine) בחומצה גלוטאמית (Glutamic acid) בשרשרת ה- β-globin. הנשאים ההטרוזיגוטים להמוגלובין S נקראים: Sickle cell trait .

הצורה הקשה של המחלה מתבטאת כאשר ישנו המוגלובין SS, אלו הם ההומוזיגוטים הסובלים מאנמיה חרמשית. תיתכן גם הפרעה חרמשית באנשים עם המוגלובין S , בשילוב הפרעה נוספת במבנה ה- β-globin. למשל Sickle cell-hemoglobin C disease ‏(Hb SC disease), ו-Hemoglobin sickle-beta thalassemia ‏(Hb S/β-thalassemia).

קליניקה

הקליניקה האופיינית מתרחשת במצבים של הפחתה במתח החמצן, אז הכדורית משנה צורה והופכת חרמשית. הדבר גורם לעליה בצמיגות הדם, ולתמס דם (Hemolysis) ואנמיה שמביאים להחמרה בהפרעת החימצון.

כאשר הכדוריות חוסמות כלי דם קטנים, יכולה להיפגע אספקת הדם לאיברים חיוניים ולגרום למשבר חסימתי של כלי דם (Vasoocclusive crisis). הדבר עלול לפגוע בטחול, בריאות, בכליות, בלב ובמוח. מבוגרים עם המוגלובין SS מאבדים את הטחול עד הגיעם לבגרות- איבוד טחול עצמוני (Autosplenectomy). הדבר מגביר את הסיכון לזיהומים.

הסיכון החמור ביותר לחולים אלה הוא מצב המכונה תסמונת חזה חריפה (Acute chest syndrome) ומופיע ב-40% מהחולים. המצב מאופיין בתסנינים ריאתיים המלווים בחום, במיעוט חמצון (Hypoxia) וחמצת, בכאב צדרי (Pleural) ובשיעול. התסנינים אינם זיהומיים אלא תסחיפים של חרמשים ממח העצם של עצמות ארוכות. שיעור התמותה עומד על 3% ו- 15% מהמקרים יזדקקו להנשמה. התסמונת מגורה על ידי 4 דברים: זיהום, תסחיף ממח העצם, תסחיף פקיקי (Thromboembolism) ותמט ריאות (Atelectasis). אירועים חוזרים יכולים לגרום למחלת ריאות מיצירה (Restrictive) וליתר לחץ דם ריאתי.

בהומוזיגוטים לאנמיה חרמשית, כמעט כל ההמוגלובין הוא S, עם כמות קטנה של המוגלובין A₂ והמוגלובין F.

הטרוזיגוטים למחלה, עם המוגלובין AS, מאופיינים באחוז גבוה יותר של המוגלובין A ומהלך א-תסמיני. פגיעות אופייניות בחולי אנמיה חרמשית כוללות הפרעות בעצמות, בעיקר בראש עצם הירך (Femur) ועצם הזרוע (Humerus), פגיעה כלייתית, איבוד טחול עצמוני, הגדלת כבד, אוטמים בריאות, אירוע מוחי, כיבים ברגליים, יתר לחץ דם ריאתי, התעבות (Hypertrophy) לבבית, נטייה לזיהומים ואלח דם. גיל התמותה הממוצע לנשים הנו 48.

אבחנה

האבחנה של כל ההמוגלובינופתיות, כולל אנמיה חרמשית, מתבצעת באמצעות אלקטרופורזה של המוגלובין.

אנמיה חרמשית בהיריון

נשים בהיריון נמצאות בסיכון לתחלואה ותמותה עקב השילוב בין האנמיה ההמוליטית ופגיעה באיברים רבים. מידת הסיכון משתנה עם הגנוטיפ ועם חומרת האנמיה.

בהשוואה לנשים עם המוגלובין AA, לנשים עם המוגלובין SS יש סיכון מוגבר לסיבוכים אימהיים כגון: צירים מוקדמים, פקיעת קרומים מוקדמת (PROM, ‏Premature Rupture of Membranes), אשפוז לפני הלידה וזיהום לאחר הלידה, ולסיבוכים עובריים הכוללים: עיכוב בגדילה התוך רחמית (IUGR, ‏Intrauterine Growth Restriction), משקל נמוך ולידה מוקדמת.

ב-2008 פורסמו 2 עבודות גדולות שפרטו את הסיבוכים בהיריון:

סיבוכים שקדמו להיריון: קרדיומיופתיה (3.7=OR), יתר לחץ דם ריאתי (6.3).

סיבוכים בהיריון: פקקת בוריד מוחי (Cerebral vein thrombosis) ‏(4.9), דלקת ריאות (9.8), פקקת בווריד עמוק (DVT, ‏Deep Vein Thrombosis) ‏(2.5), אלח דם (6.8).

סיבוכים מיילדותיים: יתר לחץ דם / רעלת היריון (1.2), רעלת היריון ממאירה (Eclampsia) (3.2), היפרדות שליה (1.6), לידה מוקדמת (1.4), עיכוב בגדילה התוך רחמית (2.2).

נשים עם המוגלובין SC נמצאות גם הן בסיכון מוגבר לסיבוכים הללו, אם כי בשיעור נמוך יותר מנשים עם המוגלובין SS. יש להמליץ על תוספת חומצה פולית, לפחות 4 מ"ג (מיליגרם) ביום, בגלל התחלופה הגבוהה של כדוריות הדם האדומות.

אין מניעה לבצע אפידורל.

הסיבה השכיחה לתחלואה היא painful crisis. יש להימנע ככל האפשר מסביבה קרה, התייבשות ועקה.

Hydroxyurea שהוכחה כמפחיתה את תדירות ההתקפים בנשים לא הרות, אינה מומלצת בהיריון בגלל מְפַגֵּמות (Teratogenic).

Painful crisis בהיריון, כמו בנשים לא הרות, מטופל בהערכה מהירה של רמת הכאב וטיפול משכך כאב.

• אופיאטים IM ,PO או IV.
• חמצן - יש לתת אם רוויון החמצן בדם נמוך מ-95%, על מנת להפחית את תופעת sicklings.
• הערכה לנוכחות סיבוכים רפואיים כמו acute chest syndrome (חום, טכיפנאה, כאב חזה ומיעוט חמצון), זיהום, התייבשות, אנמיה קשה, cholecystitis וטחול מוגדל.

Painful crisis בשליש השלישי יכול להיות ממושך ולא לעבור עד לאחר הלידה.

גם שיעורי דלקת כליה ואגן הכליה (Pyelonephritis) עולים בזמן התקף, לכן נחפש חיידקים בשתן.

CDCs ממליץ לחסן את החולות כנגד פנאומוקוק, המופילוס אינפלואנזה ומנינגוקוק, כמו לחולים חסרי טחול.

עירוי דם ופלסמהפרזסיס פרופילקט׳ בהיריון עם אנמיה חרמשית

הנושא שנוי במחלוקת. נגביל את השימוש בעירויים רק למקרים בהם היולדת זקוקה להם ובכך נפחית שיעור אלואימוניזציה, זיהומים, ו- overload של ברזל.

סיבוכים מג'ורים כמו החמרת האנמיה, דימום, ספסיס, ניתוח קיסרי, painful crisis ו - chest syndrome, יזדקקו ככל הנראה לפלסמהפרזיס. אין הסכמה לגבי איזה המטוקריט מהווה אינדיקציה לעירוי דם. בכל מקרה, מטרת העירוי תהיה להוריד את שיעור המוגלובין S ל-40% והעלאת ההמוגלובין ל- 10 g/dL.

יש לנטר את אחוז ההמוגלובין S ורמת ההמוגלובין עד סוף ההיריון כדי לאתר צורך במתן עירוי נוסף. היו שהראו תוצאות טובות בביצוע פלסמהפרזיס 4-6 שבועות לפני הלידה.

היו מחקרים שהראו תוצאות טובות גם במתן עירויי דם פרופילקטיים.

במחקר RCTs היחידי שבוצע עד כה, נמצא כי עירוי דם פרופילקטי קשור לפחות אירועי painful crisis ואנמיה קשה, אך לא נמצא הבדל בתוצאות ההיריון. השיפור בתחלואה ובתמותה בשנים האחרונות קשורים לשיפור במעקב ולאו דווקא לעירויי הדם הפרופילקטיים.

היריון בנשים עם אנמיה חרמשית נמצא בסיכון מוגבר להפלה ספונטנית, לידה מוקדמת, stillbirth- IUGR. כאשר NST תקין, ככל הנראה אין פגיעה ברזרבה השחלתית.

אם נותנים תרופות נרקוטיות במהלך sickle cell crisis, יש לשים לב לשינויים במוניטור הקשורים לתרופות אלה.

בלידה

יש לנהל לידה כמו בחולות לב. ולהימנע מ- volume overload .

השפעת המחלה על ההיריון

יתר ל.ד, IUGR ,PTL ,PET, היפרדות שליה.

השפעת ההיריון על המחלה

• קרדיומיופתיה -pulmunary hypertension שמוחמרים בהיריון.
• אסור לקחת הידרוקסיאוריאה ולכן יש סיכוי גבוה יותר להתקפים.

טלסמיה

הפרעה בייצור שרשרת גלובין הגורמת לאנמיה מיקרוציטית. טלסמיה מתרחשת בכל האוכלוסיות והקבוצות האתניות, אולם שכיחותה משתנה בין אוכלוסיות שונות.

הקישור הגאוגרפי של המחלה עם אגן הים התיכון היה אחראי לשם שניתן לה: תלסה (Thalassa) היא המילה ביוונית שמשמעותה ים, ומשמעותה של היימה (Haima) היא דם.

הטלסמיה מכונה על שם השרשרת שנפגעת. הסוגים השכיחים: α ו-β טלסמיה.

Alpha-Thalassemia

נובעת לרוב מחסר בגן של 2 או יותר עותקים של שרשרת הגלובין α.

Deletion של שרשרת גלובין אחת (α-/αα) חסרת משמעות קלינית, ובדיקות המעבדה תקינות. חסר של 2 שרשרות αα/--) α) גורמת ל- -α thalassemia trait שתתבטא באנמיה מיקרוציטית קלה.

Deletions יכול להיות באותו כרומוזום (--/cis (αα או בשני כרומוזומים (-trans (α-/α. מטופלים אלו נחשבים נשאים, ונמצאים בסיכון לולד עם טלסמיה חמורה יותר. המצב נקרא Alpha-thalassemia trait או -α thalassemia minor

כאשר מדובר בוריאנט ( --/cis (αα הולדים נמצאים בסיכון להמוגלובין α-/-- ) H) שהוא טטרהמר של β, הקשור לאנמיה המוליטית, או להמוגלובין Bart's ‏( --/--)‏ - Alpha-thalassemia major. במצב זה אין שרשרות α בכלל, ויווצר טטרהמר של שרשראות γ והמצב קשור להידרופס, IUFD ופרהאקלמפסיה. הוריאנט האפריקני הוא ה- (-trans (α-/α, כאשר חסר גן אחד בכל כרומוזום 16. במצב כזא לא תתפתח Hemoglobin Bart's disease . כאמור, המוגלובין S נוצר מפגיעה בשרשרת β. הצורות ההומוזיגוטיות (SS) והצורות ההטרוזיגוטיות (AS) יכולות לעבור בתורשה עם אחת הצורות של הטלסמיה. במקרים כאלה, ה-α טלסמיה מפחיתה את חומרת המחלה החרמשית.

Beta-Thalassemia

מוטציה בגן לשרשרת β. לא נוצר המוגלובין A. כאשר המוטציה הטרוזיגוטית, המצב מכונה -β thalassemia minor.

כאשר המוטציה הומוזיגוטית, המצב מכונה ־β thalassemia major או Cooley's Anemia. thalassemia major־Beta מאופיינת באנמיה קשה, extramedullary erythropoesis, התפתחות מינית מאוחרת, והפרעות גדילה. רמות גבוהות של המוגלובין F עושות קומפנסציה קלה למחסור בהמוגלובין A. בהעדר טיפול בעירו״ דם תכופים, החולים צפויים למות עד גיל 10. בצורות פחות חמורות של β- thalassemia major המכונה β- thalassemia intermedia יש כמות קטנה של שרשרת β ואיתה כמות קטנה של המוגלובין A.

הגן ל-S ‏ Hb והגן ל-β- thalassemia מתנהגים לרוב כאלל, כאשר רק אחד מהם מועבר בתורשה מכל הורה. Beta-thalassemia minor נפוצה במזרח התיכון. לרוב נראה אנמיה קלה או שהחולים יהיו אסימפטומטיים. תלוי בכמות שרשראות ה-β. כאמור, יכולה להיות בשילוב עם Hb S. במקרים הקשים ביותר לא נראה שרשאות β, ולא יהיה כלל המוגלובין A. בטלסמיה מינור נראה 3.5% של Hb A₂ ו-2% HbF.

ניהול היריון בחולות thalassemia

מהלך ההיריון באישה עם α טלסמיה אינו שונה ממהלך היריון באישה עם המוגלובין תקין. תואר מס' קטן של הריונות בנשים עם המוגלובין H. המהלך היה תקין למעט אנמיה כרונית קלה-בינונית. עד לאחרונה, היה נדיר לראות היריון בחולה עם β טלסמיה, בגלל התבגרות מאוחרת ותמותה מוקדמת ללא טיפול.

מאז הכניסה לשימוש של hypertransfusion ו- iron chelation עם deferoxamine משנות ה-70, תוארו מס' הריונות מוצלחים עם p טלסמיה מיג'ור. ניתן לאפשר היריון בנשים עם β טלסמיה מיג'ור אם התפקוד הלבבי תקין, והאישה עברה טיפול hypertransfusion ממושך לשמור על רמת המוגלובין של 10 g/dL בתוספת iron chelation עם deferoxamine (סילוק עודפי הברזל). במהלך ההיריון יש לשמור על המוגלובין סביב 10 g/dL באמצעות עירויי דם. לרוב לא מטפלים ^Deferoxamine בהיריון, לא ברורה בטיחותו.

יש לבצע מעקב גדילה לעובר. אם הגדילה לא תקינה, לבצע מעקב ניטור !-BPS.

אפשר ללדת נרתיקית. קיסרי נשמור לאינדיקציות מיילדותיות.

β טלסמיה מינור גורמת לרוב לאנמיה אסימפטומטית קלה, כך שמעבר לטיפול בברזל כמקובל, אין צורך בטיפול נוסף.

מחקר אחד מצא שיעור מוגבר של IUGR ומיעוט מי שפיר בנשים עם טלסמיה מינור, בהשוואה לנשים ללא טלסמיה. אבל, לא נצפו הבדלים באפגר, מלפורמציות קונגניטליות או תמותה פרינטלית.

מתי ואיך נבצע בדיקת סקר להמוגלובינפתיה?

אם שני ההורים ידועים כנשאים נפנה לייעוץ גנטי. בדיקת הסקר הראשונה תהיה ספירת דם. נמדוד MCV באנשים בסיכון לטלסמיה α או β‏. MCV קטן מ- 80 fL יכול לרמז על trait של אחת הטלסמיות, ולכן במקרה כזה נפנה ל- hemoglobin electrophoresis .

בנוסף נמדוד פריטין, מאחר ואנשים כאלה יכולין לסבול גם מ- iron deficiency anemia. ל-β טלסמיה יש רמה גבוהה של Hb F ו- Hb A2 (יותר מ-3.5%).

לא ניתן לזהות α - thalassemia trait בהמוגלובין אלקטרופורזה. רק בדיקה גנטית יכולה לאבחן את המצב הנ״ל. לכן, אם MCV קטן מ-80, שללנו אנמיה מחוסר ברזל, ולא מצאנו באלקטרופורזה β - thalassemia trait (כלומר רמה מוגברת של המוגלובין F או A2) יש לבצע בדיקה גנטית לאיתור deletion בגן לשרשרת α.

זוגות בסיכון גבוה לילד affected

האפשרויות לאבחון מוקדם הם CVS, דיקור מי שפיר ו-PGD .

Abbreviations: ASO, allele specific oligonucleotide. Hb, hemoglobin; MCH, mean corpuscular hemoglobin; MCV, mean corpuscular volume; PCR, polymerase chain reaction; S. blot. Southern blot

ביבליוגרפיה

• ACOG 78 - January 2007

ראו גם

• לנושא הקודם: נפח מי השפיר במהלך ההיריון - Amniotic fluid volume during pregnancy
• לנושא הבא: טרומבוציטופניה בהיריון - Thrombocytopenia during pregnancy

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר מאור ממן, מרכז רפואי רבין, בילינסון-השרון