המוגלובינופתיות - היבטים מיילדותיים - Hemoglobinopathies - obstetric aspects

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

הדפס

המוגלובינופתיות - היבטים מיילדותיים
Hemoglobinopathies - obstetric aspects
יוצר הערך	דר' מאור ממן

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – המוגלובינופתיות

המוגלובינופתיות כוללות קבוצה הטרוגנית של תשניות (Mutation) נקודתיות במבנה ההמוגלובין ותלסמיות.

מבנה ההמוגלובין

4 שרשראות פוליפפטידיות (Polypeptide) הקשורות, כל אחת, למולקולת Heme. השרשראות הפוליפפטידיות הן: α, β, γ, ε, δ, ζ

המוגלובין של אדם מבוגר מכיל:

• 2 שרשראות α ושתי שרשראות β = המוגלובין A.
• 2 שרשראות α ושתי שרשראות γ = המוגלובין F.
• 2 שרשראות α ושתי שרשראות δ = המוגלובין A₂ .

המוגלובין F הוא ההמוגלובין העיקרי אצל העובר בשבועות 12-24. בשליש (Trimester) השלישי להיריון מתחיל יצור שרשראות β ואיתן המוגלובין A. במבוגר כ-3% מההמוגלובין הם A₂ . הגן ל-α-globin נמצא בכרומוזום 16, והגן ל-β-globin נמצא בכרומוזום 11.

אנמיה חרמשית (Sickle cell anemia)

אפידמיולוגיה

אנמיה חרמשית שכיחה בעיקר באפריקאים. 1 מכל 12 אפרו-אמריקאים בארה"ב (ארצות הברית) יהיה נשא לאנמיה חרמשית. הנשאות למחלה שכיחה גם באיטלקים, ערבים ויוונים.

אטיולוגיה

אנמיה חרמשית הנה הפרעה אוטוזומלית נסגנית (Recessive), בה נוצר המוגלובין S, כתוצאה מהחלפה נקודתית של טימין (Thimine) באדנין (Adenine) בגן ל-β-globin. הדבר מביא להחלפת ואלין (Valine) בחומצה גלוטאמית (Glutamic acid) בשרשרת ה- β-globin. הנשאים ההטרוזיגוטים להמוגלובין S נקראים: Sickle cell trait .

הצורה הקשה של המחלה מתבטאת כאשר ישנו המוגלובין SS, אלו הם ההומוזיגוטים הסובלים מאנמיה חרמשית. תיתכן גם הפרעה חרמשית באנשים עם המוגלובין S , בשילוב הפרעה נוספת במבנה ה- β-globin. למשל Sickle cell-hemoglobin C disease ‏(Hb SC disease), ו-Hemoglobin sickle-beta thalassemia ‏(Hb S/β-thalassemia).

קליניקה

הקליניקה האופיינית מתרחשת במצבים של הפחתה במתח החמצן, אז הכדורית משנה צורה והופכת חרמשית. הדבר גורם לעליה בצמיגות הדם, ולתמס דם (Hemolysis) ואנמיה שמביאים להחמרה בהפרעת החימצון.

כאשר הכדוריות חוסמות כלי דם קטנים, יכולה להיפגע אספקת הדם לאיברים חיוניים ולגרום למשבר חסימתי של כלי דם (Vasoocclusive crisis). הדבר עלול לפגוע בטחול, בריאות, בכליות, בלב ובמוח. מבוגרים עם המוגלובין SS מאבדים את הטחול עד הגיעם לבגרות- איבוד טחול עצמוני (Autosplenectomy). הדבר מגביר את הסיכון לזיהומים.

הסיכון החמור ביותר לחולים אלה הוא מצב המכונה תסמונת חזה חריפה (Acute chest syndrome) ומופיע ב-40% מהחולים. המצב מאופיין בתסנינים ריאתיים המלווים בחום, במיעוט חמצון (Hypoxia) וחמצת, בכאב צדרי (Pleural) ובשיעול. התסנינים אינם זיהומיים אלא תסחיפים של חרמשים ממוח העצם של עצמות ארוכות. שיעור התמותה עומד על 3% ו- 15% מהמקרים יזדקקו להנשמה. התסמונת מגורה על ידי 4 דברים: זיהום, תסחיף ממוח העצם, תסחיף פקיקי (Thromboembolism) ותמט ריאות (Atelectasis). אירועים חוזרים יכולים לגרום למחלת ריאות מיצירה (Restrictive) וליתר לחץ דם ריאתי.

בהומוזיגוטים לאנמיה חרמשית, כמעט כל ההמוגלובין הוא S, עם כמות קטנה של המוגלובין A₂ והמוגלובין F.

הטרוזיגוטים למחלה, עם המוגלובין AS, מאופיינים באחוז גבוה יותר של המוגלובין A ומהלך א-תסמיני. פגיעות אופייניות בחולי אנמיה חרמשית כוללות הפרעות בעצמות, בעיקר בראש עצם הירך (Femur) ועצם הזרוע (Humerus), פגיעה כלייתית, איבוד טחול עצמוני, הגדלת כבד, אוטמים בריאות, אירוע מוחי, כיבים ברגליים, יתר לחץ דם ריאתי, התעבות (Hypertrophy) לבבית, נטייה לזיהומים ואלח דם. גיל התמותה הממוצע לנשים הנו 48.

אבחנה

האבחנה של כל ההמוגלובינופתיות, כולל אנמיה חרמשית, מתבצעת באמצעות אלקטרופורזה של המוגלובין.

אנמיה חרמשית בהיריון

השפעת ההיריון על אנמיה חרמשית

נשים בהיריון נמצאות בסיכון לתחלואה ותמותה עקב השילוב בין האנמיה ההמוליטית ופגיעה באיברים רבים. מידת הסיכון משתנה עם הגנוטיפ ועם חומרת האנמיה.

השפעותיו של ההיריון על המחלה:

• קרדיומיופתיה ויתר לחץ דם ריאתי מוחמרים בהיריון
• אסור ליטול Hydroxyurea בהיריון, ולכן יש סיכוי גבוה יותר להתקפים

השפעת אנמיה חרמשית על ההיריון

בהשוואה לנשים עם המוגלובין AA, לנשים עם המוגלובין SS יש סיכון מוגבר לסיבוכים אימהיים כגון:

• צירים מוקדמים
• פקיעת קרומים מוקדמת (PROM, ‏Premature Rupture of Membranes)
• אשפוז לפני הלידה
• זיהום לאחר הלידה

ולסיבוכים עובריים הכוללים:

• עיכוב בגדילה התוך רחמית (IUGR, ‏Intrauterine Growth Restriction)
• משקל נמוך
• לידה מוקדמת

היריון בנשים עם אנמיה חרמשית נמצא בסיכון מוגבר להפלה עצמונית, לידה מוקדמת, עיכוב בגדילה התוך רחמית ולידת מת. כאשר NST‏ (Non Stress Test) תקין, ככל הנראה אין פגיעה בעתודה השלייתית.

השפעת המחלה על ההיריון:

• יתר לחץ דם
• עיכוב בגדילה התוך רחמית
• לידה מוקדמת
• רעלת היריון
• היפרדות שליה

ב-2008 פורסמו 2 עבודות גדולות שפירטו את הסיבוכים בהיריון:

סיבוכים שקדמו להיריון: קרדיומיופתיה [3.7=OR‏ (Odds Ratio)], יתר לחץ דם ריאתי (6.3).

סיבוכים בהיריון: פקקת בוריד מוחי (Cerebral vein thrombosis) ‏(4.9), דלקת ריאות (9.8), פקקת בווריד עמוק (DVT, ‏Deep Vein Thrombosis) ‏(2.5), אלח דם (6.8).

סיבוכים מיילדותיים: יתר לחץ דם / רעלת היריון (1.2), רעלת היריון ממאירה (Eclampsia) (3.2), היפרדות שליה (1.6), לידה מוקדמת (1.4), עיכוב בגדילה התוך רחמית (2.2).

בנוסף לנשים עם המוגלובין SS, גם נשים עם המוגלובין SC נמצאות בסיכון מוגבר לאותם סיבוכים, אם כי בשיעור נמוך יותר מנשים עם המוגלובין SS.

טיפול

לנשים בהיריון הסובלות מאנמיה חרמשית, יש להמליץ על תוספת חומצה פולית, לפחות 4 מ"ג (מיליגרם) ביום, בגלל התחלופה הגבוהה של כדוריות הדם האדומות.

Hydroxyurea שהוכחה כמפחיתה את תדירות ההתקפים בנשים לא הרות, אינה מומלצת בהיריון בגלל מְפַגֵּמות (Teratogenic).

אם נותנים תרופות מרדימות (Narcotic) במהלך משבר אנמיה חרמשית, יש לשים לב לשינויים במוניטור הקשורים לתרופות אלה. אין מניעה לבצע הרדמה אפידורלית (Epidural).

משבר כאב (Painful crisis) בהיריון

הסיבה השכיחה לתחלואה היא משבר כאב. יש להימנע ככל האפשר מסביבה קרה, התייבשות ועקה. משבר כאב בהיריון, כמו בנשים לא הרות, מטופל בהערכה מהירה של רמת הכאב וטיפול משכך כאב:

• טיפול באופיאטים (Opoid) במתן פומי (PO, ‏Per Os), מתן תוך שרירי (IM, ‏Intra Muscular) או מתן תוך ורידי (IV, ‏Intra Venous)
• חמצן - יש לתת אם רוויון החמצן בדם נמוך מ-95%, על מנת להפחית את מספר התאים החרמשיים (תופעת Sicklings)
• הערכה לנוכחות סיבוכים רפואיים כמו תסמונת חזה חריפה [חום, אוּץ נְשִׁימָה (Tachypnea), כאב חזה ומיעוט חמצון], זיהום, התייבשות, אנמיה קשה, דלקת כיס המרה וטחול מוגדל

משבר כאב בשליש השלישי להיריון יכול להיות ממושך ולא לעבור עד לאחר הלידה. גם שיעורי דלקת כליה ואגן הכליה (Pyelonephritis) עולים בזמן התקף, לכן נחפש חיידקים בשתן.

חיסונים

המרכז לבקרת מחלות ומניעתן (CDC, ‏Centers for Disease Control) ממליץ לחסן את החולות כנגד פנאומוקוק, המופילוס אינפלואנזה ומנינגוקוק, כמו לחולים חסרי טחול.

עירוי דם וסינון פלסמה (Plasmapheresis) מניעתי, בהיריון עם אנמיה חרמשית

מדובר בנושא שנוי במחלוקת. יש להגביל את השימוש בעירויים רק למקרים בהם היולדת זקוקה להם, ובכך להפחית את שיעורי האלואימוניזציה, הזיהומים, ועומס היתר של ברזל.

סיבוכים גדולים כמו החמרת האנמיה, דימום, אלח דם, ניתוח קיסרי, משבר כאב ותסמונת חזה חריפה, יזדקקו ככל הנראה לסינון דם. אין הסכמה לגבי איזה המאטוקריט מהווה התוויה לעירוי דם. בכל מקרה, מטרת העירוי תהיה להוריד את שיעור המוגלובין S ל-40%, והעלאת ההמוגלובין ל- 10 g/dL (גרם/דציליטר).

יש לנטר את אחוז ההמוגלובין S ורמת ההמוגלובין עד סוף ההיריון, כדי לאתר צורך במתן עירוי נוסף. היו מחקרים שהראו תוצאות טובות בביצוע סינון דם 4-6 שבועות לפני הלידה.

היו מחקרים שהראו תוצאות טובות גם במתן עירויי דם מניעתיים.

במחקר אקראי מבוקר (RCT, ‏Randomized Controlled Trial) היחידי שבוצע עד כה, נמצא כי עירוי דם מניעתי קשור לפחות אירועי משבר כאב ואנמיה קשה, אך לא נמצא הבדל בתוצאות ההיריון. השיפור בתחלואה ובתמותה בשנים האחרונות קשורים לשיפור במעקב, ולאו דווקא לעירויי הדם המניעתיים.

טיפול במהלך הלידה

יש לנהל לידה כמו בחולות לב ולהימנע מעומס יתר נפחי (Volume overload).

תלסמיה

בתלסמיה ישנה הפרעה בייצור שרשרת גלובין (Globin) הגורמת לאנמיה מיקרוציטית (Microcytic). הקישור הגאוגרפי של המחלה עם אגן הים התיכון היה אחראי לשם שניתן לה: תלסה (Thalassa) היא המילה ביוונית שמשמעותה ים, ומשמעותה של היימה (Haima) היא דם.התלסמיה מכונה על שם השרשרת שנפגעת. הסוגים השכיחים: α ו-β תלסמיה.

אפידמיולוגיה

תלסמיה מתרחשת בכל האוכלוסיות והקבוצות האתניות, אולם שכיחותה משתנה בין אוכלוסיות שונות.

תלסמיה אלפא (Alpha-thalassemia)

נובעת לרוב מחסר בגן של 2 או יותר עותקים של שרשרת הגלובין α.

מחיקה של שרשרת גלובין אחת (α-/αα) חסרת משמעות קלינית, ובדיקות המעבדה תקינות. חסר של 2 שרשרות αα/--) α) גורמת לנשאות של תלסמיה אלפא (Alpha thalassemia trait), שמתבטאת באנמיה מיקרוציטית קלה.

מחיקה יכולה להיות באותו כרומוזום (--/Cis -(αα, או בשני כרומוזומים (-Trans -(α-/α. מטופלים אלו נחשבים נשאים, ונמצאים בסיכון להוליד ילד עם תלסמיה חמורה יותר. המצב נקרא Alpha-thalassemia trait או תלסמיה אלפא מיינור (Alpha thalassemia minor).

כאשר מדובר בסוג (--/Cis -(αα, הוולדים נמצאים בסיכון להמוגלובין α-/--) H) שהוא טטרהמר (Tetramer) של β, הקשור לאנמיה המוליטית, או להמוגלובין Bart's ‏(--/--)‏- תלסמיה אלפא מייג'ור (Alpha-thalassemia major). במצב זה אין שרשרות α בכלל, ויווצר טטרהמר של שרשראות γ, כאשר המצב קשור להידרופס, מוות עוברי תוך רחמי (IUFD, ‏Intrauterine Fetal Demise) ורעלת היריון. הסוג האפריקני הוא ה- (-Trans (α-/α, כאשר חסר גן אחד בכל כרומוזום 16. במצב כזה לא תתפתח מחלת המוגלובין Bart's.

באנמיה חרמשית, המוגלובין S נוצר מפגיעה בשרשרת β. הצורות ההומוזיגוטיות (SS) והצורות ההטרוזיגוטיות (AS), יכולות לעבור בתורשה ביחד עם אחת הצורות של התלסמיה. במקרים כאלה, תלסמיה אלפא מפחיתה את חומרת המחלה החרמשית.

תלסמיה ביטא (Beta-thalassemia)

תלסמיה ביטא מתרחשת כתוצאה מתשנית בגן לשרשרת β. לא נוצר המוגלובין A. כאשר התשנית הטרוזיגוטית, המצב מכונה- β thalassemia minor.

כאשר התשנית הומוזיגוטית, המצב מכונה תלסמיה ביטא מייג'ור (Beta thalassemia major) או Cooley's Anemia.‏ תלסמיה ביטא מייג'ור מאופיינת באנמיה קשה, ייצור כדוריות דם מחוץ למוח העצם (Extramedullary erythropoiesis), התפתחות מינית מאוחרת, והפרעות גדילה. רמות גבוהות של המוגלובין F עושות פיצוי קל למחסור בהמוגלובין A. בהעדר טיפול בעיריי דם תכופים, החולים צפויים למות עד גיל 10. בצורות פחות חמורות של תלסמיה ביטא מייג'ור המכונה תלסמיה ביטא אינטרמדיה (Beta- thalassemia intermedia), יש כמות קטנה של שרשרת β ואיתה כמות קטנה של המוגלובין A.

הגן ל-S ‏ Hb והגן לתלסמיה ביטא מתנהגים לרוב כאלל, כאשר רק אחד מהם מועבר בתורשה מכל הורה. תלסמיה ביטא מיינור (Beta-thalassemia minor) נפוצה במזרח התיכון. לרוב נראה אנמיה קלה או שהחולים יהיו א-תסמיניים. תלוי בכמות שרשראות ה-β. כאמור, יכולה להיות בשילוב עם Hb S. במקרים הקשים ביותר לא נראה שרשאות β, ולא יהיה כלל המוגלובין A. בטלסמיה מינור נראה 3.5% של Hb A₂ ו-2% HbF.

ניהול היריון בחולות thalassemia

מהלך ההיריון באישה עם α טלסמיה אינו שונה ממהלך היריון באישה עם המוגלובין תקין. תואר מס' קטן של הריונות בנשים עם המוגלובין H. המהלך היה תקין למעט אנמיה כרונית קלה-בינונית. עד לאחרונה, היה נדיר לראות היריון בחולה עם β טלסמיה, בגלל התבגרות מאוחרת ותמותה מוקדמת ללא טיפול.

מאז הכניסה לשימוש של hypertransfusion ו- iron chelation עם deferoxamine משנות ה-70, תוארו מס' הריונות מוצלחים עם p טלסמיה מיג'ור. ניתן לאפשר היריון בנשים עם β טלסמיה מיג'ור אם התפקוד הלבבי תקין, והאישה עברה טיפול hypertransfusion ממושך לשמור על רמת המוגלובין של 10 g/dL בתוספת iron chelation עם deferoxamine (סילוק עודפי הברזל). במהלך ההיריון יש לשמור על המוגלובין סביב 10 g/dL באמצעות עירויי דם. לרוב לא מטפלים ^Deferoxamine בהיריון, לא ברורה בטיחותו.

יש לבצע מעקב גדילה לעובר. אם הגדילה לא תקינה, לבצע מעקב ניטור !-BPS.

אפשר ללדת נרתיקית. קיסרי נשמור לאינדיקציות מיילדותיות.

β טלסמיה מינור גורמת לרוב לאנמיה אסימפטומטית קלה, כך שמעבר לטיפול בברזל כמקובל, אין צורך בטיפול נוסף.

מחקר אחד מצא שיעור מוגבר של IUGR ומיעוט מי שפיר בנשים עם טלסמיה מינור, בהשוואה לנשים ללא טלסמיה. אבל, לא נצפו הבדלים באפגר, מלפורמציות קונגניטליות או תמותה פרינטלית.

מתי ואיך נבצע בדיקת סקר להמוגלובינפתיה?

אם שני ההורים ידועים כנשאים נפנה לייעוץ גנטי. בדיקת הסקר הראשונה תהיה ספירת דם. נמדוד MCV באנשים בסיכון לטלסמיה α או β‏. MCV קטן מ- 80 fL יכול לרמז על trait של אחת הטלסמיות, ולכן במקרה כזה נפנה ל- hemoglobin electrophoresis .

בנוסף נמדוד פריטין, מאחר ואנשים כאלה יכולין לסבול גם מ- iron deficiency anemia. ל-β טלסמיה יש רמה גבוהה של Hb F ו- Hb A2 (יותר מ-3.5%).

לא ניתן לזהות α - thalassemia trait בהמוגלובין אלקטרופורזה. רק בדיקה גנטית יכולה לאבחן את המצב הנ״ל. לכן, אם MCV קטן מ-80, שללנו אנמיה מחוסר ברזל, ולא מצאנו באלקטרופורזה β - thalassemia trait (כלומר רמה מוגברת של המוגלובין F או A2) יש לבצע בדיקה גנטית לאיתור deletion בגן לשרשרת α.

זוגות בסיכון גבוה לילד affected

האפשרויות לאבחון מוקדם הם CVS, דיקור מי שפיר ו-PGD .

Abbreviations: ASO, allele specific oligonucleotide. Hb, hemoglobin; MCH, mean corpuscular hemoglobin; MCV, mean corpuscular volume; PCR, polymerase chain reaction; S. blot. Southern blot

ביבליוגרפיה

• ACOG 78 - January 2007

ראו גם

• לנושא הקודם: נפח מי השפיר במהלך ההיריון - Amniotic fluid volume during pregnancy
• לנושא הבא: טרומבוציטופניה בהיריון - Thrombocytopenia during pregnancy

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר מאור ממן, מרכז רפואי רבין, בילינסון-השרון