הצגת המקור של הדף "חומצות שומן מאוד ארוכות שרשרת - Very long chain fatty acids"

{{בדיקת מעבדה
|שם עברי=חומצות שומן מאוד ארוכות שרשרת
|שם לועזי=Very long chain fatty acids
|קיצור=VLCFAs
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|מעבדה=[[כימיה בדם]]
|תחום=[[מחלות אגירה של חומצות שומן]]
|יחידות מדידה=מיקרומול' לליטר
|טווח ערכים תקין=חומצה C:22 או behenic acid, הרמה 41.1-90.3; חומצה C:24 או lignoceric acid או בשמה האחר tetracosanoic acid, הרמה 37.4-74.9; חומצה C:26 או cerotic acid או בשמה האחר hexacosanoic acid, הרמה 0.6-1.2.{{ש}}אך מעבר לערכים המוחלטים של שלושת החומצות האלה, משמעותי יותר היחס הכמותי ביניהן: היחס התקין C:24/C:22 הוא בממוצע 0.841 (בתחום שבין 0.689-1.008); היחס התקין C:26/C:22 הוא בממוצע 0.014(בתחום שבין 0.011-0.022).
|יוצר הערך=[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]]
|אחראי הערך=
}}
==מטרת הבדיקה==
אבחון [[Adrenoleukodystrophy]] {{כ}}(ADL) (הידועה גם כ-Adrenomyeloneuropathy או AMN), וכן מפגעים פראוקסיזומאליים נוספים כגון [[Zellweger syndrome|תסמונת Zellweger]].
  
==בסיס פיזיולוגי==
פראוקסיזומים הם גופיפים ציטופלזמטיים בעלי מעורבות ניכרת במטבוליזם התאי בעזרת מכלול של למעלה מ-40 אנזימים. בין השאר מיוחסים לפראוקסיזומים תפקידים בתחום ייצור חומצות מרה, בנייית פלסמלוגן שהוא אחד המרכיבים של המייאלין, ובעיקר פירוק על ידי חמצון של חומצות שומן מאוד ארוכות שרשרת. בין המפגעים הגנטיים הקשורים לפראוקסיזום יש כאלה בהם מבנה הפראוקסיזום פגום (כגון מחלת Zellweger) עם פגם בקבוצת אנזימים, לעומת מפגעים בהם יש פגיעה באנזים בודד או בחלבון בודד של הפראוקסיזום (לדוגמה X-ADL).

חמצון או תהליך ה-β oxidation של חומצות שומן מתרחש בתוך שני גופיפים תאיים, מיטוכונדריה ופראוקסיזומים, אך האנזימים המשתתפים בחמצון חומצות השומן במיטוכונדריון שונים מאלה הפועלים בפרtוקסיזום. במיטוכונדריה חומצות שומן בינוניות וקצרות (18 פחמנים כמו בחומצה סטארית ומטה) מתקצרות והולכות ברצף של פעולות אנזימטיות לקבלת אנרגיה משמעותית בצורת ATP, כאשר האנזימים המשתתפים בתהליך הם: האנזים Fatty acyl-CoA synthetase המשפעל את חומצת השומן שאינה פעילה כימית על ידי הצמדה של שייר Coenzyme A, בעוד שהאנזים fatty Acyl-CoA oxidase מחמצן קשר בודד אחד בשרשרת האליפטית לקשר כפול. בהמשך, משתמש האנזים Enoyl-CoA hydratase במולקולת מים כדי להרחיק את הקשר הכפול ולהצמיד שייר הידרוקסיל (-OH), ושייר זה מחומצן בשלב הבא ליצירת שייר קטו (O=) על ידי האנזים Hydroxyacyl-CoA dehydrogenase. בשלב הבא נכנס לפעולה האנזים Thiolase המבקע את חומצת השומן לקבלת  שייר של C2 שישמש ליצירת אנרגיה וחומצת שומן מקוצרת בשני פחמנים, וחוזר חלילה.  

בשנות ה-80 הראו Singh ו-Moser שהחמצון של VLCFA המכילים מעל 22 פחמנים מתרחש בפרוקסיזומים בלבד. בשנת 1993 גילו Patrick Aubourg ו-Jean-Louis Mandel בפאריס שהגן X-ALD מקודד לחלבון ALDP הממוקם בפראוקסיזומים של תאים. חלבון זה שייך למשפחה ספציפית של חלבוני טרנספורט, המאפשרת למולקולות לחדור דרך הממברנה המקיפה את הפראוקסיזום, ובמקרה זה VLCFAs יכולים לחדור לגופיף האמור, כדי להתחמצן בו ליצירת חומצות שומן קצרות יותר. חלבון ההובלה הפגום נמצא בממברנה של הפראוקסיזום, והוא חבר במשפחת החלבונים המובילים ATP-Binding Cassette{{כ}} (ABC) . כיוון שהגן המקודד לחלבון ALDP המעביר חומצות שומן ארוכות שרשרת לתוך הפראוקסיזום ממוקם על כרומוזום X, פוגעת המחלה בדרך כלל בבנים, אך כ-30% מהבנות בהם אותרה מוטציה בגן זה לוקות אף הן בסימני מחלה קלים. בישראל מוטציה זו זוהתה במספר עשרות אנשים קטן, והיא מצומצמת במספר משפחות ממוצא מרוקאי. אכן, ההסבר הסביר ביותר לפגם ב-X-ALD הוא שההצטברות של VLCFAs בציטופלזמה של תאי העצב או בתאים אחרים נגרמת מכשל בחדירתם לפראוקסיזומים בגלל פגם בחלבון ALDP (ראה תמונה).


[[קובץ:ארוכותמאוד.jpg|מרכז|ממוזער|450px|הצטברות של חומצות שומן מאוד ארוכות שרשרת בציטופלזמת תאים כתוצאה מכשל בחירתם לפראוקסיזום]]


מדוע רמה מוגברת של חומצות שומניות רוויות ארוכות שרשרת (VLCSFAs) מסוכנת? ב-X-ALD, ריכוזן של חומצות שומן רוויות מאוד ארוכות בפלזמה יכול להיות פי-2 עד פי-4 מרמת הנורמה. אחת הסיבות לתגובה של חומצות אלה עם מעטפת המיאלין, שהיא כשלעצמה עתירת שומנית וממילא בעלת אופי הידרופובי, נעוצה במבנה ה"ישר" של המולקולה שאין בה כיפוף או "ברך" האופייני לחומצות שומניות בלתי רוויות בסמוך לקשר הכפול. לכן נוהגות VLCFAs הרוויות כעין סבון באופן שהחלק ההידרופובי של החומצה השומנית הזו מגיב עם שכבת המיאלין וממיס אותה, זאת למרות שמייאלין כשלעצמו אינו מסיס בגלל אופיו ההידרופובי. התמוססות מיאלין בחלקו או בשלמותו ירופף כצפוי את אחיזתו באקסון הנוירונאלי באופן שהאחרון יאבד את שכבת הבידוד החיונית הזו.
   
עליה ביחס בין חומצות שומן מאוד ארוכות שרשרת (להלן VLCFAs) מסוג C26:0 או C24:0 לבין C22:0 מצביע על פגם בחמצון שלהן בפראוקסיזום. מוטציות הפוגמות באנזימים שונים בחלקיק תאי זה הקשורים למסלול החמצוני של VLCFAs קשור למחלות כמו Adrenoleukodystrophy{{כ}} (ALD) וכן לתסמונת Zellweger. ב-ALD יש הצטברות של VLCFAs ברוב רקמות הגוף, אך ההצטברות המרובה והמזיקה ביותר היא במוח ובבלוטות יותרת הכליה (אדרנל), ומכאן הנזק הנוירולוגי וחלק מבעיות תפקוד האדרנל שעלולות לתרום ל[[מחלת אדיסון]].

;רשימת המפגעים הקשורים לביוגנזה של הפראוקסיזום או לתהליכי β oxidation בתוך חלקיק זה, שמשותפת להם עליה ברמת VLCFAs (בעיקר אלה מסוג C:24 ו-C:26), היא כדלקמן:
# מפגעים הקשורים לביוגנזה של פראוקסיזומים - א. תסמונת Zellweger; ב. [[Refsum disease|Infantile Refsum disease]]; ג. Neonatal adrenoleukodystrophy.
# מפגעים עם פגם ב-β oxidation בפראוקסיזום- א. Bifunctional protein deficiency; ב. Pseudo-Zellweger או Peroxisomal thiolase deficiency; ג. Pseudoneonatal adrenolekodystrophy או Acyl-CoA oxidase deficiency .
# מפגעים מפעילות פגומה של האנזים Very-long-chain acyl-CoA synthetase. 
# מפגע X-linked ALD (להלן X-ALD). 

;רשימת המפגעים הפראוסיזומאליים המבודדים בהם רמת VLCFAs בפלזמה תקינה:
# [[Refsum disease|מחלת Refsum]];
# [[Hyperoxaluria|Hyperoxaluria type 1]];
# Dihydrocholestanoic acidemia ו-Trihydrocholestanoic acidemia;
# Glutaryl-CoA oxidase deficiency.  

תוצאה תקינה של רמות VLCFA בפלזמה אינה שוללת הטרוזיגוטיות של מחלת X-ALD. כאשר אישה חשודה כנשאית של X-ALD, אנליזה של מוטציות היא הדרך האמינה ביותר לזהות הטרוזיגוטיות, שכן ב-10-20% מהנשאיות האובליגטוריות (נשים עם מחלת X-ALD מתונה בתסמינים) מוצאים פרופיל תקין של רמות VLCFAs.

===ההתנהלות המעבדתית בתחום מחלות פראוקסיזומליות עם חריגה ב-VLCFAs===
תינוקות בהם נמצאת רמה מוגברת של [[טרנסאמינאזות]] ונטייה ל[[היפוגליקמיה]], נחשדים למפגע פראוקסיזומאלי. רמז אף יותר מוחשי הוא ממצא של היפוכולסטרולמיה ורמות מוגברות של [[ברזל]] ו[[טרנספרין]] בפלזמה. אנליזה של חומצות אורגניות בנבדקים עם מפגעים פראוקסיזומאליים, יכולה להראות ממצאים של הצטברות חומצות דו-קרבוקסיליות, ובאופן אופייני עלייה ברמת 2hydroxysebacic acid, המשקפת פגם בתהליך הבתא-אוקסידציה בפראוקסיזום. הסמן המובהק ביותר למחלות פראוקסיזומאליות (עם יוצא דופן אחד Rhizopmelic chondrodysplasia punctuate), היא העלייה ברמת VLCFAs בנסיוב או בפיברובלסטים שמגדלים בתרבית. רמת חומצות שומן אלה נמדדת באמצעות גז-כרומטוגרף-מס ספקטרומטר (GC-MS), כאשר המדד הרגיש ביותר הוא היחס C:26/C:22.

===סיכום הסמנים הביוכימיים של מפגעים פראוקסיזומאליים===
# בדיקות שגרה כימיות-ירידה מתונה (↓) ברמות כולסטרול וגלוקוזה, ועליה מתונה (↑) ברמות ברזל, טרנספרין וטרנסאמינאזות.
# עליה ניכרת (↑↑) ברמת VLCFAs בנסיוב, בפלזמה ובפיברובלטים.
# עליה מאוד ניכרת (↑↑↑) ביחס C:26/C:22.
# ירידה ניכרת (↓↓) ברמת פלסמלוגנים בדם מלא או בממברנת אריתרוציטים.  
# עליה מתונה (↑) ברמת חומצה פיטנית וחומצה פריסטנית בפלזמה.
# עליה מתונה (↑) ברמת מטבוליטים אינדיבידואליים של חומצות מרה בפלזמה ובשתן.
# עליה מתונה (↑) ברמת Pipecolic acid בשתן, בפלזמה ובמיץ המרה. 
# עליה מתונה (↑) ברמת 2hydroxysebacic acid בשתן.

==הוראות לביצוע הבדיקה==
ניתן לקחת דם במבחנה כימית (פקק אדום או צהוב) או במחנת ליתיום הפארין (פקק ירוק). חיוני ביותר שהנסיוב או הפלזמה המופרדים יוקפאו מיד אלא אם כן הם מגיע תוך פחות משעה למעבדה. לעתים נדירות מתבצעת הבדיקה בביופסיה מהעור בפיברובלסטים מהעור שגודלו התרבית או בסיסי שליה.

==ראו גם==
* [[מדריך בדיקות מעבדה|חזרה לדף מדריך בדיקות מעבדה]]
* [[תחלואת לב וכלי-דם|בדיקות מעבדה - תחלואת לב וכלי-דם]]
* [[אבחון מחלות ומפגעים מטבוליים-גנטיים|בדיקות מעבדה - אבחון מחלות ומפגעים מטבוליים-גנטיים]]


{{ייחוס בן עמי}}

[[קטגוריה:בדיקות מעבדה - אבחון מחלות ומפגעים מטבוליים-גנטיים]]
[[קטגוריה: בדיקות מעבדה - לב וכלי-דם]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: כימיה בדם]]
[[קטגוריה:בדיקות מעבדה: סמנים מטבוליים]]
[[קטגוריה:נוירולוגיית ילדים]]