הבדלים בין גרסאות בדף "השפעות איזון סוכר אינטנסיבי - Diabetes - Effect of intensive glycemic control"

סוכרת - הזכרון המטבולי
'

גרסה מ־22:08, 24 בפברואר 2013

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – סוכרת

מספר מחקרים חשובים שפורסמו במהלך השנה שחלפה הביאו את האיגודים החשובים בארצות הברית לפרסם נייר עמדה משותף בשלושה עיתונים בו-זמנית בתחילת 2009‏^[1],^[2],^[3]. שלושת האיגודים - האגודה האמריקאית לסוכרת (ADA - American Diabetes Association), עמותת הקולג' האמריקאי לקרדיולוגיה (ACCF - The American College of Cardiology Foundation) ואיגוד הלב האמריקאי (AHA - American Heart Association)‏ - פרסמו את המלצותיהם בעקבות תוצאות סותרות לכאורה של מחקרים חדשים‏^[4],‏^[5],‏^[6], שלא הצליחו להראות הפחתה בסיבוכים המאקרו-וסקולריים (Macrovascular, מחלות לב וכלי דם) בעקבות איזון קפדני של הסוכר בחולי סוכרת מסוג 2, לעומת מחקרים קודמים‏^[7]‏,^[8],‏^[9], שהראו יתרון מובהק לאיזון הקפדני של הסוכר הן בהפחתת סיבוכים מיקרו-וסקולריים והן בהפחתת סיבוכים מאקרו-וסקולריים בחולי סוכרת מסוג 1 ו-2.

עלייה או היעדר הפחתה בתחלואה ותמותה

המחקרים הבאים לא הראו הפחתה בסיבוכים המאקרו-וסקולריים בעקבות איזון קפדני של הסוכר בחולי סוכרת מסוג 2:

מחקר ה-‏ACCORD ‏(Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes)‏^[4]
מחקר ה-ADVANCE‏ (Action in Diabetes and VAscular disease preterax and diamicroN mr Controlled Evaluation)‏^[5]
מחקר ה-VADT‏ (Veterans Affairs Diabetes Trial)‏^[6]

מחקרים אלה בדקו היארעות של מחלות לב וכלי דם בסוכרתיים מסוג 2, בגיל ממוצע של 60-66 שנים ומשך סוכרת ממוצע של 8-11.5 שנים, שלהם גורמי סיכון או מחלות לב וכלי דם ידועות ב-32-40% מהמשתתפים. נבדקה השפעת איזון קפדני של הסוכר לעומת איזון רגיל, ונמצא עודף (ACCORD) או היעדר הפחתה (ADVANCE, ‏VADT) של תחלואה ותמותה ממחלות לב וכלי דם.

ההסברים שהועלו היו מרובים ומעניינים, אך אף לא אחד מהם נבדק ישירות במחקרים אלו. לגבי עודף התמותה במחקר ה-ACCORD הועלו אפשרויות של היפוגליקמיה קשה שגרמה למוות פתאומי, ייתכן שבעקבות אי-מודעות להיפוגליקמיה (Hypoglycemia unawareness) על רקע נוירופתיה אוטונומית במערכת הלב וכלי הדם בחולים עם סוכרת ממושכת ומחלת לב איסכמית.

הסבר נוסף היה עלייה במשקל ואינטראקציות בין תרופות מרובות שהחולים נטלו בניסיון להגיע מהר ליעד האיזון הקפדני שהביאו לתוצאות לא רצויות. לגבי חוסר ההפחתה בתמותה הועלו הסברים, כמו הבדל קטן מדי ברמת איזון הסוכר בין קבוצת האיזון הקפדני לעומת הרגיל: רמות המוגלובין מסוכרר (HbA1c - Hemoglobin A1c) של 6.4-6.9% לעומת 7.0-8.4% בהתאמה. נטען כי ייתכן שהתוצאות היו שונות אילו השוו בין איזון גרוע יותר, כמו המוגלובין מסוכרר של מעל 9% לעומת איזון ל-7%.

הסבר נוסף לחוסר ההפחתה בתמותה באמצעות איזון קפדני של הסוכר היה השימוש המרובה בתרופות מסוג סטטינים, Acetylsalicylic acid (אספירין) ומעכבי האנזים המהפך אנגיוטנסין (ACEi - Angiotensin-converting-enzyme inhibitor) בשתי הקבוצות, שהביא לאיזון של גורמי הסיכון, כך שהתמותה הכללית בכל הקבוצות הייתה נמוכה מהצפוי בחולי סוכרת מסוג 2, ולכן לא נמצאה תרומה נוספת לאיזון הסוכר. ייתכן שלצורך מציאת הבדלים בין איזון סוכרת קפדני לרגיל יש לבצע מחקרים ארוכים יותר עם משתתפים רבים יותר.

הפחתה בתחלואה ותמותה

במחקרים הבאים נמצאה הפחתה בתחלואה ובתמותה ממחלות לב וכלי דם בעקבות איזון קפדני של הסוכר:

ה-STENO-2‏^[10] ‏וה-UKPDS 80 ‏(The United Kingdom Prospective Diabetes Study 80)‏^[11], מחקר ההמשך ל-UKPDS‏^[12],^[13], שעקבו אחר חולי סוכרת מסוג 2
מחקר ה-DCCT-EDIC‏ (The Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications), מחקר המשך ל-DCCT‏^[14], שעקב אחר חולי סוכרת מסוג 1

מחקר ה-UKPDS 80 הוא, כאמור, מחקר המשך ל-UKPDS. במחקר ה-UKPDS נבדקו חולי סוכרת מסוג 2 שאובחנו לאחרונה. תוצאות המחקר הראו הפחתה של 25% בהופעת הסיבוכים המיקרו-וסקולריים (רטינופתיה, נפרופתיה ונוירופתיה) בקבוצת האיזון הקפדני, בה נשמרו רמות המוגלובין מסוכרר של מתחת ל-7%, לעומת האיזון הרגיל, בו נשמר המוגלובין מסוכרר של מתחת ל-9.7%‏. מחקר ה-UKPDS הראה אמנם הפחתה של 16% בהיארעות אוטם שריר הלב, אך הפחתה זו לא הייתה מובהקת סטטיסטית (p=0.052).

מטרתו של מחקר ההמשך הייתה לבדוק האם האיזון הקפדני של הסוכר באמצעות תרופות מקבוצת סולפוניל-אוראה (Sulfonylurea), ‏Insulin או Metformin בסוכרתיים שמנים יכול להפחית מחלות לב וכלי דם כעשר שנים לאחר סיום המחקר.

בחמש השנים הראשונות לאחר סיום המחקר הוזמנו החולים למעקב פעם בשנה, ובשנים 6-10 המעקב התבצע באמצעות שאלונים. לא בוצעה כל התערבות על ידי חוקרי ה-UKPDS במהלך המעקב בן עשר השנים הנוספות.

ההבדל באיזון הסוכר בין קבוצת האיזון הקפדני לקבוצת האיזון הרגיל נעלם תוך שנה מתום מחקר ה-UKPDS. למרות היעדר הבדלים באיזון הסוכר בין שתי הקבוצות לאחר סיום המחקר, כעבור 10 שנים נוספות (סך הכל כעשרים שנה מתחילת המחקר) נצפו תוצאות שלא היו קיימות כעבור 10 שנים בלבד. נצפתה הפחתה של 15% (p=0.01) באירועי אוטם שריר הלב, 13% (p=0.007) בתמותה הכללית בקבוצה שטופלה בסולפוניל-אוראה וב-Insulin, והפחתה של 33% (p=0.005) ו-27% (p=0.002) בהתאמה בקבוצת ה-Metformin. יתרון הפחתת הסיכון היחסי לסיבוכים מיקרו-וסקולריים (RR=24% ,p=0.001) נשמר גם כעבור עשר שנים נוספות.

עדות נוספת לחשיבות האיזון הקפדני של הסוכר למניעת סיבוכים מיקרו-וסקולריים, ובעיקר התפתחות והתקדמות של נפרופתיה בחולי סוכרת מסוג 2, נמצאה במחקר ה-ADVANCE. אף על פי שנכללו במחקר חולי סוכרת מסוג 2 לאחר שמונה שנות סוכרת בממוצע, נמצא שאיזון הסוכר לערך של קרוב לתקין, HbA1c<%3.6 לעומת 7% באיזון הרגיל, הביא להפחתה של 21% בנפרופתיה (HR=0.79 (95% CI 0.66-0.93 p=0.006. חשוב להדגיש שחולים אלו היו מאוזנים היטב מלכתחילה עם HbA1c סביב 7.2% בממוצע.

תוצאות דומות נצפו במחקר ה-DCCT-EDIC, מחקר ההמשך של ה-DCCT‏^[15]. מחקר ה-DCCT נמשך כשש וחצי שנים, והוכיח כי איזון קפדני של הסוכר לערכי המוגלובין מסוכרר של מתחת ל-7% בחולי סוכרת מסוג 1, לעומת איזון להמוגלובין מסוכרר של מתחת ל-9%, מפחית את הסיכון היחסי להופעה ולהחמרה של סיבוכים מיקרו-וסקולריים בכ-60%. כתשע שנים לאחר סיום מחקר ה-DCCT נמצאה גם הפחתה מובהקת של 57% (p=0.02) בסיכון היחסי להופעת מחלות לב וכלי דם.

איזון אינטנסיבי בשלבי מחלה מוקדמים

בשני המחקרים שהיו מחקרי המשך ועקבו אחר השפעות ארוכות טווח של איזון הסוכר בחולי סוכרת מסוג 1 ומסוג 2, נמצא כי איזון הסוכרת בשנים הראשונות לאבחון המחלה משפיע על ירידה בהיארעות מחלות לב וכלי דם בעתיד, כעבור עשרים שנה, גם אם לאחר סיום ההתערבות נעלם ההבדל באיזון בין שתי הקבוצות. השפעה זו זכתה לכינוי "הזיכרון המטבולי" או "Legacy effect".

עדות נוספת לחשיבות ההקפדה על איזון מטבולי כוללני בשנים הראשונות להופעת הסוכרת עולה ממחקר STENO-2. כעבור חמש שנים מסיום ההתערבות המחקרית לאיזון כל גורמי הסיכון: הפרעה בשומני הדם (דיסליפידמיה), יתר לחץ דם ואיזון הסוכרת, ולמרות טשטוש ההבדלים באיזון בין קבוצות ההתערבות הקפדנית והרגילה לאחר סיום ההתערבות, נצפתה הפחתה בתמותה כללית ובתמותה ממחלות לב וכלי דם והפחתה בהופעת הסיבוכים המיקרו-וסקולריים בקבוצת ההתערבות הקפדנית. מחקר ה-STENO-2 הוסיף מידע לגבי חשיבות האיזון הכוללני של כל גורמי הסיכון בשנים הראשונות להופעת הסוכרת מסוג 2, במטרה להפחית מחלות לב וכלי דם בעתיד בחולים אלו.

השוואה בין סוכרת מסוג 1 לסוכרת מסוג 2

ההבדלים בשיעור ההפחתה של מחלות לב וכלי דם בין חולי סוכרת מסוג 1 (הפחתה של 57%) לעומת חולי סוכרת מסוג 2 (הפחתה של 15%) נובעים כנראה מהיעדר מרכיבים של התנגודת לאינסולין והתסמונת המטבולית בחולי סוכרת מסוג 1. איזון הסוכר בחולי סוכרת מסוג 2 הוא רק מרכיב אחד מתוך סך גורמי הסיכון, ואילו בחולי סוכרת מסוג 1 השפעת איזון הסוכר היא כנראה הגורם העיקרי המסביר את ההפחתה במחלות הלב וכלי הדם.

המלצות

מתוך כל האמור לעיל עולה שחשוב להתאמץ ולאזן חולי סוכרת שאובחנו לאחרונה לערכי המוגלובין מסוכרר של פחות מ-7%, ולשקול במקרים נבחרים אפילו פחות מ-5.6%, בתנאי שאין מחלות נלוות קשות. למרבית הסוכרתיים נמליץ על המוגלובין מסוכרר מתחת ל-7% למניעת סיבוכים מיקרו ומאקרו-וסקולריים.

מצד שני, לא ניתן לקבוע מתוך ההנחיות הללו יעדי איזון ברורים לאותם חולי סוכרת עם גורמי סיכון מרובים ומחלות נלוות קשות. אכן, הובהר שעדיף לשמור על המוגלובין מסוכרר של מעל ל-7%, אך לא נקבע גבול עליון לרמת איזון סבירה. בינתיים ניתן להסתפק אולי בדעת מומחים, ולקבל את ההמלצות שפורסמו בעבר גם בישראל בשירותי בריאות כללית על יעד איזון המוגלובין מסוכרר של מתחת ל-8% בקשישים. לא גילו של החולה בלבד ישפיע על החלטתנו, אלא מצבו הכללי של המטופל ותוחלת חייו הצפויה. יש לשקול מחדש את יעד האיזון לגבי כל חולה, רצוי לתעד זאת בתיקו הרפואי לאחר דיון והבנה של המטופל את המטרות ואת יעדי הטיפול.

בעקבות המחקרים שתוארו לעיל הודגשה חשיבות "תפירת החליפה למטופל" – התאמת איזון הסוכרת לחולה הספציפי. מסיבה זאת, יצאו איגוד הסוכרת והאיגודים למחלות הלב בארצות הברית בהמלצות לאיזון הסוכר עם הדגשים לתת-אוכלוסיות שונות בקרב חולי הסוכרת (טבלה 1).

ACC/AHA Level of Evidence

Level of Evidence A: Data derived from multiple randomized clinical trials or meta-analyses.

Level of Evidence B: Data derived from a single randomized trial or nonrandomized studies.

Level of Evidence C: Only consensus opinion of experts, case studies, or standard-of-care.

ביבליוגרפיה

↑ Skyler JS, Bergenstal R, Bonow RO, et al. Intensive Glycemic Control and the Prevention of Cardiovascular Events: Implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA Diabetes Trials: A Position Statement of the American Diabetes Association and a Scientific Statement of the American College of Cardiology Foundation and the American Heart Association. J Am Coll Cardiol 2009;53:298-304

↑ Skyler JS, Bergenstal R, Bonow RO, et al. Intensive Glycemic Control and the Prevention of Cardiovascular Events: Implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA Diabetes Trials: A Position Statement of the American Diabetes Association and a Scientific Statement of the American College of Cardiology Foundation and the American Heart Association. Circulation 2009;119:351-357

↑ Skyler JS, Bergenstal R, Bonow RO, et al. Intensive Glycemic Control and the Prevention of Cardiovascular Events: Implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA Diabetes Trials: A Position Statement of the American Diabetes Association and a Scientific Statement of the American College of Cardiology Foundation and the American Heart Association. Diabetes Care 2009;32:187-192

↑ ^4.0 ^4.1 Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. NEJM 2008;358:2545-2559

↑ ^5.0 ^5.1 ADVANCE Collaborative Group, Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. NEJM 2008;358:2560-2572

↑ ^6.0 ^6.1 Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al. Intensive glucose control and complications in American veterans with type 2 diabetes. NEJM In press

↑ Gaede P, Lund-Andersen H, Parving H-H, et al. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. NEJM 2008;358:580-591

↑ Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. NEJM 2008;359:1577-1589

↑ Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, et al. For the Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Study Research Group. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. NEJM 2005;353:2643-2653

↑ Gaede P, Lund-Andersen H, Parving H-H, et al. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. NEJM 2008;358:580-591

↑ Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. NEJM 2008;359:1577-1589

↑ The UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837-853

↑ The UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854-865

↑ Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, et al. For the Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Study Research Group. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. NEJM 2005;353:2643-2653

↑ The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. NEJM 1993;329:977-986

קישורים חיצוניים

הנחיות 2009 לאיזון הסוכרת, ומשמעות "הזיכרון המטבולי" Legacy Effect, מדיקל מדיה

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר ברכה דגן - עורכת מדור סוכרת; רופאת משפחה, המחלקה לרפואת המשפחה בעמק; אוניברסיטת בן גוריון, מנהלת מרפאת סוכרת בקהילה, מרכז בריאות "עומר" בעפולה; מרכזת פרויקט סוכרת במחוז צפון

פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, אפריל 2009, גיליון מס' 147, מדיקל מדיה

[1] Skyler JS, Bergenstal R, Bonow RO, et al. Intensive Glycemic Control and the Prevention of Cardiovascular Events: Implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA Diabetes Trials: A Position Statement of the American Diabetes Association and a Scientific Statement of the American College of Cardiology Foundation and the American Heart Association. J Am Coll Cardiol 2009;53:298-304

[2] Skyler JS, Bergenstal R, Bonow RO, et al. Intensive Glycemic Control and the Prevention of Cardiovascular Events: Implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA Diabetes Trials: A Position Statement of the American Diabetes Association and a Scientific Statement of the American College of Cardiology Foundation and the American Heart Association. Circulation 2009;119:351-357

[3] Skyler JS, Bergenstal R, Bonow RO, et al. Intensive Glycemic Control and the Prevention of Cardiovascular Events: Implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA Diabetes Trials: A Position Statement of the American Diabetes Association and a Scientific Statement of the American College of Cardiology Foundation and the American Heart Association. Diabetes Care 2009;32:187-192

[Gerstein-4] 4.0 ^4.1 Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. NEJM 2008;358:2545-2559

[Patel-5] 5.0 ^5.1 ADVANCE Collaborative Group, Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. NEJM 2008;358:2560-2572

[Duckworth-6] 6.0 ^6.1 Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al. Intensive glucose control and complications in American veterans with type 2 diabetes. NEJM In press

[7] Gaede P, Lund-Andersen H, Parving H-H, et al. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. NEJM 2008;358:580-591

[8] Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. NEJM 2008;359:1577-1589

[9] Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, et al. For the Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Study Research Group. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. NEJM 2005;353:2643-2653

[10] Gaede P, Lund-Andersen H, Parving H-H, et al. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. NEJM 2008;358:580-591

[11] Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. NEJM 2008;359:1577-1589

[12] The UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837-853

[13] The UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854-865

[14] Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, et al. For the Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Study Research Group. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. NEJM 2005;353:2643-2653

[15] The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. NEJM 1993;329:977-986

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

@@ שורה 19: / שורה 19: @@
 ==עלייה או היעדר הפחתה בתחלואה ותמותה==
-מחקר ה-{{כ}}ACCORD {{כ}}(Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes){{כ}}<ref name="Gerstein"> Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. NEJM 2008;358:2545-2559</ref>, מחקר ה-ADVANCE{{כ}} (Action in Diabetes and VAscular disease preterax and diamicroN mr Controlled Evaluation){{כ}}<ref name="Patel"> ADVANCE Collaborative Group, Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. NEJM 2008;358:2560-2572</ref>, ומחקר ה-VADT{{כ}} (Veterans Affairs Diabetes Trial){{כ}}<ref name="Duckworth"> Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al. Intensive glucose control and complications in American veterans with type 2 diabetes. NEJM In press</ref> בדקו היארעות של מחלות לב וכלי דם בסוכרתיים מסוג 2, בגיל ממוצע של 60-66 שנים ומשך סוכרת ממוצע של 8-11.5 שנים, שלהם גורמי סיכון או מחלות לב וכלי דם ידועות ב-32-40% מהמשתתפים. נבדקה השפעת איזון קפדני של הסוכר לעומת איזון רגיל, ונמצא עודף (ACCORD) או היעדר הפחתה (ADVANCE, {{כ}}VADT) של תחלואה ותמותה ממחלות לב וכלי דם.
+המחקרים הבאים לא הראו הפחתה בסיבוכים המאקרו-וסקולריים בעקבות איזון קפדני של הסוכר בחולי סוכרת מסוג 2:
+*מחקר ה-{{כ}}ACCORD {{כ}}(Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes){{כ}}<ref name="Gerstein"> Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. NEJM 2008;358:2545-2559</ref>
+*מחקר ה-ADVANCE{{כ}} (Action in Diabetes and VAscular disease preterax and diamicroN mr Controlled Evaluation){{כ}}<ref name="Patel"> ADVANCE Collaborative Group, Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. NEJM 2008;358:2560-2572</ref>
+*מחקר ה-VADT{{כ}} (Veterans Affairs Diabetes Trial){{כ}}<ref name="Duckworth"> Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al. Intensive glucose control and complications in American veterans with type 2 diabetes. NEJM In press</ref>
-ההסברים שהועלו היו מרובים ומעניינים, אך אף לא אחד מהם אכן נבדק ישירות במחקרים אלו. לגבי עודף התמותה במחקר ה-ACCORD הועלו אפשרויות של [[היפוגליקמיה]] קשה שגרמה למוות פתאומי, ייתכן שבעקבות [[אי-מודעות להיפוגליקמיה]] ([[Hypoglycemia unawareness]]) על רקע [[נוירופתיה]] אוטונומית במערכת הלב וכלי הדם בחולים עם סוכרת ממושכת ו[[מחלת לב איסכמית]].
+מחקרים אלה בדקו היארעות של מחלות לב וכלי דם בסוכרתיים מסוג 2, בגיל ממוצע של 60-66 שנים ומשך סוכרת ממוצע של 8-11.5 שנים, שלהם גורמי סיכון או מחלות לב וכלי דם ידועות ב-32-40% מהמשתתפים. נבדקה השפעת איזון קפדני של הסוכר לעומת איזון רגיל, ונמצא עודף (ACCORD) או היעדר הפחתה (ADVANCE, {{כ}}VADT) של תחלואה ותמותה ממחלות לב וכלי דם.
+ההסברים שהועלו היו מרובים ומעניינים, אך אף לא אחד מהם נבדק ישירות במחקרים אלו. לגבי עודף התמותה במחקר ה-ACCORD הועלו אפשרויות של [[היפוגליקמיה]] קשה שגרמה למוות פתאומי, ייתכן שבעקבות [[אי-מודעות להיפוגליקמיה]] ([[Hypoglycemia unawareness]]) על רקע [[נוירופתיה]] אוטונומית במערכת הלב וכלי הדם בחולים עם סוכרת ממושכת ו[[מחלת לב איסכמית]].
 הסבר נוסף היה [[עלייה במשקל]] ואינטראקציות בין תרופות מרובות שהחולים נטלו בניסיון להגיע מהר ליעד האיזון הקפדני שהביאו לתוצאות לא רצויות. לגבי חוסר ההפחתה בתמותה הועלו הסברים, כמו הבדל קטן מדי ברמת איזון הסוכר בין קבוצת האיזון הקפדני לעומת הרגיל: רמות [[המוגלובין מסוכרר]] (HbA1c - Hemoglobin A1c) של 6.4-6.9% לעומת 7.0-8.4% בהתאמה. נטען כי ייתכן שהתוצאות היו שונות אילו השוו בין איזון גרוע יותר, כמו המוגלובין מסוכרר של מעל 9% לעומת איזון ל-7%.
-הסבר נוסף לחוסר ההפחתה בתמותה באמצעות איזון קפדני של הסוכר היה השימוש המרובה בתרופות מסוג [[סטטינים]], [[אספירין]] ו[[מעכבי האנזים המהפך אנגיוטנסין]] (ACE) בשתי הקבוצות, שהביא לאיזון של גורמי הסיכון, כך שהתמותה הכללית בכל הקבוצות הייתה נמוכה מהצפוי בחולי סוכרת מסוג 2, ולכן לא נמצאה תרומה נוספת לאיזון הסוכר. ייתכן שלצורך מציאת הבדלים בין איזון סוכרת קפדני לרגיל יש לבצע מחקרים ארוכים יותר עם משתתפים רבים יותר.
+הסבר נוסף לחוסר ההפחתה בתמותה באמצעות איזון קפדני של הסוכר היה השימוש המרובה בתרופות מסוג [[סטטינים]], [[Acetylsalicylic acid]] (אספירין) ו[[מעכבי האנזים המהפך אנגיוטנסין]] (ACEi - Angiotensin-converting-enzyme inhibitor) בשתי הקבוצות, שהביא לאיזון של גורמי הסיכון, כך שהתמותה הכללית בכל הקבוצות הייתה נמוכה מהצפוי בחולי סוכרת מסוג 2, ולכן לא נמצאה תרומה נוספת לאיזון הסוכר. ייתכן שלצורך מציאת הבדלים בין איזון סוכרת קפדני לרגיל יש לבצע מחקרים ארוכים יותר עם משתתפים רבים יותר.
 ==הפחתה בתחלואה ותמותה==
-תוצאות שונות לחלוטין נמצאו כאמור במחקרי ה-STENO-2{{כ}}<ref>Gaede P, Lund-Andersen H, Parving H-H, et al. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. NEJM 2008;358:580-591</ref> וה-UKPDS 80 {{כ}}(The United Kingdom Prospective Diabetes Study 80){{כ}}<ref>Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. NEJM 2008;359:1577-1589</ref> - מחקר ההמשך ל-UKPDS{{כ}}<ref>The UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837-853</ref>, <ref>The UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854-865</ref>,  שבדקו חולי סוכרת מסוג 2, ומחקר ה-DCCT-EDIC{{כ}} (The Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications), מחקר המשך ל-DCCT{{כ}}<ref>Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, et al. For the Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Study Research Group. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. NEJM
+במחקרים הבאים נמצאה הפחתה בתחלואה ובתמותה ממחלות לב וכלי דם בעקבות איזון קפדני של הסוכר:
-;353:2643-2653</ref>, שעקב אחר חולי סוכרת מסוג 1. במחקרים אלו דווקא נמצאה הפחתה בתחלואה ובתמותה ממחלות לב וכלי דם בעקבות איזון קפדני של הסוכר.
+*ה-STENO-2{{כ}}<ref>Gaede P, Lund-Andersen H, Parving H-H, et al. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. NEJM 2008;358:580-591</ref> {{כ}}וה-UKPDS 80 {{כ}}(The United Kingdom Prospective Diabetes Study 80){{כ}}<ref>Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. NEJM 2008;359:1577-1589</ref>, מחקר ההמשך ל-UKPDS{{כ}}<ref>The UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837-853</ref>,<ref>The UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854-865</ref>, שעקבו אחר חולי סוכרת מסוג 2
+*מחקר ה-DCCT-EDIC{{כ}} (The Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications), מחקר המשך ל-DCCT{{כ}}<ref>Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, et al. For the Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Study Research Group. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. NEJM
+;353:2643-2653</ref>, שעקב אחר חולי סוכרת מסוג 1
-===השפעות ארוכות טווח במחקרי המשך===
+מחקר ה-UKPDS 80 הוא, כאמור, מחקר המשך ל-UKPDS. במחקר ה-UKPDS נבדקו חולי סוכרת מסוג 2 שאובחנו לאחרונה. תוצאות המחקר הראו הפחתה של 25% בהופעת הסיבוכים המיקרו-וסקולריים ([[רטינופתיה]], [[נפרופתיה]] ונוירופתיה) בקבוצת האיזון הקפדני, בה נשמרו רמות המוגלובין מסוכרר של מתחת ל-7%, לעומת האיזון הרגיל, בו נשמר המוגלובין מסוכרר של מתחת ל-9.7%{{כ}}. מחקר ה-UKPDS הראה אמנם הפחתה של 16% בהיארעות [[אוטם שריר הלב]], אך הפחתה זו לא הייתה מובהקת סטטיסטית (p=0.052).
-מחקר ה-UKPDS 80 הוא, כאמור, מחקר המשך ל-UKPDS. במחקר ה-UKPDS נבדקו חולי סוכרת מסוג 2 שאובחנו לאחרונה. תוצאות המחקר הראו הפחתה של 25% בהופעת הסיבוכים המיקרו-וסקולריים ([[רטינופתיה]], [[נפרופתיה]] ונוירופתיה) בקבוצת האיזון הקפדני, בה נשמרו רמות המוגלובין מסוכרר של מתחת ל-7%, לעומת האיזון הרגיל, בו נשמר המוגלובין מסוכרר של מתחת ל-9.7%{{כ}}. מחקר ה-UKPDS הראה אמנם הפחתה של 16% בהיארעות [[אוטם שריר הלב]], אך הפחתה זו לא הייתה מובהקת סטטיסטית (p=0.052).
+מטרתו של מחקר ההמשך הייתה לבדוק האם האיזון הקפדני של הסוכר באמצעות תרופות מקבוצת [[סולפוניל-אוראה]] (Sulfonylurea), {{כ}}[[Insulin]] או [[Metformin]] בסוכרתיים שמנים יכול להפחית מחלות לב וכלי דם כעשר שנים לאחר סיום המחקר.
-מטרתו של מחקר ההמשך הייתה לבדוק האם האיזון הקפדני של הסוכר באמצעות תרופות מקבוצת [[סולפונילאוראה]], [[אינסולין]] או גלוקופז בסוכרתיים שמנים יכול להפחית גם מחלות לב וכלי דם כעשר שנים לאחר סיום המחקר.
+בחמש השנים הראשונות לאחר סיום המחקר הוזמנו החולים למעקב פעם בשנה, ובשנים 6-10 המעקב התבצע באמצעות שאלונים. לא בוצעה כל התערבות על ידי חוקרי ה-UKPDS במהלך המעקב בן עשר השנים הנוספות.
-בחמש השנים הראשונות לאחר סיום המחקר הוזמנו החולים למעקב פעם בשנה, ובשנים 6-10 המעקב התבצע באמצעות שאלונים. לא בוצעה כל התערבות על ידי חוקרי ה-UKPDS במהלך המעקב בן עשר השנים הנוספות. ההבדל באיזון הסוכר בין קבוצת האיזון הקפדני לקבוצת האיזון הרגיל נעלם תוך שנה מתום מחקר ה-UKPDS. למרות היעדר הבדלים באיזון הסוכר בין שתי הקבוצות לאחר סיום המחקר, כעבור 10 שנים נוספות (סך הכל כעשרים שנה מתחילת המחקר) נצפו תוצאות שלא היו קיימות כעבור 10 שנים בלבד. נצפתה הפחתה של 15% (p=0.01) באירועי אוטם שריר הלב, 13% (p=0.007) בתמותה הכללית בקבוצה שטופלה בסולפונילאוראה ובאינסולין, והפחתה של 33% (p=0.005) ו-27% (p=0.002) בהתאמה בקבוצת המטפורמין. יתרון הפחתת הסיכון היחסי לסיבוכים מיקרו-וסקולריים (RR=24% ,p=0.001) נשמר גם כעבור עשר שנים נוספות.
+ההבדל '''באיזון הסוכר''' בין קבוצת האיזון הקפדני לקבוצת האיזון הרגיל נעלם תוך שנה מתום מחקר ה-UKPDS. למרות היעדר הבדלים באיזון הסוכר בין שתי הקבוצות לאחר סיום המחקר, כעבור 10 שנים נוספות (סך הכל כעשרים שנה מתחילת המחקר) נצפו תוצאות שלא היו קיימות כעבור 10 שנים בלבד. נצפתה הפחתה של 15% (p=0.01) באירועי אוטם שריר הלב, 13% (p=0.007) בתמותה הכללית בקבוצה שטופלה בסולפוניל-אוראה וב-Insulin, והפחתה של 33% (p=0.005) ו-27% (p=0.002) בהתאמה בקבוצת ה-Metformin. יתרון הפחתת הסיכון היחסי לסיבוכים מיקרו-וסקולריים (RR=24% ,p=0.001) נשמר גם כעבור עשר שנים נוספות.
 עדות נוספת לחשיבות האיזון הקפדני של הסוכר למניעת סיבוכים מיקרו-וסקולריים, ובעיקר התפתחות והתקדמות של נפרופתיה בחולי סוכרת מסוג 2, נמצאה במחקר ה-ADVANCE. אף על פי שנכללו במחקר חולי סוכרת מסוג 2 לאחר שמונה שנות סוכרת בממוצע, נמצא שאיזון הסוכר לערך של קרוב לתקין, HbA1c<%3.6 לעומת 7% באיזון הרגיל, הביא להפחתה של 21% בנפרופתיה (HR=0.79 (95% CI 0.66-0.93 p=0.006. חשוב להדגיש שחולים אלו היו מאוזנים היטב מלכתחילה עם HbA1c סביב 7.2% בממוצע.
-תוצאות דומות נצפו במחקר ה-DCCT-EDIC, שהוא מחקר ההמשך של ה-DCCT{{כ}}<ref>The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. NEJM
+תוצאות דומות נצפו במחקר ה-DCCT-EDIC, מחקר ההמשך של ה-DCCT{{כ}}<ref>The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. NEJM
-;329:977-986</ref>. מחקר ה-DCCT נמשך כשש וחצי שנים, והוכיח כי איזון קפדני של הסוכר לערכי HbA1c<%7 לעומת איזון ל-HbA1c<%9 בחולי סוכרת מסוג 1 מפחית את הסיכון היחסי להופעה ולהחמרה של סיבוכים מיקרו-וסקולריים בכ-60%. כתשע שנים לאחר סיום מחקר ה-DCCT נמצאה גם הפחתה מובהקת של 57% (p=0.02) בסיכון היחסי להופעת מחלות לב וכלי דם.
+;329:977-986</ref>. מחקר ה-DCCT נמשך כשש וחצי שנים, והוכיח כי איזון קפדני של הסוכר לערכי המוגלובין מסוכרר של מתחת ל-7% בחולי סוכרת מסוג 1, לעומת איזון להמוגלובין מסוכרר של מתחת ל-9%, מפחית את הסיכון היחסי להופעה ולהחמרה של סיבוכים מיקרו-וסקולריים בכ-60%. כתשע שנים לאחר סיום מחקר ה-DCCT נמצאה גם הפחתה מובהקת של 57% (p=0.02) בסיכון היחסי להופעת מחלות לב וכלי דם.
-===איזון אינטנסיבי בשלבי מחלה מוקדמים - הזיכרון המטבולי===
+===איזון אינטנסיבי בשלבי מחלה מוקדמים===
-בשני המחקרים שהיו מחקרי המשך שעקבו אחר השפעות ארוכות טווח של איזון הסוכר בחולי סוכרת מסוג 1 ומסוג 2, נמצא כי איזון הסוכרת בשנים הראשונות לאבחון המחלה משפיע על ירידה בהיארעות מחלות לב וכלי דם בעתיד, כעבור עשרים שנה, גם אם לאחר סיום ההתערבות נעלם ההבדל באיזון בין שתי הקבוצות. השפעה זו זכתה לכינוי "הזיכרון המטבולי" או Legacy Effect.
+בשני המחקרים שהיו מחקרי המשך ועקבו אחר השפעות ארוכות טווח של איזון הסוכר בחולי סוכרת מסוג 1 ומסוג 2, נמצא כי איזון הסוכרת בשנים הראשונות לאבחון המחלה משפיע על ירידה בהיארעות מחלות לב וכלי דם בעתיד, כעבור עשרים שנה, גם אם לאחר סיום ההתערבות נעלם ההבדל באיזון בין שתי הקבוצות. השפעה זו זכתה לכינוי "הזיכרון המטבולי" או "Legacy effect".
-עדות נוספת לחשיבות ההקפדה על איזון מטבולי כוללני בשנים הראשונות להופעת הסוכרת עולה ממחקר STENO-2. כעבור חמש שנים מסיום ההתערבות המחקרית לאיזון כל גורמי הסיכון: דיסליפידמיה, יתר לחץ דם ואיזון הסוכרת, ולמרות טשטוש ההבדלים באיזון בין קבוצות ההתערבות הקפדנית והרגילה לאחר סיום ההתערבות, נצפתה הפחתה בתמותה כללית, תמותה ממחלות לב וכלי דם והפחתה בהופעת הסיבוכים המיקרו-וסקולריים בקבוצת ההתערבות הקפדנית. מחקר ה-STENO-2 הוסיף מידע לגבי חשיבות האיזון הכוללני של כל גורמי הסיכון בשנים הראשונות להופעת הסוכרת מסוג 2, במטרה להפחית מחלות לב וכלי דם בעתיד בחולים אלו.
+עדות נוספת לחשיבות ההקפדה על איזון מטבולי כוללני בשנים הראשונות להופעת הסוכרת עולה ממחקר STENO-2. כעבור חמש שנים מסיום ההתערבות המחקרית לאיזון כל גורמי הסיכון: [[הפרעה בשומני הדם]] (דיסליפידמיה), [[יתר לחץ דם]] ואיזון הסוכרת, ולמרות טשטוש ההבדלים באיזון בין קבוצות ההתערבות הקפדנית והרגילה לאחר סיום ההתערבות, נצפתה הפחתה בתמותה כללית ובתמותה ממחלות לב וכלי דם והפחתה בהופעת הסיבוכים המיקרו-וסקולריים בקבוצת ההתערבות הקפדנית. מחקר ה-STENO-2 הוסיף מידע לגבי חשיבות האיזון הכוללני של כל גורמי הסיכון בשנים הראשונות להופעת הסוכרת מסוג 2, במטרה להפחית מחלות לב וכלי דם בעתיד בחולים אלו.
 ==השוואה בין סוכרת מסוג 1 לסוכרת מסוג 2==
-ההבדלים בשיעור ההפחתה של מחלות לב וכלי דם בין חולי סוכרת מסוג 1 (הפחתה של 57%) לעומת חולי סוכרת מסוג 2 (הפחתה של 15%) נובעת כנראה מהיעדר מרכיבים של התנגודת לאינסולין והתסמונת המטבולית בחולי סוכרת מסוג 1. איזון הסוכר בחולי סוכרת מסוג 2 הוא רק מרכיב אחד מתוך סך גורמי הסיכון , ואילו בחולי סוכרת מסוג 1 השפעת איזון הסוכר היא כנראה הגורם העיקרי המסביר את ההפחתה במחלות הלב וכלי הדם.
+ההבדלים בשיעור ההפחתה של מחלות לב וכלי דם בין חולי סוכרת מסוג 1 (הפחתה של 57%) לעומת חולי סוכרת מסוג 2 (הפחתה של 15%) נובעים כנראה מהיעדר מרכיבים של ה[[תנגודת לאינסולין]] ו[[התסמונת המטבולית]] בחולי סוכרת מסוג 1. איזון הסוכר בחולי סוכרת מסוג 2 הוא רק מרכיב אחד מתוך סך גורמי הסיכון, ואילו בחולי סוכרת מסוג 1 השפעת איזון הסוכר היא כנראה הגורם העיקרי המסביר את ההפחתה במחלות הלב וכלי הדם.
 ==המלצות==
-מתוך כל האמור לעיל עולה שחשוב להתאמץ ולאזן חולי סוכרת שאובחנו לאחרונה לערכים של HbA1c>%7, ולשקול במקרים נבחרים אפילו HbA1c<%5.6, בתנאי שאין מחלות נלוות קשות. למרבית הסוכרתיים נמליץ על HbA1c<%7 למניעת סיבוכים מיקרו ומאקרו-וסקולריים.
+מתוך כל האמור לעיל עולה שחשוב להתאמץ ולאזן חולי סוכרת שאובחנו לאחרונה לערכי המוגלובין מסוכרר של פחות מ-7%, ולשקול במקרים נבחרים אפילו פחות מ-5.6%, בתנאי שאין מחלות נלוות קשות. למרבית הסוכרתיים נמליץ על המוגלובין מסוכרר מתחת ל-7% למניעת סיבוכים מיקרו ומאקרו-וסקולריים.
-אולם מצד שני, לא ניתן לקבוע מתוך ההנחיות הללו יעדי איזון ברורים לאותם חולי סוכרת עם גורמי סיכון מרובים ומחלות נלוות קשות. אכן, הובהר שעדיף לשמור על HbA1c>%7, אך לא נקבע גבול עליון לרמת איזון סבירה. בינתיים נוכל להסתפק אולי ב"דעת מומחים", ולקבל את ההמלצות שפורסמו בעבר גם בישראל בשירותי בריאות כללית על יעד איזון של HbA1c<%8 בקשישים. לא גילו של החולה בלבד ישפיע על החלטתנו, אלא מצבו הכללי של המטופל ותוחלת חייו הצפויה. יש לשקול מחדש את יעד האיזון לגבי כל חולה, רצוי לתעד זאת בתיקו הרפואי לאחר דיון והבנה של המטופל את המטרות ואת יעדי הטיפול.
+מצד שני, לא ניתן לקבוע מתוך ההנחיות הללו יעדי איזון ברורים לאותם חולי סוכרת עם גורמי סיכון מרובים ומחלות נלוות קשות. אכן, הובהר שעדיף לשמור על המוגלובין מסוכרר של מעל ל-7%, אך לא נקבע גבול עליון לרמת איזון סבירה. בינתיים ניתן להסתפק אולי בדעת מומחים, ולקבל את ההמלצות שפורסמו בעבר גם בישראל בשירותי בריאות כללית על יעד איזון המוגלובין מסוכרר של מתחת ל-8% בקשישים. לא גילו של החולה בלבד ישפיע על החלטתנו, אלא מצבו הכללי של המטופל ותוחלת חייו הצפויה. יש לשקול מחדש את יעד האיזון לגבי כל חולה, רצוי לתעד זאת בתיקו הרפואי לאחר דיון והבנה של המטופל את המטרות ואת יעדי הטיפול.
-בעקבות מחקרים אלו הודגשה חשיבות "תפירת החליפה למטופל" – התאמת איזון הסוכרת לחולה הספציפי. מסיבה זאת, יצאו איגוד הסוכרת והאיגודים למחלות הלב בארה"ב בהמלצות לאיזון הסוכר עם הדגשים לתת-אוכלוסיות שונות בקרב חולי הסוכרת (טבלה 1).
+בעקבות המחקרים שתוארו לעיל הודגשה חשיבות "תפירת החליפה למטופל" – התאמת איזון הסוכרת לחולה הספציפי. מסיבה זאת, יצאו איגוד הסוכרת והאיגודים למחלות הלב בארצות הברית בהמלצות לאיזון הסוכר עם הדגשים לתת-אוכלוסיות שונות בקרב חולי הסוכרת (טבלה 1).
 [[קובץ: LegacyEffect04.jpg|500px|center|]]

סוכרת - הזכרון המטבולי
'


יוצר הערך	ד"ר ברכה דגן