הצגת המקור של הדף "השפעות איזון סוכר אינטנסיבי - Diabetes - Effect of intensive glycemic control"

{{ערך בבדיקה}}
{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= סוכרת - הזכרון המטבולי
|שם לועזי=
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר ברכה דגן {{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|סוכרת}}

מספר מחקרים חשובים שפורסמו במהלך השנה שחלפה הביאו את האיגודים החשובים בארצות הברית לפרסם ניר עמדה משותף בשלושה עיתונים בו-זמנית בתחילת 2009{{כ}}<ref>Skyler JS, Bergenstal R, Bonow RO, et al. Intensive Glycemic Control and the Prevention of Cardiovascular Events: Implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA Diabetes Trials: A Position Statement of the American Diabetes Association and a Scientific Statement of the American College of Cardiology Foundation and the American Heart Association. J Am Coll Cardiol 2009;53:298-304</ref>,<ref>Skyler JS, Bergenstal R, Bonow RO, et al. Intensive Glycemic Control and the Prevention of Cardiovascular Events: Implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA Diabetes Trials: A Position Statement of the American Diabetes Association and a Scientific Statement of the American College of Cardiology Foundation and the American Heart Association. Circulation 2009;119:351-357</ref>,<ref>Skyler JS, Bergenstal R, Bonow RO, et al. Intensive Glycemic Control and the Prevention of Cardiovascular Events: Implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA Diabetes Trials: A Position Statement of the American Diabetes Association and a Scientific Statement of the American College of Cardiology Foundation and the American Heart Association. Diabetes Care 2009;32:187-192</ref>. שלושת האיגודים - האגודה האמריקאית לסוכרת (ADA - American Diabetes Association), עמותת הקולג' האמריקאי לקרדיולוגיה (ACCF - The American College of Cardiology Foundation) ואיגוד הלב האמריקאי (AHA - American Heart Association){{כ}} - פרסמו את המלצותיהם בעקבות תוצאות סותרות לכאורה של מחקרים חדשים{{כ}}<ref name="Gerstein"> Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. NEJM 2008;358:2545-2559</ref>,{{כ}}<ref name="Patel"> ADVANCE Collaborative Group, Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. NEJM 2008;358:2560-2572</ref>,{{כ}}<ref name="Duckworth"> Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al. Intensive glucose control and complications in American veterans with type 2 diabetes. NEJM In press</ref>, שלא הצליחו להראות הפחתה בסיבוכים המאקרו-וסקולריים (Macrovascular, [[מחלות לב וכלי דם]]) בעקבות איזון קפדני של הסוכר בחולי [[סוכרת מסוג 2]], לעומת מחקרים קודמים{{כ}}<ref>Gaede P, Lund-Andersen H, Parving H-H, et al. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. NEJM 2008;358:580-591</ref>{{כ}},<ref>Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. NEJM 2008;359:1577-1589</ref>,{{כ}}<ref>Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, et al. For the Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Study Research Group. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. NEJM 
2005;353:2643-2653</ref>, שהראו יתרון מובהק לאיזון הקפדני של הסוכר הן בהפחתת סיבוכים מיקרו-וסקולריים והן בהפחתת סיבוכים מאקרו-וסקולריים בחולי [[סוכרת מסוג 1]] ו-2.

==עלייה או היעדר הפחתה בתחלואה ותמותה==

מחקר ה-{{כ}}ACCORD {{כ}}(Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes){{כ}}<ref name="Gerstein"> Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. NEJM 2008;358:2545-2559</ref>, מחקר ה-ADVANCE{{כ}} (Action in Diabetes and VAscular disease preterax and diamicroN mr Controlled Evaluation){{כ}}<ref name="Patel"> ADVANCE Collaborative Group, Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. NEJM 2008;358:2560-2572</ref>, ומחקר ה-VADT{{כ}} (Veterans Affairs Diabetes Trial){{כ}}<ref name="Duckworth"> Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al. Intensive glucose control and complications in American veterans with type 2 diabetes. NEJM In press</ref> בדקו היארעות של מחלות לב וכלי דם בסוכרתיים מסוג 2, בגיל ממוצע של 60-66 שנים, משך סוכרת ממוצע של 8-11.5 שנים, שלהם גורמי סיכון או מחלות לב וכלי דם ידועות ב-32-40% מהמשתתפים. נבדקה השפעת איזון קפדני של הסוכר לעומת איזון רגיל, ונמצא עודף (ACCORD) או היעדר הפחתה (ADVANCE ,VADT) של תחלואה ותמותה ממחלות לב וכלי דם.

ההסברים שהועלו היו מרובים ומעניינים, אך אף לא אחד מהם אכן נבדק ישירות במחקרים אלו. לגבי עודף התמותה במחקר ה-ACCORD הועלו אפשרויות של [[היפוגליקמיה]] קשה שגרמה למוות פתאומי, ייתכן שבעקבות  Hypoglycemia Unawareness על רקע נוירופתיה אוטונומית קרדיו-וסקולרית בחולים עם סוכרת ממושכת ומחלת לב איסכמית. הסבר נוסף היה עלייה במשקל ואינטראקציות בין תרופות מרובות שהחולים נטלו בניסיון להגיע מהר ליעד האיזון הקפדני שהביאו לתוצאות לא רצויות. לגבי חוסר ההפחתה בתמותה הועלו הסברים, כמו הבדל קטן מדי ברמת איזון הסוכר בין קבוצת האיזון הקפדני לעומת הרגיל: HbA1c 6.9%-6.4% לעומת 8.4%-7.0% בהתאמה. נטען כי 9% ייתכן שהתוצאות היו שונות אילו השוו בין איזון גרוע יותר, כמו HbA1c>%9 לעומת איזון ל-HbA1c<%7. הסבר נוסף לחוסר ההפחתה בתמותה באמצעות איזון קפדני של הסוכר היה השימוש המרובה בתרופות מסוג [[סטטינים]], [[אספירין]] ומעכבי ACE בשתי הקבוצות, שהביא לאיזון של גורמי הסיכון, כך שהתמותה הכללית בכל הקבוצות הייתה נמוכה מהצפוי בחולי סוכרת מסוג 2, ולכן לא נמצאה תרומה נוספת לאיזון הסוכר. ייתכן שלצורך מציאת הבדלים בין איזון סוכרת קפדני לרגיל יש לבצע מחקרים ארוכים יותר עם משתתפים רבים יותר.

==הפחתה בתחלואה ותמותה==

לעומת מחקרים קודמים כמו STENO-2{{כ}},  - 

תוצאות שונות לחלוטין נמצאו כאמור במחקרי ה-STENO-2{{כ}}<ref>Gaede P, Lund-Andersen H, Parving H-H, et al. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. NEJM 2008;358:580-591</ref> וה-UKPDS 80{{כ}}<ref>Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. NEJM 2008;359:1577-1589</ref> - מחקר ההמשך ל-UKPDS{{כ}}<ref>The UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837-853</ref>, <ref>The UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854-865</ref>,  שבדקו חולי סוכרת מסוג 2, ומחקר ה-DCCT-EDIC: מחקר המשך ל-DCCT{{כ}}<ref>Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, et al. For the Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Study Research Group. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. NEJM 
2005;353:2643-2653</ref>, שעקב אחר חולי סוכרת מסוג 1. במחקרים אלו דווקא נמצאה הפחתה בתחלואה ובתמותה ממחלות לב וכלי דם בעקבות איזון קפדני של הסוכר.

===השפעות ארוכות טווח במחקרי המשך===

מחקר ה-UKPDS 80 הוא, כאמור, מחקר המשך ל-UKPDS. במחקר ה-UKPDS נבדקו חולי סוכרת מסוג 2 שאובחנו לאחרונה. תוצאות המחקר הראו הפחתה של 25% בהופעת הסיבוכים המיקרו-וסקולריים ([[רטינופתיה]], [[נפרופתיה]] ו[[נוירופתיה]]) בקבוצת האיזון הקפדני, בה נשמרו רמות [[המוגלובין מסוכרר]] של מתחת ל-7% {{כ}}(HbA1c<%7), לעומת האיזון הרגיל, בו נשמר המוגלובין מסוככר של מתחת ל-9.7%{{כ}}. מחקר ה-UKPDS הראה אמנם הפחתה של 16% בהיארעות [[אוטם שריר הלב]], אך הפחתה זו לא הייתה מובהקת סטטיסטית (p=0.052).

מטרתו של מחקר ההמשך הייתה לבדוק האם האיזון הקפדני של הסוכר באמצעות תרופות מקבוצת [[סולפונילאוראה]], [[אינסולין]] או גלוקופז בסוכרתיים שמנים יכול להפחית גם מחלות לב וכלי דם כעשר שנים לאחר סיום המחקר. 

בחמש השנים הראשונות לאחר סיום המחקר הוזמנו החולים למעקב פעם בשנה, ובשנים 6-10 המעקב התבצע באמצעות שאלונים. לא בוצעה כל התערבות על ידי חוקרי ה-UKPDS במהלך המעקב בן עשר השנים הנוספות. ההבדל באיזון הסוכר בין קבוצת האיזון הקפדני לקבוצת האיזון הרגיל נעלם תוך שנה מתום מחקר ה-UKPDS. למרות היעדר הבדלים באיזון הסוכר בין שתי הקבוצות לאחר סיום המחקר, כעבור 10 שנים נוספות (סך הכל כעשרים שנה מתחילת המחקר) נצפו תוצאות שלא היו קיימות כעבור 10 שנים בלבד. נצפתה הפחתה של 15% (p=0.01) באירועי אוטם שריר הלב, 13% (p=0.007) בתמותה הכללית בקבוצה שטופלה בסולפונילאוראה ובאינסולין, והפחתה של 33% (p=0.005) ו-27% (p=0.002) בהתאמה בקבוצת המטפורמין. יתרון הפחתת הסיכון היחסי לסיבוכים מיקרו-וסקולריים (RR=24% ,p=0.001) נשמר גם כעבור עשר שנים נוספות. 

עדות נוספת לחשיבות האיזון הקפדני של הסוכר למניעת סיבוכים מיקרו-וסקולריים, ובעיקר התפתחות והתקדמות של נפרופתיה בחולי סוכרת מסוג 2, נמצאה במחקר ה-ADVANCE. אף על פי שנכללו במחקר חולי סוכרת מסוג 2 לאחר שמונה שנות סוכרת בממוצע, נמצא שאיזון הסוכר לערך של קרוב לתקין, HbA1c<%3.6 לעומת 7% באיזון הרגיל, הביא להפחתה של 21% בנפרופתיה (HR=0.79 (95% CI 0.66-0.93 p=0.006. חשוב להדגיש שחולים אלו היו מאוזנים היטב מלכתחילה עם HbA1c סביב 7.2% בממוצע.

תוצאות דומות נצפו במחקר ה-DCCT-EDIC, שהוא מחקר ההמשך של ה-DCCT{{כ}}<ref>The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. NEJM 
1993;329:977-986</ref>. מחקר ה-DCCT נמשך כשש וחצי שנים, והוכיח כי איזון קפדני של הסוכר לערכי HbA1c<%7 לעומת איזון ל-HbA1c<%9 בחולי סוכרת מסוג 1 מפחית את הסיכון היחסי להופעה ולהחמרה של סיבוכים מיקרו-וסקולריים בכ-60%. כתשע שנים לאחר סיום מחקר ה-DCCT נמצאה גם הפחתה מובהקת של 57% (p=0.02) בסיכון היחסי להופעת מחלות לב וכלי דם. 

===איזון אינטנסיבי בשלבי מחלה מוקדמים - הזיכרון המטבולי===

בשני המחקרים שהיו מחקרי המשך שעקבו אחר השפעות ארוכות טווח של איזון הסוכר בחולי סוכרת מסוג 1 ומסוג 2, נמצא כי איזון הסוכרת בשנים הראשונות לאבחון המחלה משפיע על ירידה בהיארעות מחלות לב וכלי דם בעתיד, כעבור עשרים שנה, גם אם לאחר סיום ההתערבות נעלם ההבדל באיזון בין שתי הקבוצות. השפעה זו זכתה לכינוי "הזיכרון המטבולי" או Legacy Effect.

עדות נוספת לחשיבות ההקפדה על איזון מטבולי כוללני בשנים הראשונות להופעת הסוכרת עולה ממחקר STENO-2. כעבור חמש שנים מסיום ההתערבות המחקרית לאיזון כל גורמי הסיכון: דיסליפידמיה, יתר לחץ דם ואיזון הסוכרת, ולמרות טשטוש ההבדלים באיזון בין קבוצות ההתערבות הקפדנית והרגילה לאחר סיום ההתערבות, נצפתה הפחתה בתמותה כללית, תמותה ממחלות לב וכלי דם והפחתה בהופעת הסיבוכים המיקרו-וסקולריים בקבוצת ההתערבות הקפדנית. מחקר ה-STENO-2 הוסיף מידע לגבי חשיבות האיזון הכוללני של כל גורמי הסיכון בשנים הראשונות להופעת הסוכרת מסוג 2, במטרה להפחית מחלות לב וכלי דם בעתיד בחולים אלו.

[[קובץ: LegacyEffect04.jpg|500px|center|]]

==השוואה בין סוכרת מסוג 1 לסוכרת מסוג 2==

ההבדלים בשיעור ההפחתה של מחלות לב וכלי דם בין חולי סוכרת מסוג 1 (הפחתה של 57%) לעומת חולי סוכרת מסוג 2 (הפחתה של 15%) נובעת כנראה מהיעדר מרכיבים של התנגודת לאינסולין והתסמונת המטבולית בחולי סוכרת מסוג 1. איזון הסוכר בחולי סוכרת מסוג 2 הוא רק מרכיב אחד מתוך סך גורמי הסיכון , ואילו בחולי סוכרת מסוג 1 השפעת איזון הסוכר היא כנראה הגורם העיקרי המסביר את ההפחתה במחלות הלב וכלי הדם.

==המלצות==

מתוך כל האמור לעיל עולה שחשוב להתאמץ ולאזן חולי סוכרת שאובחנו לאחרונה לערכים של HbA1c>%7, ולשקול במקרים נבחרים אפילו HbA1c<%5.6, בתנאי שאין מחלות נלוות קשות. למרבית הסוכרתיים נמליץ על HbA1c<%7 למניעת סיבוכים מיקרו ומאקרו-וסקולריים.
 
אולם מצד שני, לא ניתן לקבוע מתוך ההנחיות הללו יעדי איזון ברורים לאותם חולי סוכרת עם גורמי סיכון מרובים ומחלות נלוות קשות. אכן, הובהר שעדיף לשמור על HbA1c>%7, אך לא נקבע גבול עליון לרמת איזון סבירה. בינתיים נוכל להסתפק אולי ב"דעת מומחים", ולקבל את ההמלצות שפורסמו בעבר גם בישראל בשירותי בריאות כללית על יעד איזון של HbA1c<%8 בקשישים. לא גילו של החולה בלבד ישפיע על החלטתנו, אלא מצבו הכללי של המטופל ותוחלת חייו הצפויה. יש לשקול מחדש את יעד האיזון לגבי כל חולה, רצוי לתעד זאת בתיקו הרפואי לאחר דיון והבנה של המטופל את המטרות ואת יעדי הטיפול.

בעקבות מחקרים אלו הודגשה חשיבות "תפירת החליפה למטופל" – התאמת איזון הסוכרת לחולה הספציפי. מסיבה זאת, יצאו איגוד הסוכרת והאיגודים למחלות הלב בארה"ב בהמלצות לאיזון הסוכר עם הדגשים לתת-אוכלוסיות שונות בקרב חולי הסוכרת (טבלה 1).

==ACC/AHA Level of Evidence ==
<blockquote> 
<div style="text-align: left; direction: ltr">
* Level of Evidence A: Data derived from multiple randomized  clinical trials or meta-analyses. 
* Level of Evidence B: Data derived from a single randomized trial or nonrandomized studies. 
* Level of Evidence C: Only consensus opinion of experts, case studies, or standard-of-care.
</div>
</blockquote>

==ביבליוגרפיה==

<blockquote> 
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=2272&sheetid=123 הנחיות 2009 לאיזון הסוכרת, ומשמעות "הזיכרון המטבולי" Legacy Effect], מדיקל מדיה

{{ייחוס| ד"ר ברכה דגן - עורכת מדור סוכרת; רופאת משפחה, המחלקה לרפואת המשפחה בעמק; אוניברסיטת בן גוריון, מנהלת מרפאת סוכרת בקהילה, מרכז בריאות "עומר" בעפולה; מרכזת פרויקט סוכרת במחוז צפון }}
<center>'''פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, אפריל 2009, גיליון מס' 147, מדיקל מדיה'''</center>


[[קטגוריה: אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]
 [[קטגוריה:מדיקל מדיה]]