הצגת המקור של הדף "המלצות למתן קנאביס רפואי בילדים - נייר עמדה - Recommendations for cannabis therapy in children"

{{ערך בבדיקה}}
{{נייר עמדה
|שם נייר העמדה=המלצות למתן קנאביס בילדים
|תמונה=Drug bottle containing cannabis.jpg
|כיתוב תמונה=מיצוי נוזלי של קנאביס אינדיקה
|תחום=[[:קטגוריה: המטו-אונקולוגיה ילדים|המטו-אונקולוגיה ילדים]], [[:קטגוריה: כאב|כאב]], [[:קטגוריה: משפחה|משפחה]], [[:קטגוריה: פסיכיאטריה|פסיכיאטריה]]
|האיגוד המפרסם=האיגוד הישראלי לרפואת ילדים, האיגוד הישראלי לפרמקולוגיה קלינית
|סימוכין=
|קישור=[https://ima-contentfiles.s3.amazonaws.com/Ne193_CannabisChildren.pdf באתר ההסתדרות הרפואית]
|תאריך פרסום=יולי 2022
|יוצר הערך=[[#חברי הוועדה|חברי הוועדה]]
}}
{{הרחבה|קנאביס רפואי}}
==מטרה==
גובר והולך השימוש בקנאביס רפואי בתחומים שונים ברפואת ילדים. מסמך זה, נועד לדון בסוגיות שונות העולות בעת השימוש בקנאביס רפואי (לא שימוש בידורי-חברתי) בילדים. מטרת ההנחיות המצורפות היא להביא מידע עדכני בנושא זה בישראל ולהעלות המלצות. בצד אינדיקציות מוכחות ברפואת ילדים, קיימים מצבים בהם ניתן קנאביס רפואי בצורה מחקרית.

להלן, נערוך סקירה בה נביא את המצבים השונים בהם יש הוכחה ליעילות, וכן, נצביע על מצבים בהם יש לדעת חברי הוועדה מקום לבצע מחקרים בנושא.

נייר עמדה זה אינו עוסק בשימוש בקנאביס רפואי כ[[טיפול פליאטיבי]].

הטיפול בקנאביס רפואי אינו מהווה תחליף לטיפול התרופתי ויש למצות תחילה את הטיפולים התרופתיים המקובלים.

==מבוא==
מקור הקנאביס בצמח Cannabis Sativa, ושמו נובע משילוב השפות עברית, סנסקרית (הודית עתיקה) ולטינית, ומשמעותו "קנה ריחני מתורבת". צמח זה, מכיל יותר מ-100 קנבינואידים שהם תרכובות ליפופיליות בעלות משקל מולקולרי נמוך. בשנת 1963 אופיין המבנה המרחבי של הקנבינואיד הראשון (CBN), cannabinol. שנה מאוחר יותר, בודד מהצמח הקנבינואיד העיקרי המוכר כבעל פעילות פסיכו אקטיבית THC{{כ}} (deltatetrahydrocannabinol{{כ}}-9). הקנבינואידים העיקריים לפי סדר הן מבחינת ריכוזם היחסי בצמח, והן מבחינת הידע הפרמקולוגי שהצטבר עבורם ממחקר הם:(THC) {{כ}}Cannabinol (CBN), Cannabidiol (CBD), Δ-9-tetrahydrocannabinol. מלבד אלה, קיימים בצמח עוד מספר גדול של קנבינואידים, אשר, ככל הנראה, גם להם השפעה פרמקולוגית בגוף האדם, כגון (CBG){{כ}} Cannabigerol ו-Cannabichromene (CBC) אך הידע המחקרי לגבי השפעתם הפרמקולוגית עדיין מועט ביותר{{הערה|שם=הערה1|חוזר המשנה למנהל הכללי, משרד הבריאות, עדכון מאי 2019}}.

לקנבינואידים פעילות על מערכות פיזיולוגיות שונות והשפעה על תפקודים רבים כגון: זיכרון, בקרת תיאבון, גדילת תאים, לחץ דם, תגובות אימוניות תהליך דלקתי.

THC Δ-9-tetrahydrocannabinol - הוא פיטו-קנבינואיד בעל השפעה פסיכו אקטיבית דומיננטית, ומלבד זאת, טווח ההשפעה הפיזיולוגי שלו רחב ומאופיין באלחוש, נוגד רעד, נוגד בחילות, מעודד תיאבון ואנטי דלקתי. בנוסף, מיוחסות לו השפעות נוספות כגון רגיעה, שינוי חזותי ושמיעתי ושינוי בחוש הריח.

לפיטו-קנבינואיד CBD Cannabidiol - לא מיוחסת השפעה פסיכו אקטיבית. תחום הפעילות המיוחס לו כולל פעילות נוגדת דלקת, רעד, חמצון, נוגד פעילות פסיכו אקטיבית (ובכך מנטרל/מפחית את ההשפעה הפסיכו אקטיבית של THC), פעילות נוירופרוטקטיבית, פעילות נוגדת חרדה ופעילות אנטי אפילפטית.

הפיטו- קנבינואיד CBN Cannabinol - הוא מטבוליט הנוצר מפירוק THC ואשר מיוחסת לו פעילות פסיכו אקטיבית חלשה. הוא נמצא רק בכמויות מזעריות ביותר בצמח הקנאביס, וניתן למצוא אותו לרוב בריכוז גבוה יחסית במוצרי קנאביס שהתיישנו.

זוהו בגוף האדם מספר קולטנים לאנדוקנבינואידים, כאשר הידועים בהם: Cannabinoid receptor type 1) CB1) ו-Cannabinoid receptor type 2) CB2).

רצפטורי CB1 מצויים בעיקר בתאי מערכת העצבים המרכזית (בקליפת המח, בהיפוקמפוס, בגרעיני הבסיס, במוחון ובחוט השדרה), ואליהם נקשר בעיקר ה-THC. אלו אחראים למשל על [[שיכוך כאב]], השפעה על מרכזי תיאבון ובחילה והשפעה פסיכוגנית שיכולה להתבטא בחרדה ופסיכוזה.

רצפטורי CB2 מצויים בעיקר בתאי מערכת החיסון (בטחול, בשקדים, בתימוס), ואליהם נקשר בעיקר ה-CBD. לקולטנים אלו השפעה נוגדת דלקת וקשורה בכאב ובטונוס שרירים.

שני הרצפטורים הם מסוג G-protein-coupled receptors) GPCRs). הליגנדים המרכזיים במערכת האנדוקנבינואידית הם AEA {{כ}}(anandamide) ו-2-AG {{כ}}(arachidonoylglycerol{{כ}}-2).

מלבד שני הרצפטורים CB1 ו-CB2, קיימים מספר רצפטורים נוספים במערכת האנדוקנבינואידית: anandamide למשל, הוא ליגנד של TRPV1 {{כ}}(anilloid receptor-type 1){{כ}}{{הערה|שם=הערה2|Szallasi A, Di Marzo V. New perspectives on enigmatic vanilloid receptors. Trends Neurosci 2000; 23: 491-497.}}. אנדוקנבינואידים פועלים גם על תעלות פוטסיום- alpha7 nicotinic, 5-HT3 receptors{{כ}}{{הערה|שם=הערה3|Oz M. Receptor-independent effects of endocannabinoids on ion channels. Curr Pharm Des 2006; 12: 227-239.}}. קיימים רצפטורים נוספים GPR55 מסוג GPCRs שגם אותם משפעלים anandamide ו-2-AG {{כ}}(arachidonoylglycerol{{כ}}-2){{כ}}{{הערה|שם=הערה4|Ryberg E, Larsson N, Sjogren S, Hjorth S, Hermansson NO, Leonova J, Elebring T, Nilsson K, Drmota T, Greasley PJ. The orphan receptor GPR55 is a novel cannabinoid receptor. Br J Pharmacol 2007; 152: 1092-1101.}}

קיימת מגמת עלייה בשימוש בקנאביס רפואי בישראל ומחוץ לה, הן במבוגרים והן בילדים. קיימים מספר תכשירים תרופתיים מבוססי קנאביס. [[Dronabinol]] הוא THC-Δ9 סינתטי, המשמש לטיפול ב[[בחילה]] ו[[הקאה]] כתוצאה מ[[כימותרפיה]] וב[[אנורקסיה]] הקשורה ב[[איידס]]. התכשיר מאושר לשימוש בארצות הברית, קנדה, דרום אפריקה וגרמניה. [[Nabilone]] הוא קנבינואיד סינתטי, המשמש לטיפול בבחילה והקאה כתוצאה מכימותרפיה ומאושר בארה״ב, קנדה, בריטניה ומקסיקו. התכשיר [[Sativex]], המכיל Δ9-THC ו-CBD {{כ}}(cannabidiol) משמש כטיפול נוסף בנוקשות (spasticity) ו[[כאב נוירופתי]] הקשורים ב[[טרשת נפוצה]] וכטיפול נוסף לכאב בינוני-חמור בחולי [[סרטן]]. התכשיר מאושר לשימוש בבריטניה, קנדה, ספרד, צ'כיה, גרמניה ודנמרק. החל משנת 2012 מאושר התכשיר גם בישראל ומותווה לטיפול נוסף בנוקשות שרירים הקשורה בטרשת נפוצה וכן, כטיפול אדג'ובנטי לכאב נוירופתי הקשור בטרשת נפוצה{{הערה|שם=הערה1}}.

==פרמקולוגיה ופרמקוקינטיקה של הקנאביס==
צמח הקנאביס מכיל למעלה מ-480 חומרים פעילים. כאמור, THC הוא המרכיב בעל הפעילות הפסיכואקטיבית המשמעותית ביותר. בנוסף, מכיל הצמח קנבינואידים חומרים פעילים נוספים כמו CBD cannabinol ,cannabigerol cannabichromene cannabidiolic acid שהם בעלי פעילות נוגדת דלקת וכאב. נוסף לאלו, ישנם בצמח גם פלבונואידים בעלי פעילות נוגדת דלקת כמו querectin ו-apigenin, פנול נוגד דלקת בשם eugenol וכן טרפנואידים שהנפוץ ביניהם הוא β-caryophyllene שהוא נוגד דלקת חלש, אך פעילותו מוגברת על ידי טרפנואידים אחרים כמו α-pinene505.

זמן מחצית החיים של THC משתנה, בממוצע 30 שעות, זאת, בשל היותו ליפופילי מאוד. זמן מחצית החיים של CBD הוא 9 שעות{{הערה|שם=הערה1}}.

==השוואה בין צורות מתן שונות של קנאביס==
הקנאביס ניתן למטופלים בצורת פרחים לעישון, אידוי או בליעה ובצורת שמן (מיצוי) וסופקו גם עוגיות.

כאשר מדובר בקנאביס רפואי, צורות המתן הרלוונטיות לשימוש בילדים ובני נוער הן אידוי ושמן.

הקנבינואידים מצויים בצמח בצורה לא פעילה וכדי שיעברו לצורה פעילה עליהם לעבור חימום שיוביל לדהקרבוקסילציה. השיטות המקובלות לשימוש מופיעות להלן:

{| class="wikitable"
|+ '''שיטות מקובלות לשימוש'''
|-
! {{רווח קשיח}} !! עישון!!אידוי!!פומי!!תת לשוני
|-
|זמינות ביולוגית||2-56 אחוזים. עישון הופך 50% מה-THC לעשן; שאר החומר אובד בחום, או בעשן שאינו נשאף||11-45 אחוזים||5-20 אחוזים של THC ו-13–19 אחוזים של CBD||6 -10 אחוזים
|-
| חסרונות||שונות גבוהה - נובעת מפרמטרים בין הנבדקים וגם מפרמטרים של הנבדק עצמו, בהם: טמפרטורה ומשך חימום הקנאביס, פרקי הזמן בין שאיפה לשאיפה, מספר השאיפות, אורך השאיפה וסיבולת הריאה של המטופל||{{רווח קשיח}||זמן הגעה לריכוז שיא של THC ארוך: 1-3 שעות.||קושי בהגעה למינונים גבוהים של CBD
|-
|יתרונות||1. הספיגה בעישון מתרחשת תוך דקות ולכן, ההשפעה הפסיכו אקטיבית מתקבלת מהר.{{ש}}2. הריכוז המקסימלי של THC בפלזמה מופיע לאחר 8–12 דקות.||שיטה זו אינה כרוכה בסיכוני העישון ולכן, מומלצת יותר. הקנבינואידים הם חומרים נדיפים ולכן, אין צורך בחום הגבוה של שריפת הצמח כדי להוביל לאידויים.||{{רווח קשיח}}||1. יכולת שליטה גבוהה בתהליך המינון והטיטרציה העצמית ביחס למתן שאיפתי ומתן אורלי{{ש}}2. ללא "first pass effect" בכבד.
|}

במתן מינון גבוה יחסית, תת-לשונית (מעל 10 טיפות), חלק מהחומר נבלע ושקול למתן פומי. כמו כן, הזמינות הביולוגית משתנה מאוד (עד פי 5), אם ניתן על בטן ריקה או לאחר ארוחה ויש תלות, בתוכן הארוחה. מאכלים מתוקים או שומניים עלולים להאיץ את מהירות הספיגה של הקנאביס בגוף.

==בטיחות הטיפול בקנאביס רפואי בילדים==
CBD נחשב בטוח, יחסית ל-THC, עם מיעוט תופעות לוואי. מידע אודות תופעות לוואי של CBD, ניתן למצוא במחקרים שנעשו על התכשיר המסחרי המאושר לשימוש בסוגים מסוימים של [[אפילפסיה]], תכשיר בשם [[Epidiolex]], שהמרכיב הפעיל בו הוא CBD טהור. תופעות הלוואי השכיחות שנצפו בתכשיר הנ"ל היו ישנוניות, ירידה בתיאבון ובמשקל, אי שקט ושלשולים{{הערה|שם=הערה11|Dalzell A, Bartlett H, Lilleyman. Nabilone: an alternative antiemetic for cancer chemotherapy. Arch Dis Childhood. 1986;61:502-505.}}{{הערה|שם=הערה12|Samantha P, Tamara M, Marcel R. et.al. Safety and efficacy of nabilone for acute chemotherapy-induced vomiting prophylaxis in pediatric patients: A multicenter, retrospective review. Pediatric Blood &amp; Cancer. 2018: 65)12(.}}{{הערה|שם=הערה13|Devinsky O ,Cross JH ,Laux L Cannabidiol in dravet syndrome study Group. Trial of cannabidiol for drug-resistant seizures in the Dravet Syndrome. N Engl J Med 2017;376:2011-20.}}.

צריכה של קנאביס עשיר ב-THC עלולה לגרום לתופעות לוואי המתחלקות לתופעות פיזיולוגיות כגון סחרחורת, [[ברדיקרדיה]] או [[טכיקרדיה]], ירידה בלחץ דם וברמת הסוכר בדם, תיאבון מוגבר/ירידה בתיאבון, אדמומיות בעיניים, כאבי ראש, כאבי בטן, עייפות, קואורדינאציה לקויה, חוסר יציבות ויובש באיברים ריריים כמו עיניים ופה וכן, השפעות קוגניטיביות כמו: איבוד זיכרון בטווח הקצר, פגיעה בקו מחשבה רצוף ושינויים בתפיסת הזמן והמרחב.

תופעות אלו חולפות, בדרך כלל, זמן קצר לאחר ההסתגלות לתכשיר. כאשר הקנאביס ניטל במתן פומי, תופעות הלוואי עלולות להימשך עד 72 שעות לאחר נטילת התכשיר. שימוש קבוע בכמויות גבוהות של THC בעיקר, עלול להוביל לפגיעה ביכולות הקוגניטיביות{{הערה|שם=הערה1}}.

תופעות לוואי הנובעות, בדרך כלל, ממינון יתר, מחייבות התייחסות מיוחדת: עילפון, שינויים גדולים בלחץ הדם, בדופק, ברמת הסוכר בדם או בקצב הנשימה. מינון גבוה של החומר, עשוי במקרים מסוימים, נפוץ יותר באנשים בעלי נטייה מוקדמת, לגרום להתפרצות זמנית של מצבים פסיכוטיים, חרדה או הלוצינציות.

==מעמדו החוקי של הקנאביס בישראל==
השימוש הרפואי בקנאביס מוגדר בסעיף 12 לפקודת הסמים (נוסח חדש) התשל"ג-1973. על פי סעיף זה, מותנה השימוש בקנאביס באספקה על פי רישיון או באספקה על ידי רופא. בתוספת לפקודת הסמים המסוכנים, הצמח כולו על כל נגזרותיו מוגדר כסם מסוכן. ככזה, על פי סעיף 7 לפקודה, חל איסור על החזקה או שימוש בו שלא באישור הפקודה, מנכ"ל משרד הבריאות או מי מטעמו.

מלבד Sativex המאושר בישראל כתרופה, אלו לא מוגדרים כתרופה וריכוזי החומרים הפעילים שונים בכל תכשיר, בהתאם לחברה המשווקת. ריכוז החומרים הפעילים בצמח תלוי בזן ובתנאי הגידול, כגון כמות וצורת ההשקיה, טמפרטורה, כמות האור, שעות האור, pH הקרקע.

מכאן, שאף על פי שמדובר באותו מגדל ובאותו זן, ריכוז החומרים הפעילים במרכיבי הצמח עלולים להשתנות מגידול לגידול. עם החמרת הרגולציה על הייצור של תכשירים אלו, נקבע כי הייצור חייב להיעשות על פי כללי ה-GMP, וזאת, על מנת להבטיח, ככל הניתן, אחידות בין האצוות ומעקב קפדני על איכות התכשיר.

אפילו באותו הצמח עצמו, ריכוז הקנבינואידים העיקריים משתנה מאוד (עד פי 3) בין פרחים שונים באותו הצמח. ריכוז הקנבינואידים קבוע יותר בשמן המופק מפרחים שונים בצמח ובנוסף, ריכוזם נבדק בכל אצווה על מנת לוודא שלא קיימת סטייה של למעלה מ-10% מהריכוז המצוין על תווית המוצר.

יש לדאוג לסטנדרטיזציה של התכשירים וגם של אביזר התרופה, למשל טיפות קבועות, וכן למתקן חסין ילדים. משרד הבריאות קבע מספר התוויות מאושרות לטיפול בקנאביס רפואי. אלו מפורטות בנוהל 106.

מרבית ההתוויות המאושרות, מתבססות על מידע קיים בנוגע ליעילותו, אך בחלקם הגדול חסרה עדות מדעית מספקת בכדי לבסס נתוני יעילות ובטיחות. כלומר, המחקרים הקיימים אינם איכותיים מספיק וישנן לא מעט אינדיקציות שהמידע לגביהן מבוסס על תיאורי מקרה בלבד, לא נחקר באופן מבוקר או פורסם בספרות מדעית ולפיכך, ללא ערך מדעי משמעותי.

ההתוויות המאושרות מותנות בנהלים מוקפדים נוספים וברובן כאמור, קיימת דרישה לניסיון ומיצוי טיפולים מקובלים טרם התחלת הטיפול בקנאביס רפואי.

==התוויות לשימוש בקנאביס, כמפורט בנוהל 106 (מעודכן לשנת 2019)==
*'''בתחום האונקולוגיה:''' לבחילות והקאות הנובעות מטיפול כימותרפי, שיפור תיאבון, שיפור שינה, וכאב בעת הטיפול האונקולוגי. בספרות אין הוכחה שקנאביס מהווה טיפול לריפוי מחלות ממאירות ולכן, קנאביס לא מותווה לריפוי מחלות אלה
*'''בתחום הגסטרואנטרולוגיה:''' מחלות מעי דלקתיות פעילות לאחר כישלון הטיפול התרופתי המקובל, בהתאם להנחיות
*'''בתחום הכאב:''' כאב כרוני נוירופאטי שאינו מגיב לטיפול מקובל במרפאת כאב
*'''בתחום המחלות הזיהומיות:''' למאובחנים כחולים בכשל חיסוני נרכש AIDS לאחר מיצוי טיפול תרופתי מקובל, אשר סובלים מירידה קיצונית במשקל (ירידה מעל 10% ממשקל הגוף) לצורך שיפור תיאבון או הקלה על תלונות GI
*'''בתחום הנוירולוגיה:'''
**למטופלים עם טרשת נפוצה (Multiple Sclerosis) במצבים ספסטיים אשר לא הגיבו לטיפול מקובל
**[[פרקינסון]] עמיד לטיפול במשך לפחות שנה במטרה לשפר תנועתיות וכאב
**למטופלים בגירים הסובלים מ[[תסמונת טורט]] עם מהפרעה תפקודית משמעותית שלא הגיבה לטיפול מקובל
**למטופלים בגירים עם אפילפסיה עמידה לטיפול תרופתי, בעלי מוגבלות תפקודית משמעותית ותדירות התקפים של אחת לחודש לפחות
**למטופלים קטינים הסובלים מאפילפסיה קשה בלתי נשלטת, עמידה לטיפול תרופתי לאחר כישלון של לפחות ארבע תרופות אנטי אפילפטיות
*'''בתחום הטיפול הפליאטיבי:''' למטופלים סופניים עם תוחלת חיים צפויה של עד חצי שנה
*'''בתחום הפסיכיאטריה:''' למטופלים בגירים המאובחנים בהפרעת דחק בתר חבלתית - PTSD העונים למספר קריטריונים מוגדרים

בנוסף, להתוויות אלו, קיימים מקרים קליניים נוספים, בעיקר באוכלוסיית הילדים, בהם קיים צורך במתן קנאביס רפואי, אך המידע אינו מבוסס דיו ומתבסס בעיקר על תיאורי מקרה בודדים. עם זאת, ברוב תיאורי המקרה נצפו תוצאים חיוביים המעידים על שיפור המצב הקליני של המטופל.

==סקירת ספרות עדכנית אודות יעילות ובטיחות טיפול בקנאביס רפואי למספר התוויות - Chemotherapy-induced nausea and vomiting==
בחילה והקאה כתוצאה מכימותרפיה (CINV) הן תופעות נפוצות. הוצע, כי האנדוקנבינואידים מעכבים בחילה באופן פיזיולוגי בפעילותם על הרצפטורים הקנבינואידיים באזור הקומפלקס הווגאלי האחורי בגזע המוח, שהוא המקור של רפלקס ההקאה. נמצא כי אותו אפקט מתקבל גם בשימוש בקנבינואידים אקסוגניים.

קיימים בספרות מספר מחקרי RCT, אודות יעילות ובטיחות שימוש בקנאביס רפואי למניעת בחילות והקאות על רקע מתן כימותרפיה בילדים ומתבגרים. במרבית המחקרים, נצפתה הקלה משמעותית בהופעה ובמידת הבחילות וההקאות במטופלים אלו לעומת פלצבו{{הערה|שם=הערה5|Wang GS, Narang SK, Wells K, Chuang R. A case series of marijuana exposures in pediatric patients less than 5 years of age. Child Abuse Negl 2011;35:563-5.}}{{הערה|שם=הערה6|Chan H, Correia J, MacLeod. Nabilone versus prochlorperazine for control of cancer chemotherapy-induced emesis in children: a double-blind, crossover trial. Pediatrics. 1987;79:946-952.}}{{הערה|שם=הערה7|Cohen M, Rasser PE, Peck G, et al. Cerebellar grey-matter deficits, cannabis use and first-episode schizophrenia in adolescents and young adults. Int J Neuropsychopharmacol 2012;15:297-307.}}{{הערה|שם=הערה8|	Elder J, Knoderer. Characterization of dronabinol usage in a pediatric oncology population. J Pediatr Pharmacol Ther. 2015;20:462-467.}}. באחד ממחקרי ה-RCT שכלל 23 ילדים, בוצעה השוואה בין [[nabilone]] לבין [[domperidone]]. {{כ}} 18 מטופלים חוו ירידה בתדירות הופעת הבחילות וההקאות, משמעותית יותר סטטיסטית בהשוואה לתדירות הופעתם תחת טיפול ב-domperidone{{כ}}{{הערה|שם=הערה9|Ekert H, Waters K, Jurk I, Mobilia J, Loughnan. Amelioration of cancer chemotherapy-induced nausea and vomiting by delta-9-tetrahydrocannabinol. Med J Aust. 1979;2:657-659.}}. עם זאת, לא קיימים בספרות מחקרים רבים עדכניים אודות שימוש בקנאביס רפואי להתוויה זו. תופעות הלוואי השכיחות שדווחו היו ישנוניות וסחרחורות. בשנת 2018 פורסמה סקירה רטרוספקטיבית על 110 ילדים שנטלו בין השנים 2010 ועד 2015 nabilone שהוא תכשיר מבוסס THC בלבד ואגוניסט ל-CB1 ו-CB2 . הגיל החציוני של המטופלים היה 14 שנים. מרבית המטופלים נטלו nabilone בשילוב עם HT3 antagonist{{כ}}-5. {{כ}}34% מהמטופלים דווחו על תופעות לוואי, כולן בדרגת חומרה קלה. תופעות הלוואי השכיחות כללו [[סדציה]] (20%), ישנוניות (10%), אופוריה (3.6%). בכמחצית מהמטופלים (52.3%) בחילות והקאות פסקו עם התחלת הקנאביס הרפואי, ללא קשר להוספתdexamethasone{{כ}}{{הערה|שם=הערה10|Abrahamov A, Abrahamov A, Mechoulam. An efficient new cannabinoid antiemetic in pediatric oncology. Life Sci. 1995;56:2097-2102.}}.

===Pain===
בסקירה שיטתית בנושא שימוש בקנאביס בילדים{{הערה|שם=Libzon|Libzon S, Schleider LB, Saban N, et al. Medical Cannabis for Pediatric Moderate to Severe Complex Motor Disorders. J Child Neurol. 2018;33(9):565-571. {{כ}}10.1177/0883073818773028:doi}}, זוהו רק שני מאמרים הנוגעים לכאב. הראשון, תיאור מקרה של שני חולים הסובלים מכאבים נוירופתיים כרוניים והפרעת דיכאון משמעותית רפרקטורית, נחקר בשתי מנות שונות של דרונאבינול. החולה שקיבל את המינון הגבוה יותר דיווח על 45% שיפור בעוצמת הכאב, ואילו השני דיווח על שום שיפור. לשניהם היה רק שיפור זמני במרכיב הרגשי של הכאב (50%), במצב הרוח, בשינה, ADL, הישגים אקדמיים ומערכות יחסים. הטיפול הופסק לאחר 12 חודשים על פי בקשות המטופלים. תופעות הלוואי כללו תיאבון מוגבר, ישנוניות בבוקר, קלילות ראש ודיספוריה, שכולן השתפרו בטיטרציה איטית יותר או במינון נמוך יותר{{הערה| Rudich Z Stinson J, Jeavons M, Brown SC. Treatment of chronic intractable neuropathic pain with dronabinol: case report of two adolescents. Pain Res Manag. 2003;8(4):221-224. doi:10.1155/2003/675976}}.

השני, מחקר תצפיתי קטן ולא מבוקר, עקב אחרי 25 חולים עם הפרעות מוטוריות מורכבות, שקיבלו אחד משני סוגים של קנאביס רפואי (1:6 CBD: THC לעומת 1:20), במשך חמישה חודשים. הכאב הופחת ב-1.41 נקודות בסולם של 10 נקודות. שיפורים אחרים כללו דיסטוניה, ספסטיות, תפקוד מוטורי, איכות חיים, מצב רוח, תיאבון ושינה. הניתוח הסטטיסטי לא הותאם ל-multiple comparison error, למרות, שהמחקר כלל יותר מ-36 השוואות{{הערה|שם=Libzon}}.

על סמך הספרות, אין מספיק עדויות התומכות בשימוש שגרתי בקנאביס רפואי לכאבים בילדים ובנוער. הסיכונים הפוטנציאליים לקנאביס הם משמעותיים בהשוואה לעדויות הדלילות ליתרונותיו בניהול כאב. שני המחקרים היחידים הם באיכות ירודה, דבר שאינו מאפשר להסיק מסקנות חזקות לגבי היעילות{{הערה|,Woo JJ, van Reekum EA, Rosic T, Samaan Z. Children and Youth Who Use Cannabis for Pain Relief: Benefits, Risks, and Perceptions. .Adolesc Health Med Ther. 2020;11:53-61. Published 2020 May 21. doi:10.2147/AHMT.S254264}}.

===Epilepsy===
[[Epidiolex]] הוא תכשיר מבוסס CBD 99%) CBD ממקור צמחי, ללא מרכיבים אחרים של הצמח) שמאושר על ידי ה-FDA החל משנת 2018 לטיפול ב-Dravet syndrome, ו-Lennox-Gastaut syndromes על בסיס מספר מחקרי RCT ומחקרי עוקבה פרוספקטיביים. המחקר אודות Dravet syndrome כלל 120 ילדים והמחקר על Lennox-Gastaut כלל 225 ילדים ו-171 מתבגרים. המחקרים השוו את הטיפול בקנאביס לעומת פלצבו. בכולם, בקבוצת הטיפול נצפתה ירידה משמעותית סטטיסטית במספר אירועי הפרכוס לעומת פלצבו. תופעות הלוואי השכיחות שנצפו היו ישנוניות, ירידה בתיאבון ובמשקל, אי שקט ושלשולים{{הערה|שם=הערה11}}{{הערה|שם=הערה12}}{{הערה|שם=הערה13}}.

במטה אנליזה שפורסמה בשנת 2019, מתוארים מספר מחקרי RCT שבחנו את יעילות ובטיחות הטיפול בקנאביס בסוגים שונים של אפילפסיה. בכל המחקרים נצפתה ירידה בתדירות הופעת הפרכוסים, ברובם עם הבדל משמעותי סטטיסטית בהשוואה לפלצבו. תופעות לוואי שכיחות שאוזכרו הינם: ישנוניות, שלשולים, איבוד תיאבון וירידה במשקל{{הערה|שם=הערה14|Devinsky O, Patel AD ,Cross JH , et al Effect of cannabidiol on drop seizures in the lennox-gastaut syndrome. N Engl J Med 2018;378:1888-97.}}.

התכשיר אושר לשימוש גם בישראל (הוכנס לסל הבריאות) באינדיקציות הבאות: Dravet syndrome Lennox-Gastaut syndrome ואפילפסיה עמידה בחולים עם Tuberosclerosis.

בישראל ומחוץ לה קיים שימוש בשמני קנאביס מועשרים ב-CBD בהרכבים שונים לטיפול באפילפסיה עמידה מסוגים שונים. זאת בהתבסס על מספר מחקרים{{הערה|שם=הערה15|	CBD-enriched medical cannabis for intractable pediatric epilepsy: The current Israeli experience. Tzadok M, Uliel- Siboni S, Linder I, Kramer U, Epstein O, Menascu S, Nissenkorn A, Bar Yosef O, Hyman E, Granot D, Dor M, Lerman-Sagie T, Ben-Zeev B. Seizure 2016 Feb;35:41-4.}}{{הערה|שם=הערה16|Cannabidiol improves frequency and severity of seizures and reduces adverse events in an open-label add-on prospective study. Szaflarski JP, Bebin EM, Cutter G, DeWolfe J, Dure LS, Gaston TE, Kankirawatana P, Liu Y, Singh R, Standaert DG, Thomas AE, Ver Hoef LW. Epilepsy Behav. 2018 Oct;87:131-136}}.

לסיכום, טיפול בקנאביס מבוסס CBD הוא בעל יעילות בהפחתת תדירות הפרכוסים בסוגים שונים או באוכלוסיות שונות של חולי אפילפסיה. מבחינת בטיחות, במרבית המחקרים והמטה אנליזות שפורסמו, לא נמצאו תופעות לוואי חמורות. קיימות אינטראקציות בין תרופתיות בין קנאביס רפואי לבין תרופות שהן סובסטרטים של CYP450 (קנאביס רפואי עלול לגרום לעלייה ברמות הסובסטרט). לדוגמה, שילוב של FRISIUM( CLOBAZAM) עם קנאביס רפואי מבוסס CBD מעלה בצורה משמעותית את רמת הנגזרות הפעילות של CLOBAZAM בדם ויש לקחת זאת בחשבון בטיפול משולב. בנוסף, שילוב של קנאביס רפואי מבוסס CBD עם Valproic acid עשוי להעלות רמת אנזימי כבד ולכן, יש צורך במעקב{{הערה|שם=הערה17|Geffrey AL, Pollack SF, Bruno PL, Thiele EA. Drug-drug interaction between clobazam and cannabidiol in children with refractory epilepsy. Epilepsia. 2015; 56)8(:1246-51.}}.

===אוטיזם===
בספרות העדכנית נמצאו מספר מחקרי עוקבה שבחנו את יעילות ובטיחות נטילת תכשירי קנאביס רפואי במתן פומי (לרוב כשמן) בילדים.

מחקר שכלל 53 ילדים בגיל חציוני של 11 שנים, שנטלו קנאביס רפואי כשמן במשך זמן חציוני של 66 ימים. נתונים אודות סימפטומים קליניים האופייניים באוטיזם ובטיחות נלקחו מדיווחים של ההורים. פגיעה עצמית והתקפי זעם השתפרו ב-34 מהילדים (67.6%) והחמירו ב-8.8% מהילדים. נצפה שיפור בהיפראקטיביות ב-38 ילדים (68.4%), לא נצפה שינוי ב-28.9% מהילדים והחמרה נצפתה ב-2.6% מהילדים. 21 ילדים (71.4%) הציגו שיפור בהפרעות השינה והחמרה נצפתה ב-4.7% מהילדים. חרדה השתפרה ב-17 ילדים (47.1%) והוחרפה ב-23.5% מהילדים. מבחינת תופעות לוואי נצפו בעיקר ישנוניות ושינויים ברמת התיאבון, אך תופעות אלו סווגו בדרגת חומרה בינונית{{הערה|שם=הערה18|Barchel D, Stolar O, De-Haan T. et.al. Oral Cannabidiol Use in Children With Autism Spectrum Disorder to Treat Related Symptoms and Co-morbidities. Front. Pharmacol. 2019.}}.

מחקר רטרוספקטיבי שבוצע בשנת 2017 בבי"ח "שערי צדק" בירושלים{{הערה|שם=הערה19|Shaun A. Hussain a, Dennis J. Dlugos b. et.al. Synthetic pharmaceutical grade cannabidiol for treatment of refractory infantile spasms: A multicenter phase-2 study Epilepsy & Behavior. 2020: 102.}}, כלל 60 מטופלים, מתוכם 83% היו בנים ו-77% אובחנו עם תפקוד קוגניטיבי נמוך. במחקר זה, נצפה שיפור משמעותי בהתנהגות (על פי CGIC scale) ב-61% מהילדים, שיפור משמעותי בחרדה ובתקשורת נצפה ב-39% ו-47% מהילדים, בהתאמה. שלושה ילדים (5%) הפסיקו את הטיפול בעקבות אי שקט ניכר (שניים מהם) ודווח על מקרה אחד של אירוע פסיכוטי.

במחקר נוסף שפורסם בשנת 2019{{כ}}{{הערה|שם=הערה20|	Tristan T. S, Shahryar R, Michael S. O, Eduardo C N, Nicole T, Maria R C. Long-Term Safety, Tolerability, and Efficacy of Cannabidiol in Children with Refractory Epilepsy: Results from an Expanded Access Program in the US. CNS Drugs. 2019; 33:47-60.}}, נכללו 15 ילדים, כאשר 5 מתוכם אובחנו עם אפילפסיה ברקע. בכל המטופלים נצפה שיפור ניכר בהפרעות שינה, פרכוסים, בעיות התנהגות, התפתחות מוטורית, תקשורת, אינטראקציה חברתית ותפקוד קוגניטיבי.

מחקר נוסף כלל 188 מטופלים בבית חולים סורוקה, שאובחנו עם [[ASD]] ונטלו קנאביס רפואי בין השנים 2015-2017{{כ}}{{הערה|שם=הערה21|Adi A, Hanoch C, Asael, Nadia W, Esther H. Brief Report: Cannabidiol-Rich Cannabis in Children with Autism Spectrum Disorder and Severe Behavioral Problems—A Retrospective Feasibility Study. Journal of Autism and Developmental Disorders, 2018.}}. רוב המטופלים היו בנים (81.9%). עשרים ושבעה מטופלים (14.4%) אובחנו עם אפילפסיה ברקע ו-7 מטופלים (3.7%) עם [[ADHD]]. מבחינת איכות חיים, 31.3% מהמטופלים דיווחו על איכות חיים טובה לפני התחלת הטיפול, לעומת 66.8% לאחר 6 חודשים מהתחלת הטיפול בקנאביס (0.001>p). מצב רוח טוב דווח על ידי ההורים ב-42% מהילדים לפני התחלת הטיפול וב-63.5% מהמטופלים לאחר 6 חודשי טיפול (0.001>p). היכולת להתלבש ולהתקלח עצמאית השתפרה משמעותית תחת הטיפול, מ-26.4% מהמטופלים ל-42.9% מטופלים (0.001>p). נצפה שיפור משמעותי קלינית גם באיכות השינה וביכולת הריכוז. נצפה שיפור משמעותי גם בתדירות הפרכוסים.

בהיבט הבטיחות, דווחו מספר תופעות לוואי. השכיחות ביותר שדווחו בכל המחקרים היו אי שקט, אינסומניה ואיבוד תיאבון.

===תסמונת טורט===
בספרות נמצאו שני תיאורי מקרה בילדים בני 8 ו-15 שנים, שנטלו קנאביס רפואי לטיפול בטיקים. בשני המקרים נצפה שיפור ניכר תחת טיפול פומי ב-THC{{כ}}{{הערה|שם=הערה22|Fleury-T P, Caixeta FV, Ramires da Silva LC, Brasil-Neto JP and Malcher-L R. Effects of CBD-Enriched Cannabis sativa Extract on Autism Spectrum Disorder Symptoms: An Observational Study of 18 Participants Undergoing Compassionate Use. Front. Neurol. 2019;10:1145.}}{{הערה|שם=הערה23|Lihi Bar-Lev S, Raphael M, Naama S, Gal M, Victor N. Real life Experience of Medical Cannabis Treatment in Autism: Analysis of Safety and Efficacy 2019;9:200.}}.

מקרה קליני נוסף של ילד בן 12 שנים תואר בספרות. המטופל נטל שילוב של תכשיר קנאביס באידוי ותכשיר המכיל THC בלבד במתן פומי כטיפות שמן. תחת המשלב התרופתי הנ"ל, נצפה שיפור מיידי והיעלמות מוחלטת של הטיקים. כעבור מספר שבועות נצפתה החמרה בתדירות הופעת הטיקים, בהשוואה למצב הבסיסי. לאחר עליית מינון נוספת, נצפתה ירידה ניכרת בתדירות הופעת הטיקים{{הערה|שם=הערה24|Hasan A, Rothenberger A, Mnchau A, Wobrock, T, Falkai P, Roessner V. Oral delta 9-tetrahydrocannabinol improved refractory Gilles de la Tourette syndrome in an adolescent by increasing intracortical inhibition: a case report. J Clin Psychopharmacol. 2010 Apr; 30)2(: 190-2.}}.

לאור המידע הקיים בספרות, שברובו הראה שיפור קליני במטופלים עם תסמונת טורט, ומאידך, הניסיון הקליני המועט שקיים בספרות בטיפול בקנאביס בתסמונת זו - יש צורך במחקרים נוספים ארוכי טווח, בעלי גודל מדגם גדול ואיכותיים מספיק מבחינה מתודולוגית, על מנת לבחון את יעילות ובטיחות השימוש בקנאביס רפואי לתסמונת טורט.

==המלצות למחקרי המשך==
בספרות, לא קיים ניסיון קליני מספק בשימוש בקנאביס רפואי באוכלוסיית ילדים ובמתבגרים למספר התוויות. מרבית המאמרים שעוסקים בנושא, פורסמו לפני מספר רב של שנים והמידע הקיים מוגבל מאוד למספר מועט של מחקרי RCT ומחקרי עוקבה בעלי גודל מדגם קטן, ורובו מתבסס על תיאורי מקרה בודדים.

מומלץ, לבצע מחקרי RCT ועוקבה נוספים המאופיינים במספר גדול יותר של מטופלים להתוויות שאוזכרו לעיל ולהתוויות נוספות שבהן עולה הצורך בילדים (עמידות לטיפול התרופתי המקובל).

קיים צורך, לבחון יעילות ובטיחות של שימוש בקנאביס רפואי גם להתוויות כדוגמת ADHD {{כ}} (Deficit Attention Disorder Hyperactive), עליהן לא נמצא מידע כלל בספרות.

==הליך האישור על פי נוהל אגף הרוקחות מספר 106==
את הבקשה לטיפול בקנאביס יכול להגיש כל רופא מומחה, שהטיפול מיועד להתוויה שבתחום מומחיותו. נכון להיום, רופאי משפחה אינם יכולים להגיש בקשה לאישור טיפול בקנאביס. על הרופא, להיות מועסק במסגרת של רפואה ציבורית ועל המטופל להימצא במעקב באותו המוסד בו מועסק הרופא. בנוסף, יש צורך באישור מנהל בית חולים/ מערך רפואי בבית החולים/רופא מחוזי בקופת חולים.

רישיון יינתן רק לאחר מיצוי הטיפולים המקובלים ובהתאם להתוויות המוכרות. כדי לקבל אישור לטיפול בהתוויה שאינה ברשימה שלעיל, על הרופא להציג הסבר מפורט, ספרות רלוונטית ואמצעי מעקב אחר יעילות הטיפול אם יאושר. אם הטיפול הוא בהתוויה של כאב, יש צורך בהיכרות של שנה לפחות בין המטופל עבורו נדרש הטיפול ובין המרפאה הממליצה.

הגשת הבקשה מתבצעת על גבי טופס מובנה באתר משרד הבריאות. במקרה של דחייה יש אפשרות לפנות לוועדת ערר. מתן הרישיון מותנה בביצוע מעקב רפואי, מדי שלושה עד ששה חודשים. הרישיון הניתן כולל בתוכו את שם הרופא האחראי על המעקב, את כתובת החולה שרק בה מאושר למטופל להשתמש בקנאביס, את שם הספק ואת המינון החודשי.

==המלצות הוועדה==
===לרופאים בבתי החולים ובקהילה===
*הקפדה על דרישות משרד הבריאות הכוללות היכרות קודמת עם המטופל של שנה לפחות (או הגשת בקשה מיוחדת אם ההיכרות קצרה יותר, המנמקת את הסיבה שדווקא הרופא הספציפי הוא הממליץ), והמשך מעקב אחר המטופל על ידי הרופא הממליץ
*עקב הסכנות הידועות ושאינן ידועות, יש לשקול בכובד ראש את הגשת הבקשה לקנאביס רפואי בילדים
*אין להמליץ על קנאביס רפואי, לפני מיצוי כלל האפשרויות הרפואיות המקובלות, למעט, בחולים סופניים
*יש להבהיר, לחולה ומשפחתו על הסכנות האפשריות בנטילת קנאביס רפואי ובמיוחד, להדגיש את הסכנות הייחודיות לילדים. חשוב להורים להיות מודעים לפוטנציאל שימוש לרעה בחומר, אם יש בבית בני נוער
*מומלצת התארגנות ארצית של כלל הרופאים העוסקים בטיפול בילדים והממליצים או מאשרים קנאביס רפואי, שתכלול גם מפגשים או הפצת ידע בנושא באופן רציף

===המלצה להתארגנות שתכלול===
*רופא אשר ירכז את הנושא בכל מוסד רפואי (בתי חולים וקופות חולים)
*הכנת טפסים אחידים לחולה, על בסיס נוהל 106 של משרד הבריאות, הכוללים הערכה לפני המתן )הערכה רפואית, סיעודית ופסיכולוגית(, מידע למשפחה ולרופא בקהילה, טפסי מעקב תקופתיים, טפסים לעדכון ניטור המינון ותוצאותיו
*סמכות רפואית אחת כגורם מסייע בקביעת המינון והטיטרציה של הסם
*סיכום מידע על החולים ותוצאות הטיפול והפצתו בין כל המטפלים בישראל

===המלצות למחקרי המשך בילדים עד גיל 18===
*אפילפסיה - הרחבת ההתוויות לאפילפסיות עמידות שונות ובהמשך הורדת סף התחלת הטיפול לחשיפה לפחות מ-5 תרופות
*אוטיזם
*ADHD - הפרעת קשב וריכוז (בתכשירים המכילים בעיקר CBD)
*תסמונת טורט
*Inflammatory Bowel Disease - IBD
*תסמונת PTSD - פוסט טראומה

==חברי הוועדה==
*ד"ר רחל אפרת - מרדימת ילדים בכירה, מרכז רפואי העמק
*ד"ר עדי ארן - מנהל יח' נוירולוגיה של הילד, מרכז רפואי שערי צדק
*פרופ' ברוריה בן זאב - מנהלת יח' לנוירולוגיה של הילד, ביה"ח ספרא לילדים, מרכז רפואי ע"ש שיבא
*פרופ' מתי ברקוביץ - מנהל יח' לפרמקולוגיה קלינית וטוקסיקולוגיה, מרכז רפואי "שמיר"
*גב' אריאלה חזן - היחידה לפרמקולוגיה קלינית, מרכז רפואי "שמיר"
*פרופ' אבנר כהן - מרכז בריאות הילד, כללית
*ד"ר דרור לוין - סגן מנהל מח' להמטואונקולוגיה ילדים, בי"ח דנה
*ד"ר אורית סטולר - מנהלת תחום הגיל הרך במרכז לאוטיזם/ אלו"ט, מרכז רפואי "שמיר"
*ד"ר דניאל סטוקי - מנהל מרפאת כאב ילדים, מערך הרדמה ט"נ וכאב, מרכז רפואי תל אביב
*ד"ר נירית קרוננפלד - רכזת הוועדה, שירותי רוקחות, מרכז רפואי "שמיר"
*ד"ר טל שניר - מנהלת מרפאת מתבגרים, בי"ח דנה, יו"ר החברה לרפואת מתבגרים (חיר"ם)

==ביבליוגרפיה==
<blockquote>
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}
</blockquote>

[[קטגוריה:ניירות עמדה - האיגוד הישראלי לרפואת ילדים]]
[[קטגוריה:המטו-אונקולוגיה ילדים]]
[[קטגוריה:כאב]]
[[קטגוריה:פרמקולוגיה קלינית]]