המלצות למתן קנאביס רפואי בילדים - נייר עמדה - Recommendations for cannabis therapy in children

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

ערך זה הוא נייר עמדה סגור לעריכה
המלצות למתן קנאביס בילדים
תחום	המטו-אונקולוגיה ילדים, כאב, משפחה, פסיכיאטריה
מיצוי נוזלי של קנאביס אינדיקה
האיגוד המפרסם	האיגוד הישראלי לרפואת ילדים, האיגוד הישראלי לפרמקולוגיה קלינית
קישור	באתר האיגוד הישראלי לרפואת ילדים
תאריך פרסום	יולי 2022
יוצר הערך	חברי הוועדה
ניירות עמדה מתפרסמים ככלי עזר לרופא/ה ואינם באים במקום שיקול דעתו/ה בכל מצב נתון. כל הכתוב בלשון זכר מתייחס לשני המגדרים.

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – קנאביס רפואי

מטרה

גובר והולך השימוש בקנאביס רפואי בתחומים שונים ברפואת ילדים. מסמך זה, נועד לדון בסוגיות שונות העולות בעת השימוש בקנאביס רפואי (לא שימוש בידורי-חברתי) בילדים. מטרת ההנחיות המצורפות היא להביא מידע עדכני בנושא זה בישראל ולהעלות המלצות. בצד אינדיקציות מוכחות ברפואת ילדים, קיימים מצבים בהם ניתן קנאביס רפואי בצורה מחקרית.

להלן, נערוך סקירה בה נביא את המצבים השונים בהם יש הוכחה ליעילות, וכן, נצביע על מצבים בהם יש לדעת חברי הוועדה מקום לבצע מחקרים בנושא.

נייר עמדה זה אינו עוסק בשימוש בקנאביס רפואי כטיפול פליאטיבי.

הטיפול בקנאביס רפואי אינו מהווה תחליף לטיפול התרופתי ויש למצות תחילה את הטיפולים התרופתיים המקובלים.

מבוא

מקור הקנאביס בצמח Cannabis Sativa, ושמו נובע משילוב השפות עברית, סנסקרית (הודית עתיקה) ולטינית, ומשמעותו "קנה ריחני מתורבת". צמח זה, מכיל יותר מ-100 קנבינואידים שהם תרכובות ליפופיליות בעלות משקל מולקולרי נמוך. בשנת 1963 אופיין המבנה המרחבי של הקנבינואיד הראשון (CBN), cannabinol. שנה מאוחר יותר, בודד מהצמח הקנבינואיד העיקרי המוכר כבעל פעילות פסיכו אקטיבית THC‏ (deltatetrahydrocannabinol‏-9). הקנבינואידים העיקריים לפי סדר הן מבחינת ריכוזם היחסי בצמח, והן מבחינת הידע הפרמקולוגי שהצטבר עבורם ממחקר הם:(THC) ‏Cannabinol (CBN), Cannabidiol (CBD), Δ-9-tetrahydrocannabinol. מלבד אלה, קיימים בצמח עוד מספר גדול של קנבינואידים, אשר, ככל הנראה, גם להם השפעה פרמקולוגית בגוף האדם, כגון (CBG)‏ Cannabigerol ו-Cannabichromene (CBC) אך הידע המחקרי לגבי השפעתם הפרמקולוגית עדיין מועט ביותר.

לקנבינואידים פעילות על מערכות פיזיולוגיות שונות והשפעה על תפקודים רבים כגון: זיכרון, בקרת תיאבון, גדילת תאים, לחץ דם, תגובות אימוניות תהליך דלקתי.

THC Δ-9-tetrahydrocannabinol - הוא פיטו-קנבינואיד בעל השפעה פסיכו אקטיבית דומיננטית, ומלבד זאת, טווח ההשפעה הפיזיולוגי שלו רחב ומאופיין באלחוש, נוגד רעד, נוגד בחילות, מעודד תיאבון ואנטי דלקתי. בנוסף, מיוחסות לו השפעות נוספות כגון רגיעה, שינוי חזותי ושמיעתי ושינוי בחוש הריח.

לפיטו-קנבינואיד CBD Cannabidiol - לא מיוחסת השפעה פסיכו אקטיבית. תחום הפעילות המיוחס לו כולל פעילות נוגדת דלקת, רעד, חמצון, נוגד פעילות פסיכו אקטיבית (ובכך מנטרל/מפחית את ההשפעה הפסיכו אקטיבית של THC), פעילות נוירופרוטקטיבית, פעילות נוגדת חרדה ופעילות אנטי אפילפטית.

הפיטו- קנבינואיד CBN Cannabinol - הוא מטבוליט הנוצר מפירוק THC ואשר מיוחסת לו פעילות פסיכו אקטיבית חלשה. הוא נמצא רק בכמויות מזעריות ביותר בצמח הקנאביס, וניתן למצוא אותו לרוב בריכוז גבוה יחסית במוצרי קנאביס שהתיישנו.

זוהו בגוף האדם מספר קולטנים לאנדוקנבינואידים, כאשר הידועים בהם: Cannabinoid receptor type 1) CB1) ו-Cannabinoid receptor type 2) CB2).

רצפטורי CB1 מצויים בעיקר בתאי מערכת העצבים המרכזית (בקליפת המח, בהיפוקמפוס, בגרעיני הבסיס, במוחון ובחוט השדרה), ואליהם נקשר בעיקר ה-THC. אלו אחראים למשל על שיכוך כאב, השפעה על מרכזי תיאבון ובחילה והשפעה פסיכוגנית שיכולה להתבטא בחרדה ופסיכוזה.

רצפטורי CB2 מצויים בעיקר בתאי מערכת החיסון (בטחול, בשקדים, בתימוס), ואליהם נקשר בעיקר ה-CBD. לקולטנים אלו השפעה נוגדת דלקת וקשורה בכאב ובטונוס שרירים.

שני הרצפטורים הם מסוג G-protein-coupled receptors) GPCRs). הליגנדים המרכזיים במערכת האנדוקנבינואידית הם AEA ‏(anandamide) ו-2-AG ‏(arachidonoylglycerol‏-2).

מלבד שני הרצפטורים CB1 ו-CB2, קיימים מספר רצפטורים נוספים במערכת האנדוקנבינואידית: anandamide למשל, הוא ליגנד של TRPV1 ‏(anilloid receptor-type 1)‏. אנדוקנבינואידים פועלים גם על תעלות פוטסיום- alpha7 nicotinic, 5-HT3 receptors‏. קיימים רצפטורים נוספים GPR55 מסוג GPCRs שגם אותם משפעלים anandamide ו-2-AG ‏(arachidonoylglycerol‏-2)‏

קיימת מגמת עלייה בשימוש בקנאביס רפואי בארץ ובעולם, הן במבוגרים והן בילדים. קיימים מספר תכשירים תרופתיים מבוססי קנאביס. Dronabinol הוא THC-Δ9 סינתטי, המשמש לטיפול בבחילה והקאה כתוצאה מכימותרפיה ובאנורקסיה הקשורה באיידס. התכשיר מאושר לשימוש בארה"ב, קנדה, דרום אפריקה וגרמניה. Nabilone הוא קנבינואיד סינתטי, המשמש לטיפול בבחילה והקאה כתוצאה מכימותרפיה ומאושר בארה״ב, קנדה, בריטניה ומקסיקו. התכשיר Sativex, המכיל Δ9-THC ו-CBD ‏(cannabidiol) משמש כטיפול נוסף בנוקשות (spasticity) וכאב נוירופתי הקשורים בטרשת נפוצה וכטיפול נוסף לכאב בינוני-חמור בחולי סרטן. התכשיר מאושר לשימוש בבריטניה, קנדה, ספרד, צ'כיה, גרמניה ודנמרק. החל משנת 2012 מאושר התכשיר גם בישראל ומותווה לטיפול נוסף בנוקשות שרירים הקשורה בטרשת נפוצה וכן, כטיפול אדג'ובנטי לכאב נוירופתי הקשור בטרשת נפוצה .

פרמקולוגיה ופרמקוקינטיקה של הקנאביס

צמח הקנאביס מכיל למעלה מ-480 חומרים פעילים. כאמור, THC הוא המרכיב בעל הפעילות הפסיכואקטיבית המשמעותית ביותר. בנוסף, מכיל הצמח קנבינואידים חומרים פעילים נוספים כמו CBD cannabinol ,cannabigerol cannabichromene cannabidiolic acid שהם בעלי פעילות נוגדת דלקת וכאב. נוסף לאלו, ישנם בצמח גם פלבונואידים בעלי פעילות נוגדת דלקת כמו querectin ו-apigenin, פנול נוגד דלקת בשם eugenol וכן טרפנואידים שהנפוץ ביניהם הוא β-caryophyllene שהוא נוגד דלקת חלש, אך פעילותו מוגברת על ידי טרפנואידים אחרים כמו α-pinene505.

זמן מחצית החיים של THC משתנה, בממוצע 30 שעות, זאת, בשל היותו ליפופילי מאוד. זמן מחצית החיים של CBD הוא 9 שעות .

השוואה בין צורות מתן שונות של קנאביס

הקנאביס ניתן למטופלים בצורת פרחים לעישון, אידוי או בליעה ובצורת שמן (מיצוי) וסופקו גם עוגיות.

כאשר מדובר בקנאביס רפואי, צורות המתן הרלוונטיות לשימוש בילדים ובני נוער הן אידוי ושמן.

הקנבינואידים מצויים בצמח בצורה לא פעילה וכדי שיעברו לצורה פעילה עליהם לעבור חימום שיוביל לדהקרבוקסילציה. השיטות המקובלות לשימוש מופיעות להלן:

שיטות מקובלות לשימוש

	עישון	אידוי	פומי	תת לשוני
זמינות ביולוגית	2-56 אחוזים. עישון הופך 50% מה-THC לעשן; שאר החומר אובד בחום, או בעשן שאינו נשאף	11-45 אחוזים	5-20 אחוזים של THC ו-13-19 אחוזים של CBD	6 -10 אחוזים
חסרונות	שונות גבוהה - נובעת מפרמטרים בין הנבדקים וגם מפרמטרים של הנבדק עצמו, בהם: טמפרטורה ומשך חימום הקנאביס, פרקי הזמן בין שאיפה לשאיפה, מספר השאיפות, אורך השאיפה וסיבולת הריאה של המטופל	{{רווח קשיח}	זמן הגעה לריכוז שיא של THC ארוך: 1-3 שעות.	קושי בהגעה למינונים גבוהים של CBD
יתרונות	1. הספיגה בעישון מתרחשת תוך דקות ולכן, ההשפעה הפסיכו אקטיבית מתקבלת מהר. 2. הריכוז המקסימלי של THC בפלזמה מופיע לאחר 8-12 דקות.	שיטה זו אינה כרוכה בסיכוני העישון ולכן, מומלצת יותר. הקנבינואידים הם חומרים נדיפים ולכן, אין צורך בחום הגבוה של שריפת הצמח כדי להוביל לאידויים.		1. יכולת שליטה גבוהה בתהליך המינון והטיטרציה העצמית ביחס למתן שאיפתי ומתן אורלי 2. ללא "first pass effect" בכבד.

במתן מינון גבוה יחסית, תת לשונית (מעל 10 טיפות), חלק מהחומר נבלע ושקול למתן פומי. כמו כן, הזמינות הביולוגית משתנה מאוד (עד פי 5), אם ניתן על בטן ריקה או לאחר ארוחה ויש תלות, בתוכן הארוחה. מאכלים מתוקים או שומניים עלולים להאיץ את מהירות הספיגה של הקנאביס בגוף.

בטיחות הטיפול בקנאביס רפואי בילדים

CBD נחשב בטוח, יחסית ל-THC, עם מיעוט תופעות לוואי. מידע אודות תופעות לוואי של CBD, ניתן למצוא במחקרים שנעשו על התכשיר המסחרי המאושר לשימוש בסוגים מסויימים של אפילפסיה, תכשיר בשם Epidiolex, שהמרכיב הפעיל בו הוא CBD טהור. תופעות הלוואי השכיחות שנצפו בתכשיר הנ"ל היו ישנוניות, ירידה בתיאבון ובמשקל, אי שקט ושלשולים.

צריכה של קנאביס עשיר ב-THC עלולה לגרום לתופעות לוואי המתחלקות לתופעות פיזיולוגיות כגון סחרחורת, ברדיקרדיה או טכיקרדיה, ירידה בלחץ דם וברמת הסוכר בדם, תיאבון מוגבר/ירידה בתיאבון, אדמומיות בעיניים, כאבי ראש, כאבי בטן, עייפות, קואורדינאציה לקוייה, חוסר יציבות ויובש באיברים ריריים כמו עיניים ופה וכן, השפעות קוגניטיביות כמו: איבוד זיכרון בטווח הקצר, פגיעה בקו מחשבה רצוף ושינויים בתפיסת הזמן והמרחב.

תופעות אלו חולפות, בדרך כלל, זמן קצר לאחר ההסתגלות לתכשיר. כאשר הקנאביס ניטל במתן פומי, תופעות הלוואי עלולות להימשך עד 72 שעות לאחר נטילת התכשיר. שימוש קבוע בכמויות גבוהות של THC בעיקר, עלול להוביל לפגיעה ביכולות הקוגניטיביות .

תופעות לוואי הנובעות, בדרך כלל, ממינון יתר, מחייבות התייחסות מיוחדת: עילפון, שינויים גדולים בלחץ הדם, בדופק, ברמת הסוכר בדם או בקצב הנשימה. מינון גבוה של החומר, עשוי במקרים מסויימים, נפוץ יותר באנשים בעלי נטייה מוקדמת, לגרום להתפרצות זמנית של מצבים פסיכוטיים, חרדה או הלוצינציות.

מעמדו החוקי של הקנאביס בישראל

השימוש הרפואי בקנאביס מוגדר בסעיף 12 לפקודת הסמים ]נוסח חדש[ התשל"ג-1973. על פי סעיף זה, מותנה השימוש בקנאביס באספקה על פי רישיון או באספקה על ידי רופא. בתוספת לפקודת הסמים המסוכנים, הצמח כולו על כל נגזרותיו מוגדר כסם מסוכן. ככזה, על פי סעיף 7 לפקודה, חל איסור על החזקה או שימוש בו שלא באישור הפקודה, מנכ"ל משרד הבריאות או מי מטעמו.

מלבד Sativex המאושר בישראל כתרופה, אלו לא מוגדרים כתרופה וריכוזי החומרים הפעילים שונים בכל תכשיר, בהתאם לחברה המשווקת. ריכוז החומרים הפעילים בצמח תלוי בזן ובתנאי הגידול, כגון כמות וצורת ההשקייה, טמפרטורה, כמות האור, שעות האור, pH הקרקע. מכאן, שלמרות שמדובר באותו מגדל ובאותו זן, ריכוז החומרים הפעילים במרכיבי הצמח עלולים להשתנות מגידול לגידול. לאחרונה, עם החמרת הרגולציה על הייצור של תכשירים אלו, נקבע כי הייצור חייב להיעשות על פי כללי ה-GMP, וזאת, על מנת להבטיח, ככל הניתן, אחידות בין האצוות ומעקב קפדני על איכות התכשיר. חשוב לדעת, שאפילו באותו הצמח עצמו ריכוז הקנבינואידים העיקריים משתנה מאוד )עד פי 3( בין פרחים שונים באותו הצמח. ריכוז הקנבינואידים קבוע יותר בשמן המופק מפרחים שונים בצמח ובנוסף, ריכוזם נבדק בכל אצווה על מנת לוודא שלא קיימת סטייה של למעלה מ-10% מהריכוז המצוין על תווית המוצר. יש לדאוג לסטנדרטיזציה של התכשירים וגם של אביזר התרופה, למשל טיפות קבועות, וכן למתקן חסין ילדים. משרד הבריאות קבע מספר התוויות מאושרות לטיפול בקנאביס רפואי. אלו מפורטות בנוהל 106.

מרבית ההתוויות המאושרות, מתבססות על מידע קיים בנוגע ליעילותו, אך בחלקם הגדול חסרה עדות מדעית מספקת בכדי לבסס נתוני יעילות ובטיחות. כלומר, המחקרים הקיימים אינם איכותיים מספיק וישנן לא מעט אינדיקציות שהמידע לגביהן מבוסס על תיאורי מקרה בלבד, לא נחקר באופן מבוקר או פורסם בספרות מדעית ולפיכך, ללא ערך מדעי משמעותי. ההתוויות המאושרות מותנות בנהלים מוקפדים נוספים וברובן כאמור, קיימת דרישה לניסיון ומיצוי טיפולים מקובלים טרם התחלת הטיפול בקנאביס רפואי.

חברי הוועדה

• ד"ר רחל אפרת - מרדימת ילדים בכירה, מרכז רפואי העמק
• ד"ר עדי ארן - מנהל יח' נוירולוגיה של הילד, מרכז רפואי שערי צדק
• פרופ' ברוריה בן זאב - מנהלת יח' לנוירולוגיה של הילד, ביה"ח ספרא לילדים, מרכז רפואי ע"ש שיבא
• פרופ' מתי ברקוביץ - מנהל יח' לפרמקולוגיה קלינית וטוקסיקולוגיה, מרכז רפואי "שמיר"
• גב' אריאלה חזן - היחידה לפרמקולוגיה קלינית, מרכז רפואי "שמיר"
• פרופ' אבנר כהן - מרכז בריאות הילד, כללית
• ד"ר דרור לוין - סגן מנהל מח' להמטואונקולוגיה ילדים, בי"ח דנה
• ד"ר אורית סטולר - מנהלת תחום הגיל הרך במרכז לאוטיזם/ אלו"ט, מרכז רפואי "שמיר"
• ד"ר דניאל סטוקי - מנהל מרפאת כאב ילדים, מערך הרדמה ט"נ וכאב, מרכז רפואי תל אביב
• ד"ר נירית קרוננפלד - רכזת הוועדה, שירותי רוקחות, מרכז רפואי "שמיר"
• ד"ר טל שניר - מנהלת מרפאת מתבגרים, בי"ח דנה, יו"ר החברה לרפואת מתבגרים (חיר"ם)