כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק זיהומים נגיפיים נשימתיים ותפקידם בגנחת הסימפונות - Role of viral respiratory infections in asthma
ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.
| זיהומים נגיפיים נשימתיים ותפקידם בגנחת הסימפונות | ||
|---|---|---|
| Role of viral respiratory infections in asthma | ||
| יוצר הערך | פרופ' אשר טל
|
|
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – אסתמה
שיעור הלוקים באסתמה עלה מאוד בעשורים האחרונים. התלקחויות או התקפי אסתמה הם בעיה המכבידה גם על החולים וגם על מערכות הבריאות. במקביל התגבשה הדעה שאסתמה היא מחלה הנובעת מאינטראקציה של גורמים גנטיים וסביבתיים. בשנים האחרונות מתברר כי מרבית התקפי האסתמה נגרמים בשל גורמים זיהומיים, בעיקר נגיפים וחיידקים אטיפיים, כגון המיקופלזמה-פנוימוניה. יש לסקור את הקשר שבין זיהומים נגיפיים בדרכי הנשימה לבין התלקחויות חוזרות של צפצופים ואסתמה.
אף שהנגיפים RSV ו-RV נחשדים בגרימת תהליך דלקתי בסימפונות ואסתמה, לא כל אדם עם אסתמה המפתח זיהום בנגיפים אלה מפתח התקף אסתמה. המנגנונים המדויקים הגורמים לתהליכים אלה עדיין לא מובנים די צורכם, ונדרשים לכך מחקרים נוספים. השאלה אם זיהומים נגיפיים משנים את התגובה החיסונית או גורמים לפגיעה באפיתל של דרכי האוויר, וגורמים להתפתחות של דלקת כרונית או לנטייה להתפתחות של התלקחויות אסתמה, נשארת לא פתורה בשלב זה. ייתכן שקיים חסר ראשוני כלשהו באפיתל הרספירטורי שהוא גורם סיכון לזיהום נגיפי ולאסתמה, וייתכן שהזיהום מחמיר עקב חשיפה חוזרת לגורמים סביבתיים נוספים.
פתופיזיולוגיה=
המנגנונים שמעורבים בגרימת אסתמה או בגרימת התלקחות של אסתמה, והגורמים המעורבים בנטייה האינדיווידואלית לפתח אסתמה מזיהום נגיפי, עדיין באפלה. השאלה המרכזית היא אם הזיהום הנגיפי גורם להתפתחות של אסתמה de novo, או רק מעורר אסתמה בילד שיש לו נטייה (Predisposition) לאסתמה מלכתחילה. ההנחה היא שהזיהום הנגיפי בדרכי הנשימה מעורר תגובה חיסונית שיש לה את הפוטנציאל הן לגרום להתפתחות אסתמה והן לעורר התלקחות של התקף אסתמה. הבנה טובה יותר של תהליכים אלה יעזרו לפתח אסטרטגיה של מניעה וטיפול של אסתמה בעיקר בגיל הרך.
המנגנונים האפשריים להסביר גרימת אסתמה (Induction of Asthma) ע"י זיהום נגיפי כוללים, ראשית, את האפשרות שהזיהום הנגיפי בשלב מוקדם בחיים גורם ליצירת דלקת כרונית ושינוי במבנה דופן דרכי האוויר (Airway Remodeling) הגורם להיצרות ורגישות יתר של דרכי הנשימה, או לחילופין, אותם תינוקות שיש להם תגובת TH2 דומיננטית מלכתחילה, מגיבים בהתלקחות דלקתית ומפתחים Viral-Induced Asthma.הזיהום מתחיל משאיפה ומפיזור של הנגיף לדרכי הנשימה התחתונות, שם מתמקד הזיהום בעיקר בתאי האפיתל הרספירטורי. זיהום זה גורם לשחרור מדיאטורים כימיים שונים שגורמים לתגובה חיסונית ופיזיולוגית, תגובה שהיא ספציפית לכל נגיף. המדיאטורים הכימיים כוללים בין השאר ציטוקינים (כגון: אינטרפרונים IFN-α, β-IFN-γ ,IFN), אינטרלויקינים IL6 ,IL1-β, IL11 ,IL10, TNF-α, כימוקינים, פקטורי גדילה, דפנסינים, פרוסטגלנדינים ועוד.
מודל חיה, בעיקר עכברים וחולדות, שימש לצורך הבנת התהליך שבו הזיהום הנגיפי גורם לפתוגנזה של פגיעה בדרכי האוויר, וכיצד תהליך זה קשור לאסתמה. הגיל שבו נרכש הזיהום הראשון הוא קריטי להגדרת התוצא (Outcome) הקליני ולהתפתחות של הפנוטיפ האלרגי. הזיהום הנגיפי מפעיל מנגנונים חיסוניים (Innate and Adaptive Immune Responses) המעודדים תגובה חיסונית מסוג Th2 וזרימת אאוזינופילים לריאות, דבר שמעודד התפתחות של רגישות בדרכי הנשימה (Airway Hyperreactivity). אפשרויות חדשות שהועלו, אך עדיין לא הוכחו היטב, כוללות את הרעיון שזיהום ב-RSV מעורר התפתחות Asgiogenesis, הגורם להחמרה של התהליך הדלקתי, עם תוצאה של חסימה בדרכי הנשימה באסתמה. אפשרות אחרת היא שהזיהום ב-RSV יכול לעורר דיכוי חיסוני המאפשר לנגיף ליצור זיהום לטנטי שיכול בהמשך להתעורר מחדש. עבודות של במודל חיה מעלות את האפשרות של היווצרות דלקת נוירוגנית כרונית הגורמת לחסימה בדרכי הנשימה והתפתחות של אסתמה.
מחוללים הנחשבים כגורמים אפשריים
זיהומים בדרכי הנשימה מנגיפים, כגון: RSV (Respiratory Syncytial Virus), RV Rhinovirus, Influenza, Parainfluenza) ו-MPV (Metapneumovirus), נחשבים כגורמים העלולים לגרום להתפתחות של אסתמה, כמו גם לעורר התלקחויות של אסתמה. הנגיפים RSV ו-RV הם שני הגורמים השכיחים ביותר בהקשר להתלקחויות של ברונכיוליטיס בתינוקות וצפצופים ודלקות בדרכי הנשימה. נגיף ה-RSV הוא הנגיף השכיח ביותר בגרימת התלקחויות קשות של ברונכיוליטיס, וחלק מהחוקרים נוטים "להאשים" אותו בגרימת אסתמה (Induction), בעוד נגיף ה-RV הוא הנגיף השכיח ביותר המעורר התקפי אסתמה בגיל מבוגר יותר. לא ברור אם העובדה שהזיהום הנגיפי גורם למחלה בדרכי הנשימה תלויה בסוג הנגיף (למשל RSV לעומת RV), גורמים של החולה (נטייה גנטית, גיל, תגובה חיסונית) או גורמים סביבתיים (חשיפה לאלרגנים, עונת השנה).
כאמור, ה-RSV וה-RV הם שני הנגיפים השכיחים והחשובים בגרימת דלקת בדרכי הנשימה התחתונות בתינוקות מתחת לגיל שנתיים. התוצאה היא ברונכיוליטיס המלווה בצפצופים, קשיי נשימה וירידה בריווי החמצן בדם, שמצריכה אשפוז במקרים הקשים. ההנחה היא שתינוקות עם אסתמה רגישים יותר לזיהומים הנגיפיים, מפתחים התלקחויות קשות יותר, וצורכים יותר אשפוזים.
מחקרים אפידמיולוגיים מצביעים באופן עקבי על כך שברונכיוליטיס קשה המצריכה אשפוז היא גורם סיכון להתקפי צפצופים חוזרים ואבחנה של אסתמה בגיל הילדות. נגיף ה-RSV הוא ה"נאשם" העיקרי בהקשר זה, אם כי מתברר לאחרונה שייתכן מאוד שלנגיף ה-RV תפקיד חשוב בקשר לצפצופים חוזרים ואסתמה בילדים מעבר לגיל שנתיים. מרבית המחקרים העוסקים בנושא, כללו תינוקות שאושפזו בגיל הרך עקב ברונכיוליטיס, ועל כן, מחקרים אלה לא יכולים לשקף נאמנה את הרוב המכריע של תינוקות שחלו בברונכיוליטיס, ואשר לא נזקקו לאשפוז. נוסף על כך, מרבית המחקרים כללו תינוקות שחלו בברונכיוליטיס מ-RSV, מאחר שכללו תינוקות שחלו לפני שיכולת האבחנה של נגיפים אחרים הייתה זמינה. עם זאת, קיימות עדויות משכנעות לכך שברונכיוליטיס מ-RSV ו-RV בגיל הרך מהווה גורם סיכון או סמן להמשך התלקחויות של צפצופים ואסתמה בעשור הראשון לחייהם.
RSV ואסתמה
כאמור, נגיף ה-RSV הוא הגורם השכיח ביותר לדלקות בדרכי הנשימה בגיל הרך. במקרים רבים הוא גורם לדלקת בדרכי הנשימה העליונות, אך ב-70%-30% הוא גורם לדלקת בדרכי הנשימה הקטנות, מה שמתבטא בברונכיוליטיס עם דלקת ריאות. ברונכיוליטיס מ-RSV הוא הגורם השכיח ביותר לצפצופים בגיל הרך והוא מלווה בשיעור גבוה מאוד (פי ארבעה) של התפתחות צפצופים חוזרים ואסתמה בהמשך הילדות. גורם הסיכון העיקרי המוכר למהלך קשה של ברונכיוליטיס מ-RSV הוא פגות. אם לסכם את כל הנתונים בספרות לגבי הקשר בין נגיף ה-RSV לאסתמה, ניתן לומר שזיהום נגיפי ב-RSV בגיל הרך גורם לברונכיוליטיס המובילה לצפצופים ולהפרעה חסימתית בתפקודי הריאות, דבר שיכול להוביל לאסתמה. תהליך זה עלול להיות בולט יותר בילדים אטופיים עם תגובת Th2 ערה. נוסף על כך, יש ממצאים המצביעים על כך שזיהום חמור ב-RSV יכול לעודד ריגוש (Sensitization) לאלרגנים, שמגבירים את הסיכון לאלרגיה ולאסתמה. ילדים עם אסתמה מפתחים זיהומים חמורים יותר, דבר שיכול לשמש כסמן לנטייה לפתח אסתמה.
מחקר חדש מדנמרק (Stensballe 2009) חקר את הקשר ההדדי בין ברונכיוליטיס מ-RSV באשפוז לבין אסתמה ב-18,614 תאומים שנולדו מ-1994 ועד 2003. נמצא כי אשפוז עקב אסתמה אחרי RSV-ברונכיוליטיס עלה בין פי 6 עד פי 8 במשך החודשיים שלאחר האשפוז הראשוני עם ברונכיוליטיס, אבל הסיכון נעלם בגיל שנה. אסתמה העלתה את הסיכון לאשפוז עקב RSV בשיעור של פי 3, ללא הגבלת זמן. כלומר, קיים קשר דו-כיווני בין ברונכיוליטיס מ-RSV קשה מספיק שתצריך אשפוז, לבין אסתמה. זיהום קשה ב-RSV בגיל הרך מעלה את הסיכון להתלקחות אסתמה בטווח הקצר אחריו, דבר שתומך ביצירה של רגישות מוגברת בדרכי האוויר שנגרמה על ידי הנגיף. במקביל, אסתמה מלווה בסיכון ארוך טווח לחלות בזיהום נגיפי מ-RSV קשה דבר שמצביע על גורם בילד (המארח) שאחראי על תגובה קשה לזיהום ב-RSV. ממצא זה תומך בכך שאסתמה וזיהום קשה ב-RSV חולקים נטייה גנטית ו/או סביבתית דומה.
RV ואסתמה
נגיף ה-RV הוא הנגיף השכיח ביותר כגורם להצטננות ולדלקת בדרכי הנשימה, והוא גם הגורם השכיח ביותר כגורם לצפצופים והתקפי אסתמה, בעיקר בילדים מעבר לגיל 3 שנים ובמבוגרים. יש חוקרים המאמינים כי נגיף ה-RV הוא גורם הסיכון החשוב ביותר להופעת צפצופים והתפתחות של אסתמה בגיל הצעיר. כמו במקרה של RSV, חולי אסתמה עלולים להיות חשופים יותר ל-RV ולסבול מתחלואה קשה יותר של הנגיף לעומת ילדים ומבוגרים בריאים. מחקרים הראו שלעוצמה ולפנוטיפ של התגובה החיסונית לנגיף ה-RV יש השפעה משמעותית על מהלך האסתמה. מחקרים in vitro הצליחו להדגים פגמים בתגובה החיסונית (Innate and Adaptive Responses) של תאים מחולי אסתמה לנגיף ה-RV. פגמים אלה עלולים ליצור נקודת תורפה במנגנון ההגנה בפני הזיהום הנגיפי, ועלולים לתרום לקשר שבין זיהום נגיפי ב-RV והתפתחות או התלקחות של אסתמה.
hMPV ואסתמה
hMPV (מטה-פנוימווירוס) גורם לדלקת בדרכי הנשימה בילדים ובמבוגרים. הנגיף בודד לראשונה בילדים בשנת 2001, והוא קשור להתלקחויות של אסתמה בילדים ובמבוגרים. הנגיף בודד בשטיפות מהאף של כ-5% עד 12% מהילדים שסבלו מדלקות בדרכי הנשימה.
זיהום בנגיף ה-hMPV לא היה קשור להתלקחויות של אסתמה בילדים מבוגרים מגיל חמש שנים. זיהום משולב ב-RSV ו-hMPV יחדיו, גורם לברונכיוליטיס קשה. נגיף ה-hMPV בודד בכ-7% ממבוגרים שאושפזו עקב התלקחות של אסתמה. נתונים אלה הם ראשוניים בלבד ולא מאפשרים הסקת מסקנות חד-משמעית לגבי הקשר שבין נגיף ה-hMPV להתפתחות או להתלקחות של אסתמה בגילים השונים.
נגיפים כמעוררי התלקחויות של אסתמה
מרבית ההתלקחויות של אסתמה (80% בילדים, 75%-50% במבוגרים) נגרמים על ידי נגיפים. התלקחויות אסתמה שבהן הוכח זיהום נגיפי, יהיו בדרך כלל חמורות יותר מאלו ללא זיהום נגיפי. בהקשר זה, מחקר אוסטרלי הדגים דלקת עם דומיננטית של נויטרופילים בכיח (Induced Sputum) כאשר התקף האסתמה היה עם זיהום נגיפי בדרכי הנשימה, לעומת דומיננטיות של אאוזינופילים בהתקף שבו לא הודגם זיהום נגיפי.
גורמי סיכון נוספים ל-Viral Induced Asthma
עונת השנה היא גורם חשוב, ובעיקר החורף. מחקר מטנסי, ארה"ב, שפורסם בשנה שעברה (Wu וחב' 2008) עסק בדיוק בנושא זה. כדי לבדוק את הקשר בין זיהום נגיפי בחורף לבין התפתחות של אסתמה, נבדקו נתונים של יותר מ-95,000 ילדים שנולדו במהלך השנים 2000-1995, והיו במעקב עד 2005. בקרב 95,310 ילדים שנבדקו במהלך 5 עונות חורף, הסיכון לפתח אסתמה היה במתאם ישיר לעיתוי הלידה של התינוק. תינוקות שנולדו כ-4 חודשים לפני שיא עונת הזיהום הנגיפי בחורף, היו בעלי הסיכון הגבוה ביותר לפתח אסתמה. תינוקות אלו היו עם סיכון עודף של 29% מול תינוקות שנולדו כשנה לפני שיא עונת הזיהום הנגיפי בחורף. ממצאים אלה מחזקים את ההנחה שקיים קשר סיבתי בין עונת הזיהום הנגיפי בחורף לבין התפתחות אסתמה בילדות. ייתכן שדחיית החשיפה לזיהום הנגיפי בחורף או מניעתו, יכולים למנוע את התפתחות האסתמה (Primary Prevention). גורמי סיכון אחרים לפתח Viral-Induced Asthma כוללים גם גורמים גנטיים וסביבתיים.
מניעה וטיפול
למרות הקשר ההדוק בין זיהומים נגיפיים לאסתמה, לא פותחו עד היום חיסונים אקטיביים למניעת הזיהום ב-RSV וב-RV. הגישה האופטימלית לבעיה הייתה יכולה להיות פיתוח של אסטרטגיה מניעתית בטוחה ויעילה, כגון: חיסונים אקטיביים. בהיעדר חיסונים כאלה, יש מקום להעריך את יעילות מניעת זיהום ב-RSV על ידי מתן החיסון הפסיבי ל-RSV (Palivizumab) מוקדם בחיי התינוק על התפתחות האסתמה בילדות וכן יש צורך בפיתוח תרופות מניעתיות אשר יגנו על חולי אסתמה בפני נגיפים.
הקשר בין RSV ואסתמה, והעובדה שניתן למנוע זיהום ב-RSV תוך מתן נוגדנים (חיסון פסיבי), מעלה כמובן את השאלה אם ניתן למנוע התפתחות של אסתמה ע"י מניעת זיהום ב-RSV? נתונים ראשונים פורסמו בזמנו (2002 Wenzel) ממחקר ארוך טווח שכלל מספר קטן מאוד של ילדים (13 ילדים בלבד) שחוסנו נגד RSV וסבלו פחות מאסתמה בגיל הילדות לעומת ילדים שלא חוסנו (26 ילדים). בשנת 2007 התפרסם מחקר רב מרכזי (2007 Simoe) שהדגים הפחתה של כ-50% בתחלואה מאסתמה במהלך שנתיים מעקב אחרי תינוקות שחוסנו ב-Palivizumab לעומת כאלה שלא חוסנו. למחקר זה מספר רב של בעיות מתודולוגיות. בין השאר, העובדה שזה היה מחקר פתוח שבו הרופאים המעריכים ידעו מראש מי חוסן ומי לא, מעלה אפשרות ברורה של הטיה (Bias). בנושא זה עדיין לא נאמרה המילה האחרונה. האפשרות למנוע זיהום נגיפי ב-RSV בתינוקות בסיכון לפתח אסתמה (למשל: ילדים להורים עם אסתמה) ולמנוע בכך התפתחות של אסתמה היא בהחלט אטרקטיבית, אך דורשת הוכחה במחקר מבוקר.
נוסף על ניסיונות למניעת זיהום בנגף ה-RSV, נדרשים מחקרים שיעריכו את יעילותן של תרופות לאסתמה מפני Viral Related Asthma באופן ספציפי. תרופות אלה כוללות את השילוב של סטרואידים בשאיפה עם מרחיבי סימפונות ארוכי טווח, נוגדי לויקוטריאנים, מאקרולידים ושימוש באינטרפרונים לבד או בשילוב, לשנות את מהלך המחלה.
ביבליוגרפיה
- Wu P, Dupont WD, Griffin MR, et al. Evidence of a causal role of winter virus infection during infancy in early childhood asthma. Am J Respir Crit Care Med 2008;17 8:1123-1129
- Stensballe LG, Simonsen JB, Thomsen SF, et al. The casual direction in the association between respiratory syncytial virus hospitalization and asthma. J Allergy Clin Immunol 2009;123;131-137
- Wenzel S, Gibbs RL, Lehr MV, et al. Respiratory outcomes in high-risk children 7 to 10 years after prophylaxis with respiratory syncytial virus immune globulin. Am J Med 2002;112:627-633
- Simoe EA, Groothuis JR, Carbonell-Estrany X, et al. Palivizumab prophylaxix, Respiratory syncutial virus, and subsequent recurrent wheezing. J Pediatr 2007;151:34-42
- Carroll KN, Hartert TV. The impact of respiratory viral infection on wheezing illnesses and asthma exacerbations. Immunol Allergy Clin North Am 2008;28:539-561
קישורים חיצוניים
המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' אשר טל, מנהל מחלקת ילדים ב, מרכז סבן לרפואת ילדים, מרכז רפואי אוניברסיטאי סורוקה, הפקולטה למדעי הבריאות, אוניברסיטת בן גוריון בנגב, באר שבע