הצגת המקור של הדף "חוסר בוויטמין D - קביעת הסף לטיפול - Vitamin D deficiency - determining the therapeutic threshold"

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= שם הערך: חוסר בוויטמין D – קביעת הסף לטיפול
|שם לועזי= Vitamin D deficiency -  Determining the therapeutic threshold
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר נסטור ליפובצקי {{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ויטמין D}}
{{הפניה לערך מורחב|חסר בויטמין Vitamin D deficiency - D}}
קיים בספרות ויכוח פעיל לגבי מהי רמת ויטמין D הנחשבת לתקינה באוכלוסייה הבריאה והאם יש צורך בתוספת ויטמין D ולמי. ההמלצות של גופים שונים לגבי מה שנחשב לחסר בוויטמין D סותרות ואינן חד-משמעיות. רמת ויטמין D בדם מושפעת מגורמים רבים, חשיפה לאור השמש, אזור מגורים, צורת לבוש, צריכת מזון מועשר בוויטמין ותוספי תזונה. מאמר זה סוקר את ההמלצות של הגופים השונים ואת ההשפעה של ויטמין D על מחלות שונות, ומבהיר מהי רמת ויטמין D נמוכה מדי הנחשבת לחסר ומצריכה טיפול בתוספים.

==הקדמה==
ויטמין D הוא ויטמין מסיס. פעולתו עונה גם להגדרת הורמון. הוא מעודד ספיגת [[סידן - Calcium|סידן]] מהמעי ויש לו חשיבות בשמירה על רמות [[זרחן - Phosphorous, phosphate|זרחן]] תקינות למינרליזציה ([[Mineralization]]), לצמיחה ולהתחדשות העצם. הוא נוצר באופן טבעי מחשיפת העור לקרני אולטרה-סגול B{{כ}} ([[Ultraviolet B]]) מאור השמש, ממקורות [[תזונה - Nutrition|תזונתיים]] ומ[[תוספי תזונה]]. מזונות עשירים בוויטמין D כוללים דגים שמנים, חלמון ביצה, שמן דגים וסוגים שונים של פטריות. צריכת מזונות אלה אינה תדירה, לכן רוב תצרוכת הוויטמין שלנו מתקבלת ממזונות מועשרים בוויטמין D, מחשיפה לאור השמש ומתוספי מזון{{הערה|שם=הערה1| Health Quality Ontario. Clinical utility of vitamin d testing: an evidence-based analysis. Ont Health Technol Assess Ser. 2010;10:1-93.}}.

במטה-אנליזות נמצא שתוספת ויטמין D בגיל 65 שנים ומעלה מפחיתה ב-14 אחוזים את הסיכון ל[[נפילות]] (במתן בין 200 ל-1,000 יחידות בינלאומיות, International Units, {{כ}}IU){{כ}}{{הערה|שם=הערה2|Kalyani RR, Stein B, Valiyil R et al. Vitamin D treatment for the prevention of falls in older adults: systematic review and meta-analysis. J Am Geriatr Soc. 2010;58:1299-310.}} ומפחיתה ב-30 אחוזים את הסיכון ל[[שבר אוסטאופורוטי - Osteoporosis related-fracture|שבר]] בירך וב-14 אחוזים את הסיכון לשבר לא חולייתי (במתן 800 IU){{כ}}{{הערה|שם=הערה3|Bischoff-Ferrari HA, Willett WC, Orav EJ et al.A pooled analysis of vitamin D dose requirements for fracture prevention. N Engl J Med. 2012;367:40-9.}}. מחקרים אחרים לא הצליחו למצוא קשר דומה{{הערה|שם=הערה4| Grant AM, Avenell A, Campbell MK et al.Oral vitamin D3 and calcium for secondary prevention of low-trauma fractures in elderly people (Randomised Evaluation of Calcium Or vitamin D, RECORD): a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2005;365:1621-8.}}. מטה-אנליזה שכללה 343 ילדים בני 8–17 שנים שקיבלו כדור דמה ו-541 ילדים שקיבלו תוסף ויטמין D לא הראתה השפעה משמעותית סטטיסטית באחוז השינוי של התכולה המינרלית הכללית בעצם הירך והזרוע. בבדיקת תת-קבוצה עם רמת ויטמין D מתחת ל-14 ננוגרם למיליליטר (נ"ג/מ"ל, Nanogram/mililiter), התכולה המינרלית בעמוד השדרה המותני והתכולה המינרלית הכללית של הגוף השתפרו בעקבות תוספת ויטמין D, לעומת הילדים עם ערכי ויטמין D מעל 14 נ"ג/מ"ל שבהם לא נראה כל שיפור{{הערה|שם=הערה5|Winzenberg T, Powell S, Shaw KA et al Effects of vitamin D supplementation on bone density in healthy children: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2011;342.c7254.}}.

== רמת ויטמין D ==
רמת ויטמין D באדם תלויה במספר רב של גורמים ובהם [[גנטיקה]], אורח חיים, גיל, מין, [[פיגמנטציה]] (Pigmentation) של העור, רמת [[חשיפה לשמש]], מיקום קו רוחב, שימוש ב[[מסנני קרינה - Sunscreen|קרם הגנה]], הרגלי תזונה ותוספי תזונה{{הערה|שם=הערה6|Pludowski P, Grant WB, Bhattoa HP et al. Vitamin D Status in Central Europe. Int J Endocrinol. 2014; http://dx.doi.org/10.1155/2014/589587. Accesed 8/5/14.}}. חוסר ויטמין D נמדד על ידי רמת 25Hydroxyvitamin D {{כ}}(OH)D){{כ}}25){{כ}} בדם או בסרום. OH)D){{כ}}25 הוא הצורה הלא פעילה של הוויטמין וכדי להפוך לצורתו הפעילה, עליו לעבור שפעול ב[[כליה|כליות]] על ידי האנזים (Enzyme){{כ}} hydroxyvitamin D-1α-Hydroxilase{{כ}}-25 לצורה הפעילה 1,25Dihydroxyvitamin D ({{כ}}D{{כ}}{{כ}}{{כ}}{{כ}}<sub>2</sub>(OH){{כ}}1,25){{כ}}{{הערה|שם=הערה7|Bosworth CR, Levin G, Robinson-Cohen C et al. The serum 24,25-dihydroxyvitamin D concentration, a marker of vitamin D catabolism, is reduced in chronic kidney disease.Kidney Int 2012;82:693-700.}}. מובן שרמות נאותות של ויטמין D מוגדרות על פי תוצאות בריאותיות ולא על פי רמתו באוכלוסייה. הפרמטרים להגדרת רמת OH)D){{כ}}25 מספקת לבריאות העצם כוללים את רמת הוויטמין הנדרשת לדיכוי מיטבי של רמות PTH, שיפור בספיגת סידן, צפיפות מינרלית גבוהה יותר של העצם, שיעור איבוד עצם נמוך יותר והפחתת נפילות ושברים{{הערה|שם=הערה8|Dawson-Hughes B, Heaney RP, Holick MF et al. Estimates of optimal vitamin D status. Osteoporos Int 2005;16:713-16.}}.

הקרן הבינלאומית לדלדול העצם {{כ}}(International Osteoporosis Fundation, IOF) בדקה את רמת הוויטמין בילדים ובמתבגרים מתחת לגיל 20 ובמבוגרים במקומות שונים בעולם. בניתוח הנתונים שכלל 200 עבודות מחקריות מ-46 מדינות, נמצאה רמה שבין 10 ל-20 נ"ג/מ"ל OH)D){{כ}}25 עבור ילדים ומתבגרים ובין 10 ל-30 נ"ג/מ"ל עבור מבוגרים ברוב האזורים שבהם נמצאו נתונים זמינים{{הערה|שם=הערה9|Wahl DA, Cooper C, Ebeling PR et al. A global representation of vitamin D status in healthy populations. Arch Osteoporos. 2012;7:155-72.}}. ערכים אלו הם מתחת להמלצה של החברה האמריקאית לאנדוקרינולוגיה אשר הגדירה 20 נ"ג/מ"ל כחוסר ויטמין D{{כ}}{{הערה|שם=הערה10|Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA et al. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:1911-30.}} ושל ה-IOF הממליצה על רמה של 20–30 נ"ג/מ"ל למניעת שברים אצל מבוגרים{{הערה|שם=הערה11|Dawson-Hughes B, Mithal A, Bonjour JP et al. IOF position statement: vitamin D recommendations for older adults. Osteoporos Int.2010 ;21:1151-4}}.

הוויכוח בספרות לגבי רמות ויטמין D הנחשבות תקינות סוער במיוחד. המכון לרפואה (Institute of Medicine, IOM) פרסם מאמר תגובה לנייר העמדה של החברה האנדוקרינית ובו מתנגדים נחרצות לעמדה ש-OH)D){{כ}}25 מתחת ל-20 נ"ג/מ"ל מראה על מחסור בוויטמין D. ה-IOM מאשימים את החברה האנדוקרינית בכך שפירשו בצורה מוטעית את נייר העמדה שלהם (IOM), שכביכול גם הוא תומך בגבול ה-20 נ"ג/מ"ל כגבול תחתון שמראה על חוסר. ב-IOM{{כ}} טוענים כי 20 נ"ג/מ"ל היא רמת ויטמין D שעונה על הצרכים של כמעט כל האוכלוסייה (97 אחוזים) ו-16 מ"ג/מ"ל היא רמת ויטמין D שעונה על הצרכים של 50 אחוזים מהאוכלוסייה{{הערה|שם=הערה12|Institute of Medicine (US). Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D. 2011 National Academies Press, Washington (DC)}},{{הערה|שם=הערה13|Rosen CJ, Abrams SA, Aloia JF et al. IOM committee members respond to Endocrine Society vitamin D guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:1146-52.}}. אך ה-IOF והגופים האחרים מסכימים ש-OH)D){{כ}}25 נמוך מ-10 נ"ג/מ"ל מהווה חוסר ויטמין D חמור{{הערה|שם=הערה14|Mithal A, Wahl DA, Bonjour JP et al. Global vitamin D status and determinants of hypovitaminosis D. Osteoporos Int 2009;20:1807-20.}}.

קיימת שונות גדולה בין מדינה למדינה בערכי ויטמין D באוכלוסייה, למשל, רמת ה-OH)D){{כ}}25 גבוהה בצפון אירופה בהשוואה לדרום אירופה וגבוהה במערב מאשר במזרח אירופה. רמות ויטמין D גבוהות בארצות הצפון (נורווגיה ושוודיה) קשורות כנראה לצריכה גבוהה של דגים שמנים ושמן דגים. הרמות הנמוכות של ויטמין D בספרד, באיטליה וביוון יכולות להיות קשורות לפיגמנטציה גבוהה יותר של העור ולהרגלי חיים הקשורים להימנעות משמש{{הערה|שם=הערה15| van Schoor NM, Lips P. Worldwide vitamin D status. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2011; 25:671-80.}}. רמת ויטמין D במזרח התיכון הראתה קשר משמעותי לצורת חיים ובייחוד לאופן הלבוש. נשים בלבוש מערבי נמצאו ברמת ויטמין D טובה יותר מאשר נשים בלבוש מסורתי שבו הזרועות, הרגליים ולפעמים הפנים מכוסות{{הערה|שם=הערה16|Lips P.Vitamin D status and nutrition in Europe and Asia. J Steroid Biochem Mol Biol 2007;103:620-5.}},{{הערה|שם=הערה17|Lips P. Worldwide status of vitamin D nutrition. J Steroid Biochem Mol Biol. 2010;121:297-300.}}. קיימת הסכמה שחוסר ויטמין D הוא בעיה בריאותית עולמית בכל הגילים אך בעיקר במזרח התיכון{{הערה|שם=הערה18| Palacios C, Gonzalez L. Is vitamin D deficiency a major global public health problem? J Steroid Biochem Mol Biol 2013. http;//dx.doi.org/ 10.1016/j.jsbmb.2013.11.003.}}.

בישראל יש לצפות לשונות רבה בתוצאות בעקבות ההבדלים האתניים הרבים הקיימים באוכלוסייה (ערבים, ספרדים, אשכנזים), וגם מבחינת החשיפה לשמש. בעבודה בקרב 195 מתנדבים ישראלים, 78 אחוזים מאוכלוסיית המחקר נמצאו בעלי ערכי ויטמין D מתחת ל-30 נ"ג/מ"ל, ו-27 אחוזים מהאוכלוסייה סבלה מחוסר ויטמין D מתחת ל-15 נ"ג/מ"ל. רמות הוויטמין היו נמוכות יותר אצל ספרדים מאשר אצל אשכנזים ונמוכות יותר אצל ערבים מאשר אצל ספרדים, בעיקר בגילאי 20–50 שנים. למרות המיקום הפיזי של ישראל לא נמצאו הבדלים בין הקיץ לחורף ברמת ויטמין D{{כ}}{{הערה|שם=הערה19|Oren Y, Shapira Y, Agmon-Levin N et al. Vitamin D insufficiency in a sunny environment: a demographic and seasonal analysis. Isr Med Assoc J. 2010;12:751-6.}}. נתון זה מעניין כי אף שישראל נהנית מחשיפה לשמש ברוב ימות השנה, המרחק של ישראל מ[[קו המשווה]] (31.50 צפון) גורם לכך שקרינת השמש צריכה לעבור מרחק רב דרך שכבת האוזון ([[Ozone]] layer). זהו מצב שמפחית את מספר הפוטונים של קרני אולטרה-סגול B שמגיעים בסופו של דבר לכדור הארץ, כך שקרינת השמש היא כפולה בקיץ מאשר בחורף. ייתכן שהשימוש הנרחב בקרם הגנה בקיץ הוא זה שגורם לחוסר ההבדל בין חורף לקיץ. קרם הגנה בעל מקדם הגנה של 30 SPF סופג 95–98 אחוזים מקרני האולטרה-סגול B ולכן מונע את היכולת של העור לייצר ויטמין D. ה-[[מלנין - Melanin|Melanin]] של העור הוא מגן טבעי מפני השמש. לכן כהי עור נהנים יותר מהגנה טבעית לשמש מאשר בהירי עור, מה שמפחית את יכולתם של כהי העור לייצר ויטמין D. זהו הסבר אפשרי להבדלים שנמצאו בין ערבים, ספרדים ואשכנזים, האחרונים בעלי עור פחות כהה{{הערה|שם=הערה20|Wacker M, Holick MF. Sunlight and Vitamin D: A global perspective for health. Dermatoendocrinol. 2013;5:51-108.}}. זאת נוסף לסגנון לבוש ארוך וסגור יותר באוכלוסייה הערבית שמפחית עוד יותר את חשיפתם לשמש. במאמר שהתפרסם מאוחר יותר נבדקו הרשומות של OH)D){{כ}}25 אצל כ-199,000 חברי שירותי בריאות כללית. נמצאו ערכי OH)D){{כ}}25 מתחת ל-10 נ"ג/מ"ל ב-14.4 אחוזים מהאוכלוסייה, מתחת ל-20 נ"ג/מ"ל ב-49.8 אחוזים ומעל 30 נ"ג/מ"ל רק ב-16.4 אחוזים מהאוכלוסייה שנבדקה. ערכי ויטמין D היו נמוכים בנשים יותר מאשר בגברים, ונמוכים יותר אצל ערבים מאשר יהודים, בעיקר בנשים ערביות{{הערה|שם=הערה21|Saliba W, Rennert HS, Kershenbaum A et al. Serum 25(OH)D concentrations in sunny Israel. Osteoporos Int. 2012;23:687-94.}}. ילדים חרדים בני 3–6 שנים הראו ערכים מתחת ל-20 נ"ג/מ"ל ב-32.9 אחוזים מהמקרים ומעל 30 נ"ג/מ"ל ב-21.5 אחוזים מהמקרים{{הערה|שם=הערה22| Korchia G, Amitai Y, Moshe G, Vitamin D deficiency in children in Jerusalem: the need for updating the recommendation for supplementation. Isr Med Assoc J 2013;15(7):333-8.}}.

==השפעת ויטמין D על מחלות ומצבים שלא קשורים לשלד==
=== סוכרת ===
{{הפניה לערך מורחב|סוכרת וויטמין Diabetes and vitamin D - D}}
מטה-אנליזה שכללה כ-5,000 מקרים חדשים של [[סוכרת]] ו-76,220 נחקרים ללא סוכרת הראתה סיכון יחסי (Relative risk) של 38 אחוזים לפתח סוכרת בקרב בעלי רמת OH)D)25 נמוכה לעומת בעלי רמה גבוהה. נמצא קשר מנה-תוצאה (Dose-effect relationship): על כל עלייה של 4 נ"ג/מ"ל בערך OH)D)25 הייתה ירידה של 4 אחוזים בסיכון לסוכרת, כשהסיכון הנמוך ביותר התקיים ברמת OH)D)25 של 20 נ"ג/מ"ל{{הערה|שם=הערה23|Song Y, Wang L, Pittas AG et al. Blood 25-hydroxy vitamin D levels and incident type 2 diabetes: a meta-analysis of prospective studies. Diabetes Care. 2013;36:1422-8.}}.

=== מחלות קרדיו-וסקולריות ===
מטה-אנליזה של עבודות תצפיתיות מצאה סיכון יחסי של 52 אחוזים לחלות ב[[מחלות קרדיו-וסקולריות]] אצל הנחקרים בקטגוריה הנמוכה של OH)D)25 בהשוואה לקטגוריה הגבוהה{{הערה|שם=הערה24| Wang L, Song Y, Manson JE et al. Circulating 25-hydroxy-vitamin D and risk of cardiovascular disease: a meta-analysis of prospective studies. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2012;5:819-29.}}.

=== סרטן השד ===
מטה-אנליזה שבדקה השפעת ויטמין D על הסיכון ל[[סרטן השד]], מצאה שרמת OH)D)25 בדם בחמישון העליון (24 נ"ג/מ"ל) הייתה קשורה להפחתה של 45 אחוזים בשכיחות סרטן השד בהשוואה לחמישון התחתון. כמו כן נמצאה ירידה של 9 אחוזים בסיכון לסרטן השד אצל נשים עם צריכה גבוהה של ויטמין D כנגד אלו עם צריכה נמוכה של ויטמין D. נראה שההשפעה זו מיוחסת יותר לצריכת ויטמין D בתוסף ולא מצריכה טבעית מהמזון{{הערה|שם=הערה25|Chen P, Hu P, Xie D et al. Meta-analysis of vitamin D, calcium and the prevention of breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2010;121:469-77.}}, ובתוספת של 400 IU לפחות{{הערה|שם=הערה26|Gissel T, Rejnmark L, Mosekilde L et al. Intake of vitamin D and risk of breast cancer--a meta-analysis. J Steroid Biochem Mol Biol. 2008 ;111:195-9. 11.}}.

=== סרטן המעי הגס והרקטום ===
מטה-אנליזה שכללה בדיקה של צריכת ויטמין D אצל כ-6,500 נחקרים ובדיקה של רמת OH)D)25 בדם אצל כ-6,700 נחקרים מצאה ירידה בסיכון ל[[סרטן המעי הגס]] והרקטום אצל נחקרים בעלי רמה גבוהה של OH)D)25 בדם וצריכה גבוהה יותר של ויטמין D. הסיכון לסרטן המעי הגס והרקטום היה נמוך ב-12 אחוזים אצל בעלי צריכה גבוהה של ויטמין D וב-33 אחוזים אצל בעלי רמה גבוהה של OH)D)25 בדם. על פי קשר מנה-תגובה כל עלייה של 10 נ"ג/מ"ל ברמת OH)D)25 בדם הביאה לירידה של 26 אחוזים בסיכון היחסי לסרטן המעי הגס והרקטום{{הערה|שם=הערה27|Ma Y, Zhang P, Wang F et al Association between vitamin D and risk of colorectal cancer: a systematic review of prospective studies. J Clin Oncol. 2011;29:3775-82.}}.

=== הריון ולידה ===
מטה-אנליזה המבוססת על 24 עבודות מצאה שרמת OH)D)25 נמוכה מ-20 נ"ג/מ"ל קשורה ל[[רעלת הריון חמורה - אבחנה מבדלת|רעלת הריונית]], [[סוכרת הריונית]] ו[[לידה מוקדמת]]. הנתונים התקבלו מעבודות תצפיתיות, לכן יש להתייחס לנתונים אלו בהתאם{{הערה|שם=הערה28|Wei SQ, Qi HP, Luo ZC et al. Maternal vitamin D status and adverse pregnancy outcomes: a systematic review and meta-analysis. J Matern Fetal Neonatal Med. 2013;26:889-99.}}.

=== דיכאון ===
מטה-אנליזה של עבודות לא אקראיות מבוקרות הראתה סיכון מוגבר ל[[דיכאון]] אצל משתתפים בעלי רמות נמוכות מ-15 נ"ג/מ"ל של OH)D)25 בדם לעומת אלו עם 30 נ"ג/מ"ל. סיכון זה היה קרוב למובהקות סטטיסטית ברוב המבחנים שנעשו{{הערה|שם=הערה29|Anglin RE, Samaan Z, Walter SD et al. Vitamin D deficiency and depression in adults: systematic review and meta-analysis. Br J Psychiatry. 2013;202:100-7.}}.

==סיכום==
ויטמין D הוא נושא לדאגה ברוב העולם אבל בעיקר באזורנו, ובייחוד בקרב קבוצות אתניות שלא נחשפות לשמש בגלל עבודה משרדית ברוב שעות היום, לבוש מסורתי צנוע, כהי עור בעלי פיגמנטציה גבוהה ואוכלוסייה מבוגרת, בעיקר נשים. בעקבות הוראות סותרות של האגודות השונות הקשורות למדיניות ויטמין D, קיים בלבול רב לגבי האוכלוסייה הזקוקה לתוספת ויטמין D.

השפעתו של ויטמין D על היארעות סוכרת, מחלות קרדיו-וסקולריות, סרטן ודיכאון, כפי שהתברר, מבוססת בעיקר על מחקרי חתך, מחקרי תצפית ומחקרים אחרים לא מבוקרים. לכן אין ביסוס מדעי מספק כדי לצאת בהמלצות לגבי מתן ויטמין D לטיפול מחלות אלו ומניעתן ויש צורך במחקרים אקראיים מבוקרים באוכלוסיות גדולות כדי להגיע למסקנות ודאיות. עם זאת, השפעת ויטמין D על בריאות השלד והמחלות הקשורות אליו נבדקה במחקרים אקראיים מבוקרים על כן זו הסיבה המרכזית והחשובה ביותר שצריכה להוביל את מדיניות המחסור ותוספת ויטמין D.

מכל האמור לעיל, לא נראה יתרון מבוסס מדעית במתן ויטמין D לאוכלוסייה בריאה ללא גורמי סיכון, בערכי OH)D)25 של 20 נ"ג/מ"ל או יותר בדם. בערכים שבין 15 ל-20 נ"ג/מ"ל, או באוכלוסיות בסיכון למחלות עצם, יש לשקול מתן ויטמין D על פי המקרה.

כמו כן אפשר לשפר את רמת וויטמין D באוכלוסייה על ידי חשיפה אחראית ומבוקרת לאור השמש (במיוחד באוכלוסייה הצעירה) ומתן מזונות מועשרים בוויטמין D.

==ביבליוגרפיה==
<blockquote>
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==
* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=7168&sheetid=547 חוסר ויטמין D, אמיתי או מדומה?], מדיקל מדיה

{{ייחוס|ד"ר נסטור ליפובצקי - מומחה לאפידמיווגיה ורפואה מונעת, דיאטן תזונאי במכבי שירותי בריאות}}

<center>'''פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, ספטמבר 2014, גיליון מס' 182, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה: אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]
[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה: פנימית]]
[[קטגוריה: מדיקל מדיה]]