זיהום אימהי ראשוני בנגיף הציטומגלו בהיריון - מניעה וטיפול - Primary maternal cytomegalovirus infection during pregnancy - prevention and treatment

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

הדפס

'
'
יוצר הערך	שם הרופא

שם הערך: זיהום אימהי ראשוני בנגיף הציטומגלו בהיריון – טיפול ומניעה – Primary maternal

Cytomegalovirus infection during pregnancy – Treatment and prevention

דפי פירושים: נגיף הציטומגלו קטגוריות: מיילדות, זיהומיות, ילדים, משפחה הערות לעורכים: ויקיזציה ד"ר ענבל פוקס

ציטומגלווירוס (CMV) הוא הגורם הנפוץ ביותר לזיהום מולד בעולם המפותח. הוא גם הגורם הוויראלי השכיח ביותר לפגיעה מוחית והסיבה השכיחה ביותר חירשות שאינה מולדת. הנגיף הוא הגדול ביותר במשפחת ההרפס וירוסים שמדביק בני אדם. הוא נקרא על שם האפקט הציטופטי של יצירת תאים מוגדלים מודבקים, לרוב עם גופי הכללה (Inclusion Bodies) הנותנים לתא מראה של עין ינשוף.1 כ-0.6% מהיילודים בארצות הברית ובאירופה נולדים עם זיהום קונגניטלי מ-CMV, וכ-20% סימפטומטים בלידה או אחריה.2 בארצות הברית בלבד כ-9,000 ילדים נולדים בכל שנה עם פגיעות קשות כתוצאה מזיהום זה.3

זיהום תוך-רחמי נוצר לרוב בעקבות הדבקות ראשונית של אישה ללא נוגדנים ל-CMV בשלבים הראשונים של הריונה. קיים גם מעבר תוך-רחמי בזמן זיהום חוזר עם זן אחר של CMV או ראקטיבציה של וירוס רדום.4

שיעור הזיהום הקונגניטלי נמוך יותר בקרב יילודים של נשים שפיתחו נוגדנים ל-CMV לפני התעברות, לעומת נשים עם זיהום ראשוני. מקובל לרוב ששיעור הזיהום המולד ב-CMV בתינוקות שנולדים לאמהות אלה הוא כ-1%, שמתוכו 90% נולדים בריאים. עם זאת ברגע שיש הדבקה קונגניטלית, שיעורי החירשות הסנסורי-נאורלית - הסיבוך הנוירולוגי הנפוץ ביותר מ-CMV מולד - דומים ללא קשר לסטטוס הנוגדנים שהיו לאם לפני ההיריון. במחקר שהשווה לאחרונה את שכיחות הירידה בשמיעה בין יילודים שנולדו לאמהות עם זיהום ראשוני לבין יילודים לאמהות עם נוגדנים מסוג IgG ל-CMV בתחילת ההיריון, לא נמצאו הבדלים בשיעור הירידה בשמיעה הדו-צדדית בין 2 הקבוצות. אמנם כאשר נבדקה חומרת הירידה בשמיעה, נמצא שיעור מוגבר של ירידה קשה בשמיעה בקרב ילדים בקבוצת הזיהום הראשוני.5 באחרונה פורסמו תוצאות מחקר ישראלי שסקר 97% מהיילודים שנולדו במהלך שנה במרכז רפואי גדול לנוכחות CMV, באמצעות PCR מדגימת רוק של היילודים. במחקר זה נמצא ש-30% מהתינוקות עם CMV מולד נולדו לנשים עם זיהום שאינו ראשוני בהיריון. מתוכם ל-2 יילודים מתוך 14 (14%) הייתה מחלה סימפטומטית והם טופלו בתרופה אנטי-ויראלית כמקובל בנוכחות סימפטומים של CMV מולד.6

בזמן זיהום ראשוני בהיריון, שיעור הדבקת העובר הוא 77%-33% וכתלות בגיל ההיריון.7 זיהום אימהי ראשוני אחראי לרוב מקרי התחלואה הקונגניטלית מ-CMV. תצפיות אלה תומכות בכך שלחיסון נגד CMV יש היגיון ביולוגי. היו כמה ניסיונות בעבר לפתח חיסון ל-CMV במטרה להפחית וירמיה, וכתוצאה מכך - פגיעה באיברי מטרה ביילוד. הידועים שבהם היו עם נגיף Towne חי ומוחלש ועם חלבון רקומביננטי gB/Mf59. הווירוסTowne הועבר מוטציות רבות במעבדה ומעולם לא תוארו מקרים של הדבקה סמויה או פעילה על ידו - כך שמבחינה בטיחותית הוא אושר לחיסון בבני אדם.8 אמנם החיסון לא היה יעיל במניעת זיהום ב-CMV - לא במתנדבים בריאים ולא במושתלי כליה. הוא כן היה יעיל במניעת מחלה פעילה של CMV בקרב מושתלים בסיכון גבוה שקיבלו שתל חיובי ל-CMV.8 ב-2009 נערך מחקר בקרב נשים לא הרות, סרונגטיביות ל-CMV שחוסנו בחלבון הרקומביננטי gB/Mf59 - והתוצאות היו שהחיסון שקיבלו מנע זיהום בקרב 50% מהן במשך זמן חציון של 42 חודשי מעקב.9 יש לציין שמכיוון שהמעבר התוך-רחמי לעובר מתרחש רק בקרב 40%-30% מהנשים עם זיהום ראשוני - החיסון חייב להיות בעל יעילות המתקרבת ל-100% בשביל לשייך לחיסון השפעה על הפחתת תחלואה ב-CMV מולד. נכון להיום אין חיסון ל-CMV שקרוב לקבלת אישור לשימוש בבני אדם.

בישראל אין הנחיה לבצע בדיקות סקר ל-CMV בתחילת ההיריון, אך נשים רבות מבצעות את הבדיקה. הרציונל העומד מאחורי ביצוע סקר ל-CMV הוא האפשרות לבצע מעקב אחר פגיעות אפשריות ואף להציע סיום היריון, אם מוכחת הדבקה עוברית ועולה חשד לפגיעה התפתחותית תוך-רחמית קשה.

ב-1996 החלה קבוצה שבראשה Giovanni Nigro בגיוס נשים הרות למחקר פרוספקטיבי שמטרתו הייתה לבדוק בטיחות ואימונוגניות של נוגדנים פסיביים ל-CMV (Cytotect) בקרב נשים שעברו Seroconversion בהיריון10 היו 2 פרוטוקולים למחקר: אחד למניעת הדבקה תוך-רחמית של העוברים ואחד לצורך טיפול או מניעת נזק קשה בעוברים שנדבקו על סמך בדיקת מי שפיר.

מניעה

במחקר של Nigro נדבקו 6/37 (16%) עוברים שאמהותיהם קיבלו טיפול מונע אחרי הדבקה בתחילת ההיריון או שלא עשו בדיקת מי שפיר, לעומת 19/47 (40%) שלא קיבלו טיפול מונע ב-Cytotect במינון 100 units/kg/infusion. ההבדל היה מובהק סטטיסטית (p<0.04).

תוצאות ראשוניות של מחקר נוסף אקראי כפול-סמיות בוצע על טיפול מונע11 ובו פורסם ש-30% מהנשים שקיבלו Cytotect ילדו עובר עם זיהום קונגניטלי, לעומת 44% מהעוברים שלא נחשפו ל-Cytotect ברחם. המגמה הייתה לכיוון מובהקות סטטיסטית.

שני מחקרי מתן נוגדנים כמניעה להדבקה עוברית מראים יחד ש-46/108 (42%) עוברים שאמהותיהם לא קיבלו נוגדנים סבלו מ-CMV מולד, לעומת 24/98 (24%) מאלו שקיבלו. זאת אומרת, נצפתה ירידה בחצי של העברה תוך-רחמית.

טיפול

בפרוטוקול הטיפולי במחקרם של Nigro ואח' ל-55 נשים עם זיהום ראשוני בהיריון היו מי שפיר חיוביים ל-CMV ב-PCR - מצב המעיד על הדבקה עוברית. הוצע להן טיפול ב-Immunoglobulin CMV Specific במינון של 200 U/kg/infusion. 31 נשים בחרו לקבל טיפול ו-14 לא קיבלו. מתוך ה-31, רק לאישה אחת (3.2%) נולד תינוק עם פגיעות קשות. מתוך 14 העוברים שאמהותיהם לא קיבלו טיפול - 2 נפטרו, 5 סבלו מפגיעות קשות אחרי גיל שנתיים - בסך הכול 50% פגועים.10 ההבדל בין הקבוצות בשיעור היילודים הסימפטומטיים היה מובהק סטטיסטית (p<0.001). התוצאות היו מעודדות אך נמתחה ביקורת על המחקר עקב מספרן הקטן של נשים בשתי הקבוצות. תמיכה נוספת להשפעתם המיטיבה של נוגדנים במניעת מחלה סימפטומטית הגיעה ממחקר מקרה בקרה.12 מחקר זה הראה שהיו יותר ילדים עם פגיעה בשמיעה או עם פיגור פסיכומוטורי בקרב יילודים שאמהותיהם לא קיבלו טיפול בנוגדנים לעומת קבוצה Matched של יילודים בריאים עם זיהום קונגניטלי ב-CMV.

ב-2012 פרסמו Visentin ואח' מחקר ובו גויסו מתחילת 2002 נשים עם זיהום ראשוני ב-CMV שאובחן <17 שבועות היריון. מטרת המחקר הייתה להעריך את המהלך הטבעי של המחלה ביילוד ללא התערבות. מ-2007 הוצע לכל משתתפות המחקר טיפול באימונוגלובולינים באותו מינון שבו השתמשו Nigro ואח'. הטיפול הוצע לנשים כשהייתה הדבקה עוברית שהוכחה במי שפיר שנדגמו אחרי שבוע 20, ולפחות 6 שבועות אחרי תחילת הזיהום האימהי. ממצאי המחקר הראו שבגיל שנה ל-4/31 (12.9%) עוברים שאמהותיהם קיבלו טיפול, הייתה תוצאה לא תקינה, לעומת 16/37 (%43) שלא קיבלו טיפול.13

תוצאות מחקרים אלו עוררו תקווה בקרב הקהילה הרפואית שבקרוב יהיה מה להציע לנשים עם הדבקה ראשונית ב-CMV בהיריון. נוגדנים הם יקרים אך העלות של פגמים התפתחותיים קשים יקרה בהרבה.

באפריל 2014 פורסם ב-NEJM מאמר שתוצאותיו הראשוניות הוזכרו לעיל. המחקר גייס >120 נשים עם CMV ראשוני בהיריון שאובחן בשבועות 26-5 וחילק אותן לקבוצת פלצבו, לעומת קבוצת טיפול ב-Cytotect במינון 100U/kg, כל 4 שבועות עד שבוע 36 או עד זיהוי CMV בבדיקה מולקולרית של מי השפיר.

ה-Endpoint הנמדד הוגדר כזיהום קונגניטלי בלידה או במי שפיר בקרב נשים שעברו את הבדיקה. הושוו העומס הנגיפי ורמת הנוגדנים בדם של הנשים שילדו תינוקות עם זיהום קונגניטלי, בין קבוצת הטיפול וקבוצת הפלצבו. אם היו סימפטומים של הדבקה - הוערכה גם חומרת ההדבקה.

התוצאות הדגימו שיעור של 44% (27/62) של זיהום קונגניטלי בקרב עוברים בקבוצת הפלצבו לעומת 30% (18/61) בקבוצת הטיפול- הבדל אבסולוטי בסיכון של 14% בלבד, וירידה יחסית של 32%. לא היו הבדלים בשיעור הפגיעות הקשות או בעומס הנגיפי של CMV בדם העוברים. נצפה שיעור מוגבר של אירועים מיילדותיים לא רצויים (Adverse Obstetrical Events) בקרב קבוצת הטיפול.14 לאחר מכן פורסמה על ידי Nigro עבודה ששללה את ההיארעות של Adverse Events בקרב יילודים שנחשפו לנוגדנים.15 מחקרם של Revello ואח', שתוכנן למדוד תוצאות מוגדרות וגייס משתתפות רבות, עמעם את התקווה שעוררו המחקרים הקודמים הקטנים לגבי השפעות פוטנציאליות של נוגדני CMV.

יש לשער שההשפעה התת-אופטימלית של מתן נוגדנים קשורה בין השאר לכך שתגובה תאית עם יצירת נוגדנים, מעורבים בהגנה בפני זיהום קונגנטילי המוקנה בעקבות חשיפה קודמת ל-CMV. לכן מתן נוגדנים בלבד אינו יכול להיות ההתערבות היחידה שתבטיח הגנה כזו. נכון להיום נותרנו עם אפשרות של מעקב סונוגרפי צמוד לנשים שבעובריהן אובחן CMV מולד; מחקרים הבודקים את השפעת הטיפול בולגנציקלוביר ברגימנים שונים על הפחתת חומרת הפגיעה ביילודים עם זיהום קונגניטלי; ומחקרים הבודקים את השפעות נוגדנים מונוקלונליים במודלים של בעלי חיים.

עם זאת חלה התקדמות משמעותית בשנים האחרונות לגבי חיסוניות המאחסן להדבקה ב-CMV, וכמו כן מאפיינים ויראליים וגם אימהיים הקשורים למעבר תוך-רחמי. במקביל מתקיימים כעת שני מחקרי פאזה 3 נוספים באירופה הבודקים את יעילותם של נוגדנים במניעת CMV קונגניטלי. כל אלה וכן הסכמה חדשה לגבי מטרתו של חיסון למנוע הדבקה עוברית ולא רק וירמיה הם אבני דרך לקראת צמצום מחלה קונגניטלית מ-CMV.

References

1. Stagno S, Britt W. Cytamegalovirus infections. In: Remington J, Klein J, Wilson C et al. eds. Infectious diseases of the fetus and newborn infant, Sixth edition. Philadelphia: Elsevier, 2006; 739-81. 2. Dollard SC, Grosse SD, Ross DS. New estimates of the prevalence of neurological and sensory sequelae and mortality associated with congenital cytomegalovirus infection. Rev Med Virol 2007;17:355-63. 3. Adler S. Primary maternal cytomegalovirus infection during pregnancy: Do we have a treatment option? CID 2012; 1-3 4. Boppana SB, Rivera LB, Fowler KB et al. Intrauterine transmission of cytomegalovirus to infants of women with preconceptual immunity. N Engl J Med 2001; 344: 1366-71. 5. Ross SA, Fowler KB, Ashrith G et al. Hearing loss in children with congenital cytomegalovirus infection born to mothers with preexisting immunity. J Pediatr; 2006: 332-36 6. Barkai G, Ari-Even Roth D, Barzilai A et al. Universal neonatal cytomegalovirus screening using saliva-report of clinical experience. J Clin Virol 2014: 361-366. 7. Bodeus M, Zech F, Hubinot C, et al. Human cytomegalovirus in utero transmission: follow-up of 524 maternal seroconversions. J Clin Virol 2010; 47: 201-202. 8. Tong Ming F, Zhiqiang A, Dai W. Progress on pursuit of human cytomegalovirus vaccines for prevention of congenital infection and disease. Vaccine 2014; 32: 2525-32. 9. Pass RF, Zhang C, Evans A, Simpson T, Andrews W, Huang ML, et al. Vaccine prevention of maternal cytomegalovirus infection. N Engl J Med 2009; 360: 1191–9. 10. Nigro G, Adler SP, La Torre R, Best AM. Passive immunization during pregnancy for congenital cytomegalovirus infection. N Engl J Med 2005;353:1350-62 11. Revello MG. Role of antibodies and CMI in preventing congenital CMV. Presented at: The Development and Evaluation of Human Cytomegalovirus Vaccines, Public Workshop, 10 January 2012. http://videocast.nih.gov/pastevents.asp?c=1.Accessed 10 August 2014. 12. Nigro G, Adler SP, Parruti G, et al. Immunoglobulin therapy of fetal cytomegalovirus infection occurring in the first half of pregnancy a case-control study of the outcome in children. J Infect Dis 2012; 205: 215–27. 13. Visentin S, Manara R, Milanese L, et al. Early primary cytomegalovirus infection in pregnancy: maternal hyperimmunoglobulin therapy improves outcomes among infants at 1 year of age. CID 2012; 55 (4):497-503. 14. Revello MG, Lazzarotto T, Guerra B et al. A Randomized Trial of Hyperimmune Globulin to Prevent Congenital Cytomegalovirus. N Engl J Med 2014;370:1316-26. 15. Nigro G, Capretti I, Manganella A et al. Primary maternal cytomegalovirus infections during pregnancy: association of CMV hyperimmune globulin with gestational age at birth and birth weight. J Matern Fetal Neonatal Med 2014; DOI: 10.3109/14767058.2014.907265.

זיהום אימהי ראשוני בציטומגלווירוס (CMV) בזמן היריון - האם יש לנו מה להציע?