כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק התאמת הטיפול התרופתי לחולה הסוכרת - Tailoring the pharmacological treatment to the diabetic patient
ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.
| המדריך לטיפול בסוכרת | ||
|---|---|---|
| ||
| שם המחבר | ד"ר עופרי מוסנזון, פרופ' איתמר רז | |
| שם הפרק | התאמת הטיפול התרופתי לחולה הסוכרת | |
| מאת | המועצה הלאומית לסוכרת, משרד הבריאות |
|
| מוציא לאור | The medical group | |
| מועד הוצאה | 2015 | |
| מספר עמודים | 394 | |
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – סוכרת
באפריל 2012 פרסמו האיגוד האירופאי לחקר הסוכרת (EASD, European Association for the Study of Diabetes) ואיגוד הסוכרת האמריקאי (ADA, American Diabetes Association) נייר עמדה משותף [1] המנסה להנחות את הרופא בטיפול בהיפרגליקמיה בחולה עם סוכרת מסוג 2. המייחד הנחיות אלו מההנחיות הקודמות[2] של אותן האגודות שפורסמו בשנת 2009, היא העובדה שהן מדגישות את ההתמקדות בחולה המסוים בעת התאמת הטיפול: "Patient-centered approach". בכך למעשה מותאמות הנחיות אלו לרוח המקובלת כיום ברוב תחומי הרפואה ובתחום רפואת המשפחה בפרט, השאיפה היא להתקרב ככל הניתן ל- "Personalized medicine". שאיפה זו, והתייחסות לחלק גדול יותר מכלל הטיפולים הקיימים כיום, מהוות שתיים מבין הנקודות החיוביות העיקריות כשאנו משווים בין קווי ההנחיה הקודמים לנוכחיים. בפרק זה נציג הנחיות אלו לצד הנחיות מעודכנות אחרות כגון ההנחיות החדשות של האיגוד האמריקאי לאנדוקרינולוגיה קלינית (AACE) מ-2013[3], תוך השוואת נקודות החוזקה והחולשה של ההנחיות השונות ואף נציג את ההנחיות הישראליות של המועצה הלאומית לסוכרת.
בבואנו לדון בהנחיות לטיפול, חשוב ראשית שנגדיר למי מיועדות הנחיות אלו. בארץ, כמו בעולם כולו, מהווה הסוכרת מגפה של ממש. ההערכה היא כי יש כיום בישראל כ-500 אלף חולי סוכרת בעוד שמספר האנדוקרינולוגים אשר אמורים לטפל בהם (לצד טיפול במחלות אנדוקריניות אחרות), אינו עולה על כ-250. כתוצאה מכך, רוב רובו של נטל הטיפול בחולה הסוכרתי מוטל על כתפיהם של הרופאים והצוות במרפאות הראשוניות: רופאי המשפחה והאחיות הראשוניות. בנוסף, לאחר פרסום תוצאות מחקרי התוצאים הגדולים: ה-UKPDS [4] בחולים עם אבחנה חדשה של סוכרת ולעומתו ה-ACCORD , ADVANCE , VADT[5], [6], [7] בחולים עם משך סוכרת ארוך יותר, הובהר כי הסיכוי הטוב ביותר להשפיע על מהלך מחלתו של החולה ולהפחית את הסיכון שלו ללקות בסיבוכים מיקרו ומאקרווסקולריים הוא על ידי התערבות אינטנסיבית יותר בחולים עם משך סוכרת קצר, וזאת לפני צבירת "זיכרון מטבולי שלילי". אולם רוב החולים "הזוכים" למעקב וטיפול במסגרת מרפאת סוכרת מתמחה הם דווקא החולים המורכבים יותר שלהם בדרך כלל כבר "שנות סוכרת" רבות וסיבוכי סוכרת קודמים. תיאור מציאות זה מגדיר למעשה את קהל היעד להנחיות השונות לטיפול בסוכרת. ההנחיות אינן מיועדות למומחים בתחום הסוכרת, מאחר שהכשרתם וניסיונם הם המנחים אותם, אלא דווקא לצוותים במרפאות הראשוניות. צוותים אלה מטפלים בסוכרת רק כאחת מני רבות ממטלותיהם היום יומיות ועושים זאת תחת תנאי חוסר זמן תמידיים מצד אחד, אולם עם היתרון של מעקב ממושך והכרות מעמיקה ורב ממדית עם חוליהם מצד שני. לכן, בבואנו לדון בהנחיות לטיפול בסוכרת עלינו לוודא שמדובר בהנחיות ברורות, קלות ליישום, אשר אינן גוזלות זמן או בדיקות מורכבות ומסתמכות על יתרונותיו של הטיפול במסגרת רפואת הקהילה - טיפול כוללני מתמשך והכרות ממושכת עם החולים, משפחתם ומעגלי החיים השונים שלהם.
כאמור, הנחיות ה- ADA/EASD[1] מתמקדות בהתאמת הטיפול לחולה ומציינות שבעה אספקטים שונים אליהם הם מציעים להתייחס לצורך התאמת מטרות הטיפול לחולה (תמונה מסי 1): גישתו של החולה לטיפול ומידת שיתוף הפעולה שאנו צופים ממנו, הסיכון מהיפוגליקמיה ות"ל אחרות, משך הסוכרת, משך החיים הצפוי, מחלות נלוות משמעותיות, קיומה של מחלה וסקולרית ידועה ומידת קיומם של משאבים ותמיכה. כל אחד מהמדדים האלה מוערך על פני רצף, ללא קביעת ערך מדיד מדויק כל שהוא.
גישה מעט שונה ואולי קלה יותר לזיכרון וליישום במהלך ביקור מרפאתי קצר הוצגה במאמרו של Pozzilli ושותפיו [8] ולאחר הרחבה נוספת ניתן לסכמה כך: בבואנו להעריך את מידת איזון הסוכרת אליה עלינו לשאוף בחולה מסוים, עלינו להתייחס למדדים הבאים:
- גיל (A=Age)
- מדד מסת הגוף (B=Body mass index)
- סיבוכים (C=Complication)
- משך המחלה והטיפולים התרופתיים (D=Diabetes Duration and Drug)
- מצב כלכלי וחינוך לסוכרת (E= Economy and diabetes Education)
מכאן שעלינו להתחשב בגילו של החולה - לא רק הכרונולוגי אלא גם הביולוגי והתפקודי (לא כל בני ה-80 הם דומים), במסת הגוף שלו (שמן לעומת רזה), בנוכחות סיבוכים קרדיווסקולרים ואחרים (המשפיעים על רמת הסיכון מהיפוגליקמיה לדוגמה), במשך הסוכרת שלו (כאמור משך סוכרת קצר יעודד אותנו לטיפול יותר אינטנסיבי ולהפך) והתרופות לסוכרת בהן הוא משתמש (לדוגמה בשימוש בתרופות בעלות סיכון גבוה להיפוגליקמיות יתכן ונשאף לאיזון פחות הדוק), עלות הטיפול לחולה האינדיבידואלי ולחברה בכלל וקיומה של מערכת תמיכה וחינוך לטיפול נכון בסוכרת. חשוב לציין שכשאנו מדברים על יעדי איזון אישיים אין הכוונה לערכים מוגברים באופן קיצוני עד מעל ל-9%, העלולים להכביד ולסכן את החולים, אלא על החלטה האם לשאוף לערך <7% או לערכים של 7.5-8.5%. בכדי לפשט ולהרחיב את יעד המטרה נכתב מאמר סקירה של רז ושותפיו (קבוצה דומה לקבוצה שכתבה את הנחיות ה-ABCD)[9], ראו תמונה מסי 2. פרטים נוספים על בחירת יעד המטרה לאיזון הסוכרת ניתן למצוא בפרק על "קביעת יעד המטרה לאיזון סוכרת בחולה הבודד" בספר זה.
יש תמיד להתחשב במכלול מחלותיו וגורמי הסיכון של החולה ולעתים מזומנות הטיפול בהיפרגליקמיה הוא בעל חשיבות משנית יחסית לטיפול דחוף יותר בדיסליפידמיה, ביתר לחץ דם או בגורמים אחרים.
לאחר קביעת מטרות היעד לאיזון החולה אנו עומדים לפני ההחלטה על תחילת הטיפול. שינוי אורח החיים הכולל הפסקת עישון, תזונה מותאמת, פעילות גופנית וירידה במשקל במידת הצורך מהווה כמובן את הבסיס לכל הטיפול ויש להתייחס לכך בכל מפגש רפואי עם החולה הסוכרתי / המטבולי. מומלץ לבצע דיון זה בצורה תומכת ולא שופטת תוך הגדרת מטרות ברורות וברות השגה וכן דרכים להשגתן (לדוגמה לא להסתפק בהנחיה כללית: "אתה חייב להתחיל לעשות ספורט" אלא לברר עם החולה איזו פעילות גופנית הוא יכול לבצע באיזו תכיפות, עוצמה ומשך זמן) . מדובר בדיון מתמשך שהוא בעל חשיבות מיוחדת דווקא בנקודות של שינוי בטיפול התרופתי כגון הוספת טיפול באינסולין, מכיוון שלעתים בנקודות אלו החולים סבורים כי ניתן להרפות מההקפדה על אורח החיים ("אני כבר במילא מזריק אינסולין - אז אני יכול לאכול כל מה שמתחשק לי"), דבר שכמובן אינו נכון, יפגע ואף עלול לבטל לחלוטין את יעילותו של הטיפול התרופתי.
בהקשר זה יש לציין את מחקר ה-LOOK AHEAD[10] אשר בדק את ההשפעה של התערבות אינטנסיבית יותר לעומת התערבות רגילה באורח החיים של חולי סוכרת (תזונה ופעילות גופנית) ומצא הפחתה משמעותית במשקל ובהיקפים, ועלייה בסיבולת הגופנית בקבוצה האינטנסיבית. אולם לאחר מעקב של מעל 9 שנים לא נמצא שינוי בתוצאות הקרדיווסקולריות (אירוע לבבי חד, אירוע מוחי חד או מוות קרדיווסקולרי), בקבוצה שזכתה להתערבות אינטנסיבית יותר. אחת הסיבות האפשריות לתוצאה מפתיעה זו (מעבר לשימוש גבוה בסטטינים בשתי הקבוצות שמקטין משמעותית את הסיכון השארי), היא העובדה שגם בקבוצה האינטנסיבית נצפתה ירידה בהקפדה על אורחות החיים החדשים לאורך השנים. מכאן שההתמדה והחיזוק החוזר ונשנה של אורחות החיים, הם הבסיס החשוב להצלחתה של התערבות זאת.
גם הנחיות ה-ADA/EASD[1] מדגישות את חשיבות המשך ההדגשה וההקפדה על הטיפול באמצעות שינוי אורחות החיים לכל אורך הטיפול ולא רק בתחילת הטיפול באמצעות הכנסת כל שלבי הטיפול למסגרת התכולה של טיפול באמצעות אורחות חיים (ראו תרשים 3).
בהנחיות ADA/EASD[1], מצוין כי באותם חולים הקרובים ליעד המטרה (7.5%>HbA1c) ובעלי נכונות לשינוי ניתן להמתין 3-6 חודשים לפני התחלת טיפול תרופתי - תוך ניסיון לאיזון הסוכרת באמצעות שינוי אורח החיים בלבד. בשאר החולים מומלץ להתחיל טיפול תרופתי באופן מיידי. יש כמובן להסתמך על היכרותו של הצוות הטיפולי עם החולה האינדיבידואלי והערכת מידת הנכונות ושיתוף הפעולה שלו. חשוב לזכור ולהדגיש עד כמה חשובה עבודת הצוות הרפואי המשותפת כולו - הרופא, האחות, הדיאטנית ועוד לצורך השגת שיתוף הפעולה של החולים בשינוי אורח החיים ויישומם לאורך כל שנות הטיפול במחלה כרונית זו.
בטבלה מסי 1 מפורטות התרופות הזמינות בארץ לטיפול בהיפרגליקמיה בחולה הסוכרתי, תוך פירוט היתרונות והחסרונות של כל אחת מקבוצות התרופות השונות.
טבלה 1. התרופות הקיימות בארץ לטיפול בהיפרגליקמיה בחולה הסוכרתי
| קבוצת התרופות | התרופות הקיימות ומינוניהן | מנגנון פעולה עיקרי | יתרונות התרופה | תופעת לוואי, התוויות נגד וחסרונות התרופה |
|---|---|---|---|---|
| ביגואנידים | Metformin מטפורמין גלוקפאז גלוקומין - 850 מ"ג 1-3 פעמים ביום | מפחית את ייצור הגלוקוז על ידי הכבד (reduce hepatic glucose output= HGO) | תרופה יעילה, ניסיון רב שנים, מעודדת ירידה ולא עלייה במשקל, לא גורמת בד"כ להיפוגליקמיה, מפחית סיבוכים של כלי דם קטנים וככל הנראה הגנה על לב וכלי דם גדולים (UKPDS), זולה. | בעיקר תופעות לוואי של מערכת העיכול. כאבי בטן, גזים, שלשולים, חוסר תיאבון, שינוי בתחושת הטעם - עלולים להופיע בכל שלב גם לאחר טיפול ממושך ללא תלונות קודמות. חשיבות התחלת טיפול איטית ועלייה הדרגתית במינון. הפחתה בספיגת ויטמין B12 לכן חשוב לבדוק וטפל בהתאם. חמצת לקטית (Lactic acidosis)-תופעת לוואי נדירה אך חשובה בעיקר בנוכחות אי ספיקת כליות.
התווית נגד: קריאטנין (Createnin) מעל 1.5 מ"ג/ד"ל בגברים ומעל 1.4 מ"ג/ד"ל בנשים אולם היום הנטייה היא לאפשר המשך שימוש במידה ותפקודי הכלייה יציבים עם ערכים של עד 45=eGFR. יש להפסיק טיפול סביב שימוש בחומר ניגוד. |
| מעכבי DPP-4 (Dipeptidyl peptidase-4) |
|
עיכוב האנזים דפפתדיל פפתידאז 4, שהוא אנזים המפרק את האינקרטינים GIP ו-GLP-1 שהם ההורמונים המופרשים מהמעי בתגובה לחשיפה למזון.
בכך מושגת עלייה ברמת הפעילות של ה- GLP-1 האנדוגני. 1-GLP גורם לעידוד הפרשת אינסולין תלויה ברמת הגלוקוז, ודיכוי הפרשת הגלוקגן |
לא גורם לעלייה במשקל, לא גורם להיפוגליקמיה. בד"כ נסבל היטב. רושם של בטיחות קרדיווסקולרית | עוצמת פעילות בינונית. תופעות לוואי: אנגיואדמה, זיהומים בדרכי הנשימה (?), דלקת לבלב(?). צורך בהתאמת מינונים לפי תפקוד כלייתי, (ראו טבלה 2) |
| אגוניסטים לקולטנים ל-GLP-1 |
|
קישור והפעלת הקולטנים ל- 1-GLP. הפעלת הרצפטורים גורמת לעידוד הפרשת אינסולין אשר תלויה ברמת הגלוקוז, ודיכוי הפרשת הגלוקגן. האטת התרוקנות הקיבה והפעלת מרכז השובע במוח | מעודד ירידה במשקל אצל חלק משמעותי מהחולים. לא גורם בדרך כלל לאירועי היפוגליקמיה (אם כי מגביר סיכוי להיפוגליקמיה בעת טיפול מקביל בסולפנילאוריאה ו/או באינסולין). בספק שמירה על תפקוד תאי ביתא | תרופה הניתנת בהזרקה. תופעות לוואי גסטרואינטסטינליות, בעיקר בחילות ולעתים הקאות ושלשולים. עקב ירידה חדה בתאבון יש לעתים ירידה בצריכת הנוזלים וסכנה מוגברת להתייבשות. במידה והחולה מגיע להתייבשות עקב המנעות משתייה ו/או הקאות ו/או שלשולים עלול להתדרדר לאי ספיקת כליות חריפה כתוצאה מההתייבשות אולם לא אפקט ישיר של התרופות. יש להנחות את החולים להקפיד על שתייה. מתוארת עלייה מסוימת באנזמי הלבלב (ליפאז יותר מעמילאז) אולם האם גורם לסיכון מוגבר לפנקראטיטיס חריפה - עדיין בבדיקה. היפרפלזיה של תאי C בבלוטת התריס וגידולים מסוג Medullary Thyroid Carcinoma תוארו בחולדות |
| סולפנילאוראה |
|
סוגר תעלות KATP בממברנת תאי ביתא ובכך גורמים להפרשת אינסולין מוגברת | יעילות גבוהה, התחלת פעילות מהירה, זול, ניסיון רב שנים, מפחית סיבוכים של כלי דם קטנים | סכנה להיפוגליקמיה (מירבית בטיפול ב-Glibenclamide). עלייה במשקל, חשד לסכנה להגברת תחלואת לב וכלי דם גדולים. שמירה ממושכת על האיזון (Durability) פחותה יחסית לתרופות אחרות (מחקר ADOPT) |
| גלינידים (Glinides) | נובונורם, רפגליניד = Repaglinid 2 ,1 ,0.5 מ"ג, מינון מירבי: 4 מ"ג X3 ביום. | סוגר תעלות KATP בקרום תאי ביתא ובכך גורמים להפרשת אינסולין מוגברת | משך פעולה קצר יחסית, פחות אירועי היפוגליקמיה מסולפנילאוריאה מסוימים. מותר לשימוש בכל דרגת אי ספיקת כליות. מפחית סוכר פוסטפרנדיאלי. גמישות רבה במינונים | סכנה להיפוגליקמיה, עלייה במשקל, מנונים תכופים (בד"כ 3 X ביום) |
| מעכבי אלפא גלוקוזידאז (Alpha-glucosidase inhibitor) | פרנדאז אקרבוז Acarbose 50 מ"ג, 100 מ"ג עד 3 פעמים ביום. חשיבות מירבית להתחלה במנון נמוך ועליה הדרגתית למניעת תופעות לוואי של מערכת העיכול. | מעכבים את האנזים אלפא גלוקוזידאז במעי ובכך מאט את ספיגת הפחממות במעי | ללא אירועי היפוגליקמיה, ללא עלייה במשקל, מפחית סוכר פוסטפרנדיאלי, הוכחות על הגנה של לב וכלי דם (מחקרי STOP-NIDDM), לא פועל מערכתית אלא רק במעי | פעילות חלשה יחסית בהורדת הסוכר. תופעות לוואי קשות של מערכת העיכול כולל גזים, שלשולים וכאבי בטן. צורך בנטילה עם כל ארוחה. היענות נמוכה לטיפול |
| אגוניסטים ל-PPAR Gamma (תיאזולידיון) | אקטוס Actos (Pioglitazon) | מפעיל את גורם השעתוק התוך גרעיני PPAR-Gamma ובכך מעלה את הרגישות לאינסולין | יעילות רבה וממושכת (durability גבוהה-ADOPT). הורדת TG ועליית HDL וייתכן שהפחתת מאורעות לב וכלי דם (ProActive) | עלייה במשקל, בצקות, החמרת אי ספיקת לב ואנמיה באמצעות דילול הדם, סיכון מוגבר לשברים בעיקר בנשים פוסטמנאופזאליות, הועלתה סברה שעלול לגרום לעליית הסיכון לסרטן שלפוחית השתן - TCC |
| מעכבי SGLT2 | טרם הגיעו לארץ אולם אמורים להגיע בזמן הקרוב:
|
התרופות נקשרות ומעכבות את התעלות (SGLT2) באבובית הקריבנית (proximal tubul) האחראיות לספיגה מחדש לדם, של הגלוקוז שעבר פילטרציה בפקעית (גלמרולי). בכך התרופות גורמות
להפרשה של הגלוקוז לשתן ומכאן להפחתה בכמות הגלוקוז בדם |
טיפול שאינו תלוי כלל בנוכחות אינסולין (ולכן נבדקת גם התאמתו לחולים עם סוכרת מסוג
1). הפחתה משמעותית בלחץ הדם וכן ירידה במשקל |
|
| אינסולין | סוגים שונים - ראו פרוט בפרקים על הטיפול באינסולין. ניתן לחלק לאינסולין הומני בטווח קצר/בינוני (Humulin R, Actrapid) בטווח בינוני/ארוך (Humulin N, Insultard)
ותערובות שלהם (30 Mixtard ,30/70 Humulin ).
|
נקשר לקולטנים לאינסולין ובכך מעלה ניצול גלוקוז בתאים ומפחית יצור גלוקוז בכבד | התרופה החזקה ביותר לסוכרת. לכאורה תמיד פועל. מפחית סיבוכים של כלי דם קטנים (UKPDS), תוצאות בטיחות ממושכות בשימוש קליני ומחקרי (ORIGIN) בשימוש בלנטוס בחולי סוכרת מסוג 2 ו- DCCT-EDIC בחולי סוכרת מסוג 1 | סכנה להיפוגליקמיה, עליה במשקל (שניהם בולטים יותר בשימוש בחולים עם משך סוכרת ארוך יותר ובסוגי טיפול שונים כגון שימוש באינסולין קצר טווח לעומת שימוש באינסולין ארוך טווח).). מתן בהזרקה, צורך בהדרכת החולה, בהתאמת מינונים ותוכנית טיפולים תכופה. "דיעה קדומה" על חולה כולל בתחום הביטוחי |
טבלה 2. התאמת מינון DPP-4 Inhibitor לתפקוד הכלייתי
| התרופה | ג'נוביה | גלבוס | אונגליזה | טרגינטה |
|---|---|---|---|---|
| eGFR>50 ml/min | 100 מג' X 1 | 50 מג' X 2 | 5 מג' X 1 | 5 מג' X 1 |
| eGFR>30>50 | 50 מג' X 1 | 50 מג' X 2 | 2.5 מג' X 1 | 5 מג' X 1 |
| eFGR>30 | 25 מג' X 1 | 50 מג' X 2 | 2.5 מג' X 1 | 5 מג' X 1 |
אל מול המבחר הגדול הזה עומד לא פעם הרופא ובפרט רופא המשפחה, ותוהה מהי התרופה הטובה ביותר עבור החולה היושב מולו. לשמחתנו, קיים קונצנזוס נרחב לגבי תרופת הבחירה הראשונית עבור רובם הגדול של החולים: מטפורמין. הסכמה זו בנוגע למקומו החשוב של המטפורמין מתבססת, בנוסף להיכרות הממושכת עם תרופה זו, על פרופיל הבטיחות שלה (כמפורט בטבלה 1) ועל תוצאות זרוע המטפורמין במחקר ה-UKPDS[11] אשר הראה כבר לאחר 8-10 שנות ההתערבות הראשונית הפחתה באוטמי לב בשימוש במטפורמין לעומת טיפול סטנדרטי. מגמה זו של הגנה וסקולרית אף התעצמה לאחר המשך המעקב בחולים שטופלו בשנים הראשונות במטפורמין[4]. אולם, אל לנו לשכוח שבזרוע המטפורמין של מחקר ה-UKPDS נטלו חלק רק 342 חולים.
קבוצת חולים אשר עבורם הטיפול במטפורמין בלבד כקו טיפול ראשוני אינה מספקת, הינה קבוצת החולים שבעת האבחנה הראשונית של מחלת הסוכרת סובלים מהיפרגליקמיה קיצונית ולעתים קרובות סימפטומטית. עבור אותם החולים קיימות היום הוכחות מוצקות למדי[12], [13], [14], [15] שטיפול קצר טווח באינסולין יכול לגרור בעקבותיו נסיגה/רמיסיה משמעותית של הסוכרת, תוך התאוששות תאי ביתא ושמירה ממושכת יותר על ערכי גלוקוז תקינים, בקרב המטופלים באינסולין לעומת המטופלים בטיפול פומי מקובל. מחקר ORIGINS[16], נועד לבדוק את היעילות של טיפול מוקדם יחסית באינסולין Glargine=Lantus במניעת תחלואה קרדיווסקולרית וכשל בהוכחת יעילות שכזו. אולם המחקר אכן הוכיח את בטיחות הטיפול המוקדם באינסולין זה: למרות איזון קפדני ביותר תחת פרוטוקול אשר חייב העלאת מנונים עד לערכי סוכר בצום של מתחת ל-95 מגי/דלי נצפתה עלייה מועטה יחסית בשכיחות של אירועי היפוגליקמיה ובעלייה במשקל. יש לציין כי קבוצת המחקר הכילה 1,456 נבדקים ללא סוכרת (עם מצבים מקדמי סוכרת) שבהם נמצא כי הטיפול באינסולין Glargine מנע או דחה את התפתחות הסוכרת ב-28% (0.006=OR 0.72 95% CI 0.58-0.91 p). המשמעות הקלינית המלאה של מניעת או דחיית הופעת הסוכרת טרם הובהרו דיין.
השאלה המשמעותית הנותרת לפני הרופא המטפל היא מהו הקו השני בטיפול לאחר שהטיפול במטפורמין כשל או לא הספיק. הקווים המנחים הם שנועדו בכדי לעזור לרופא הנבוך בבחירת תרופת הקו השני אל מול מבחר האפשרויות הרב. בשובנו לדון בהנחיות של ^1ADA/EASD נמצא כי הנחיות אלו מציגות בפני הרופא 5 אפשרויות לבחירה כקו הטיפול השני: סולפנילאוריאה, תיאזולידיונים, מעכבי 4-DPP, אגוניסטים לרצפטורים ל-1-GLP ואינסולין (תמונה 3). קיימת בתרשים התייחסות לנקודות הבאות לגבי כל אחת מהתרופות: יעילות התרופה, הסיכון להיפוגליקמיה, השפעתה על המשקל, תופעות לוואי עיקריות ומחירה. נקודות החוזק של הנחיות אלו הן בהצגת יתרונות וחסרונות חשובים של כל אחת מקבוצות התרופות ובהצגת מגוון האפשרויות (במיוחד לנוכח צמצום האפשרויות בקווים המנחים הקודמים של איגודים אלו[2]), אם כי חשוב לציין את חוסר ההתייחסות לניתוח בריאטרי. אולם, חסרונם העיקרי של קווים מנחים אלו הוא בכך שהם משאירים למעשה את הרופא אל מול מגוון האפשרויות ללא קווים מנחים ברורים לבחירה ביניהן.
קווים מנחים מקובלים אחרים הם קווי ההנחיה של AACE[3] (תמונה מסי 4). יתרונם של קווים מנחים אלו הוא בהתאמת הטיפול לפי ערך ה-HbA1c. עבור חולים עם 7.5%>HbA1c ההמלצה היא להתחיל בטיפול בתרופה אחת מתוך כמה אפשריות (עם עדיפות למטפורמין ברוב המקרים), לחולים עם 7.6%-9% :HbA1c מומלץ להתחיל בטיפול משולב במטפורמין ותרופה נוספת ובמידה ולא מתאזנים בתוך כשלושה חודשים לעבור לטיפול בשלוש תרופות. חולים עם 9%>HbA1c מחולקים לשתי קבוצות: לחולים עם היפרגליקמיה סימפטומטית מומלץ טיפול באינסולין בשילוב עם תרופות אחרות, בעוד שבחולים אסימפטומטים, ניתן לשקול צרוף של טיפול תרופתי בשתיים או שלוש תרופות. יתרונם של קווים מנחים אלה בפירוט הרב אולם חסרונם הבולט הוא במורכבותם מצד אחד, ובריבוי האפשרויות השונות ללא הגדרה ברורה של יתרונות וחסרונות האפשרויות השונות - ובכך הקושי הרב בשימוש בהם במסגרת רפואת המשפחה.
לבסוף ברצוננו להציג את הקווים המנחים של המועצה הלאומית לסוכרת (תמונה מסי 5). לפי הנחיות אלו ראשית יש לקבוע את יעד המטרה לחולה המסוים, לפי עקרונות ה-ABCD כפי שהוסברו קודם. בעת האבחון מומלץ להתחיל בשינוי אורח החיים עם או ללא התחלת טיפול מיידית במטפורמין (לעתים השהייה זמנית של התרופה תעודד את החולה להקפדה יתרה על אורח החיים).
בשלב זה מומלץ להתייחס לשני מקרים ייחודיים: ראשית בחולה עם ערכי סוכר קיצוניים, סימפטומטי ו/או 9%>HbA1c יש לשקול צורך בטיפול באינסולין. השימוש באינסולין בשלב זה מומלץ במיוחד בחולים עם אבחנה חדשה של סוכרת ואז יתכן שטיפול אינטנסיבי קצר טווח באינסולין יגרור בעקבותיו ״רמיסיה״ של מחלתם[12], [13], [14], [15]. כמו כן בחולים עם 8.5%>HbA1c יש לשקול צורך בשילוב תרופתי של שתי תרופות (לדוגמה מטפורמין עם DPP-4 inhibitor או עם GLP-1 RA). את השלב השני של הטיפול, במידה והטיפול בשינוי אורחות החיים ובמטפורמין אינו מספק, יש להוסיף לאחר כ-3-6 חודשים ולא להשהות זמן רב יותר, וכך בכל שלב אין להמתין מעבר לשלושה עד שישה חודשים לפני הגברת הטיפול במידה והחולה אינו מאוזן לערך היעד האישי אשר נקבע עבורו. אנו ממליצים לקבוע את התרופה אותה נוסיף כקו שני תוך התייחסות למסת גופו של החולה, ה-BMI שלו. במידה ומדובר בחולה עם השמנה משמעותית: BMI>30 kg/m2 אנו ממליצים על טיפול באנאלוגים ל-1-GLP וכן דיון מוקדם עם החולה על האופציה של ניתוח בריאטרי כטיפול במחלתו הבסיסית-השמנה. בחולים עם BMI של 30-35 kg/m2 נמליץ על טיפול באנאלוגים ל-1-GLP אולם במידה וקיימת התנגדות משמעותית לטיפול בהזרקה וערכי הסוכר אינם קיצוניים (וכן אף באותן קופות החולים בהם GLP-1 RA מאושר רק כקו שלישי ולא כקו שני), ניתן לשקול גם טיפול באמצעות מעכבי 4-DPP או אקרבוז. לחולים עם BMI>30 Kg/m2 ניתן להציע כטיפול ראשוני מעכבי 4-DPP או במידה ונסבל על ידיי החולה אקרבוז, בהמשך, או אם החולה מעוניין ביתרון של הגברת הסיכוי לירידה במשקל או שלמרות 30<BMI הוא סובל מהשמנה מרכזית, ניתן לשקול GLP-1 RA גם בחולים עם BMI נמוך מעט מ-30 (אם כי הם לא יכוסו במסגרת הנחת סל הבריאות). כפי שניתן לראות, קווים מנחים אלה מתמקדים בהתווית תרופות ממערכת האינקרטינים כקו שני לטיפול בסוכרת כמעט בכל חולי הסוכרת. חסרונה של גישה זו הוא בניסיון הקצר יחסית הקיים עם תרופות אלו ובעלותם המשמעותית ביותר הן למערכת הבריאות והן לחולה הבודד. אולם לאור הידע הקיים היום על התרופות השונות, ובמיוחד לאור תופעות הלוואי והסיכון הידוע משימוש בתרופות כגון סולפנילאוריאה וגליטזונים אנו סבורים שמדובר בגישה המעמידה במרכז את בטיחותו של החולה. חשוב לציין שברוב המקרים אין טעם רב למעבר בין תרופות שונות בתוך אותה הקבוצה ואם לדוגמה תחת טיפול בשילוב של מטפורמין ו- DPP-4 Inhibitor החולה לא הגיע לערך המטרה, ברוב המקרים עדיף לעבור לטיפול אחר (לדוגמה מטפורמין ו-GLP-1 RA) ולא ל-DPP-4 Inhibitor אחר. בחולים אשר לא הגיעו ליעד האיזון האינדיווידואלי שלהם תחת טיפול בשילוב של שתי תרופות יש לדעתנו לנסות ולאבחן, באמצעות מעקב סוכר ביתי, מהי אבן המכשול העיקרית באיזון החולה המסוים: האם עיקר הבעיה הוא בערכי סוכר מוגברים בצום או בערכי סוכר מוגברים לאחר הארוחות? כל אחת משתי האפשרויות הנ"ל פורסת לפנינו אפשרויות טיפוליות שונות. במידה ואבחנו כי הבעיה העיקרית היא שליטה על ערכי הסוכר בצום יש לשקול בעיקר צורך בהוספת אינסולין בזאלי. במידה והבעיה העיקרית היא ערכי הסוכר הפוסטפרנדיאליים ניתן לשקול צורך בהוספת תרופה מקבוצות הסולפניאוריאה/גלינידים כקו שלישי או אינסולין. אינטנסיפיקציה של הטיפול באינסולין מהווה אפשרות לאיזון באותם חולים שלא נתן לאזנם בדרך אחרת, כאשר, בין היתר, פורסם לאחרונה מאמר המראה את העדיפות לטיפול במשאבת אינסולין בקרב חולי סוכרת מסוג 2 שלא ניתן היה לאזנם באמצעות טיפול אינטנסיבי במספר זריקות אינסולין ביום[17]. שוב חשוב להדגיש את ההקפדה על אורח החיים כבסיס לכל טיפול ובמיוחד בעת הגברת הטיפול לסוכרת. בחולים עם השמנת יתר BMI>30 kg/m2 ניתן לשקול שנית ניתוח בריאטרי/מטבולי (במסגרת מחקר קליני המתנהל עכשיו במספר מרכזים בארץ) כאפשרות טיפולית במידה ולא ניתן לאזן את הסוכרת בדרך אחרת. לבסוף במידה ורופא המשפחה והצוות הרב מקצועי במרפאה הראשונית אינו מצליח לאזן את החולה לערך המטרה האישי שלו, יש לשקול הפנייתו המוקדמת למרפאת סוכרת רב תחומית. אנו צופים כי בזמן הקרוב יצטרף לסל האפשרויות ״שחקן״ חשוב נוסף - SGLT-2 Inhibitor. מה יהיה מקומו של שחקן זה? לכאורה, מדובר בתרופה במנגנון שונה לחלוטין שאינה תלויה כלל בייצור אנדוגני של אינסולין ויכולה להתאים לטיפול בכל שלבי הסוכרת ובשילוב עם כל תרופה אחרת. בנוסף, היא אף אינה מעודדת עלייה במשקל אלא ירידה (קלה) במשקל. אולם מצד שני, המידע שיש בידנו על ההשפעות ארוכות הטווח של תרופות אלו מועט למדי וכמו כן עדיין לא הובהר כלל כיצד ישופה על ידי סל הבריאות ו/או על ידי הביטוחים המשלימים. בתרשים 6 מוצגת אחת האפשרויות להכנסת הטיפול ב-SGLT-2 inhibitor לתוך תרשים הטיפול הנוכחי של המועצה הלאומית לסוכרת, אולם חשוב לציין כי עדיין לא בוצע דיון מעמיק בנושא.
סיכום
התאמת הטיפול לחולה הסוכרת הינה אומנות, אך אומנות זו צריכה להיות מבוססת על ידע מעמיק של האפשרויות השונות העומדות מולנו, על חסרונותיהן ויתרונותיהן היחסיים ועל היכרות מעמיקה עם החולה ושיתופו בהחלטות הטיפוליות.
חשוב לזכור - התאמת הטיפול התרופתי לחולה הסוכרת
- קיימים מספר רב של טיפולים תרופתיים שונים להיפרגליקמיה בחולי סוכרת מסוג 2 ויש להתאים את הטיפול הנכון לכל חולה.
- רופאי המשפחה הם המטפלים ברוב חולי הסוכרת ולכן חשוב להנחותם בבחירת הטיפול המתאים לחולים השונים.
- לטיפול בשנותיה המוקדמות של מחלת הסוכרת השפעה מרחיקת לכת על הפרוגנוזה של החולה ולכן חשוב במיוחד להקפיד על איזון מתאים בשנים אלו.
- בעת קביעת מטרות היעד לאיזון החולה מומלץ להתחשב בגילו של החולה (A) במסת גופו (B), בנוכחות סיבוכים מיקרו או מקרו-וסקולריים (C), במשך מחלת הסוכרת (D) וכן בתמיכה לה הוא זוכה ובמצבו הכלכלי (E). התחשבות בגורמים אלו תעזור לרופא לקבוע האם לשאוף לאיזון הדוק יותר (7%>HbA1c ברוב המקרים) או פחות (בדרך כלל 7.5%-8.5% HbA1c).
- הדגשה חוזרת של חשיבות ההקפדה על אורח חיים בריא כבסיס לטיפול בסוכרת חשובה בכל שלב ובמיוחד בעת הגברת הטיפול.
- מטפורמין הינה תרופת הבחירה הראשונה לרוב הגדול של חולי הסוכרת אולם יש להקפיד ולהגביר טיפול כל 3-6 חודשים עד להגעה לערך המטרה האישי לחולה ולא להשתהות זמן רב מדי עם טיפול שאינו מספק.
- במידה וערכי הסוכר באבחנת הסוכרת הינם גבוהים במיוחד ו/או החולה סובל מהיפרגליקמיה סימפטומטית, יש לשקול טיפול (לעתים מזומנות קצר טווח) באינסולין לצורך הוצאה חדה ״מהרעת הסוכר והשומן״ בה שרוי החולה. במידה וערכי הסוכר מוגברים בצורה בינונית באבחנה (8.5%<HbA1c) יש לשקול התחלת טיפול בטיפול משולב בשתי תרופות.
- אנו ממליצים על טיפול בתרופות מקבוצת האינקרטינים כקו השני לטיפול בסוכרת ברוב החולים. יתכן שהוספת האפשרות של טיפול ב-SGLT-2 inhibitors תשנה את ההנחיות הטיפוליות בשנים הקרובות.
- ניתוח בריאטרי מהווה אפשרות טיפולית חשובה בחולי סוכרת הסובלים מהשמנה ויש להציעה לחולה הסוכרתי השמן בשלב מוקדם יחסית של מחלתו לצורך מניעת סיבוכים.
- העבודה בצוות רב מקצועי ויצירת הקשר הטיפולי המשמעותי עם החולה ומערכות התמיכה השונות שלו הם הבסיס החשוב להצלחה של כל טיפול.
ביבליוגרפיה
- ↑ 1.0 1.1 1.2 1.3 Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M, Peters AL, Tsapas A, Wender R, Matthews DR. Man¬agement of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia.
- ↑ 2.0 2.1 Nathan DM, Buse JB, Davidson MB et al (2009) Medical management of hyperglycaemia in type 2 diabetes mellitus: a con¬sensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a onsensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia 52:17-30
- ↑ 3.0 3.1 AACE comprehensive diabetes management algorithm 2013. Garber AJ, Abrahamson MJ, Barzilay JI, Blonde L, Bloomgarden ZT, Bush MA, Dagogo-Jack S, Davidson MB, Einhorn D, Garvey WT, Grunberger G, Handelsman Y, Hirsch IB, Jellinger PS, McGill JB, Mechanick JI, Rosenblit PD, Umpierrez G, Davidson MH;American Association of Clinical Endocrinologists.Endocr Pract 2013 Mar-Apr;19(2):327-336.
- ↑ 4.0 4.1 Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;359:1577-1589
- ↑ Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, et al.; Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2545-2559
- ↑ Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al.; ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2560-2572
- ↑ Duckworth W, Abraira C, Moritz T, Reda D, Emanuele N, Reaven PD, Zieve FJ, Marks J, Davis SN, Hayward R, Warren SR, Goldman S, McCarren M, Vitek ME, Henderson WG, Huang GD; VADT Investigators. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med 2009;360:129-139.
- ↑ Pozzilli P. et al. The A1c and ABCD of glycaemia management in type 2 diabetes: a physician's personalized approach. Diabetes Metab Res Rev ;2010 26:239-244
- ↑ Raz I, Riddle MC, Rosenstock J, Buse JB, Inzucchi SE, Home PD, Del Prato S, Ferrannini E, Chan JC, Leiter LA, Leroith D, De- fronzo R, Cefalu WT. Personalized management of hyperglycemia in type 2 diabetes: reflections from a diabetes care editors' expert forum. Diabetes Care 2013;36:1779-1788
- ↑ Look Cardiovascular efects of intensive lifestyle intervention in type 2 diabetes.AHEAD Research Group, Wing RR, Bolin P, Brancati FL, Bray GA, Clark JM, Coday M, Crow RS, Curtis JM, Egan CM, Espeland MA, Evans M, Foreyt JP, Ghazarian S, Gregg EW, Harrison B, Hazuda HP, Hill JO, Horton ES, Hubbard VS, Jakicic JM, Jeffery RW, Johnson KC, Kahn SE, Kitabchi AE, Knowler WC, Lewis CE, Maschak-Carey BJ, Montez MG, Murillo A, Nathan DM, Patricio J, Peters A, Pi-Sunyer X, Pownall H, Reboussin D, Regensteiner JG, Rickman AD, Ryan DH, Saford M, Wadden TA, Wagenknecht LE, West DS, Williamson DF, Yanovski SZ. Cardiovascular efects of intensive lifestyle intervention in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2013 Jul 11;369(2):145-54
10. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Efect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854-865- ↑ UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Efect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854-865
- ↑ 12.0 12.1 Ryan EA, Imes S, Wallace C. Short-term intensive insulin therapy in newly diagnosed type 2 diabetes. Diabetes Care 2004;27:1028-1032
- ↑ 13.0 13.1 Li Y, Xu W, Liao Z, Yao B, Chen X, Huang Z, Hu G, Weng J. Induction of long-term glycemic control in newly diagnosed type 2 diabetic patients is associated with improvement of beta-cell function. Diabetes Care 2004;27:2597-2602
- ↑ 14.0 14.1 Alvarsson M, Sundkvist G, Lager I, et al. Beneficial effects of insulin versus sulphonylurea on insulin secretion and metabolic control in recently diagnosed type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2003;26: 2231-37.
- ↑ 15.0 15.1 Weng J, Li Y, Xu W, Shi L, Zhang Q, Zhu D, Hu Y, Zhou Z, Yan X, Tian H, Ran X, Luo Z, Xian J, Yan L, Li F, Zeng L, Chen Y, Yang L, Yan S, Liu J, Li M, Fu Z, Cheng H. Efect of intensive insulin therapy on beta cell function and glycaemic control in patients with newly diagnosed type 2 diabetes: a multicentre randomised parallel-group trial. Lancet 2008;371:1753-1760
- ↑ The ORIGIN Trial Investigators, Basal Insulin and Cardiovascular and Other Outcomes in Dysglycemia, n engl j med 367;4
- ↑ Reznik Y, Cohen O, Aronson R, Conget I, Runzis S, Castaneda J, Lee SW; for the OpT2mise Study Group. nsulin pump treat¬ment compared with multiple daily injections for treatment of type 2diabetes (OpT2mise): a randomised open-label con¬trolled trial. Lancet. 2014 Jul 2. pii: S0140-6736(14)61037-0.
ראו גם
- לנושא הקודם: עישון בקרב חולי סוכרת
- לנושא הבא: טיפול באינסולין בסוכרת סוג 2
המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר עופרי מוסנזון, היחידה לסוכרת, האגף הפנימי, המרכז הרפואי אוניברסיטאי הדסה עין כרם, ירושלים וקופ״ח מאוחדת, מחוז ירושלים
פרופ' איתמר רז, מנהל מרכז הסוכרת, המרכז הרפואי אוניברסיטאי הדסה עין כרם, ירושלים
עורכים מדעיים - ד"ר עופרי מוסנזון, פרופ' איתמר רז, עורכת - רינת אלוני