הצגת המקור של הדף "טיפולים חדשים בקדחת ים תיכונית - 2016 - New treatment options for familial mediterranean fever"

{{מחלה
|תמונה=קובץ:FMF1.PNG
|כיתוב תמונה=לקדחת ים תיכונית יש דפוס אוטוסומלי רצסיבי של הורשה
|שם עברי= טיפולים חדשים בקדחת ים תיכונית
|שם לועזי= {{רווח קשיח}}
|שמות נוספים=
|ICD-10= {{ICD10|E|85|0|e|70}}
|ICD-9= {{ICD9|277.31}}
|MeSH= D010505 
|יוצר הערך= פרופ' מרב לידר ופרופ' אבי ליבנה
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|קדחת ים תיכונית משפחתית}}
'''קדחת ים תיכונית משפחתית''', או [[קדחת ים תיכונית משפחתית|Familial Mediterranean Fever]] {{כ}}(FMF), היא מחלה גנטית שכיחה סביב אגן הים התיכון. למחלה הרבה זכויות מקומיות, החל מהתיאור המקיף והנדיר בהיקפו לתקופה שבה פורסם, של 470 חולים עם מחלת החום ההתקפית {{הערה|שם=הערה1|Sohar, E., et al., Familial Mediterranean fever. A survey of 470 cases and review of the literature. Am J Med, 1967. 43(2): p. 227-53.}}, עבור דרך התחלת הערכת יעילות הטיפול ב[[קולכיצין|-Colchicine]] במחלה {{הערה|שם=הערה2|2 Zemer, D., et al., Colchicine in the prevention and treatment of the amyloidosis of familial Mediterranean fever. N Engl J Med, 1986. 314(16): p. 1001-5.}}, הגדרת הקריטריונים (Criteria) לאבחון המחלה {{הערה|שם=הערה3| Livneh, A., et al., Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum, 1997. 40(10): p. 1879-85.}}, התרומה לזיהוי הגן, והטיפול רחב ההיקף באלפי מטופלים במדינה הראשונה בעולם בהיקף חוליה (המתועדים ביחס לגודל האוכלוסיה שלה). 

עבור אותם חולי FMF שמחלתם עמידה לטיפול ב-Colchicine, עומדות לפתחנו מספר תרופות יעילות באופן משמעותי למניעת התקפי FMF. מספר החולים הזקוקים לטיפול זה הוא קטן. התרופות יכולות לשנות באופן מהותי את חיי החולים. ללא הטיפול החדש, הם ימשיכו לסבול מהתקפים משתקים, מכאב כרוני, ומשלל תופעות הנובעות מדלקת כרונית. הם ימשיכו להיות מוגבלים בעבודה ובלימודים ולהיות תלויים לחלוטין בעזרת משפחתם ובעזרת הביטוח הלאומי. 

==אבחון המחלה ==
אבחון המחלה הוא בדרך כלל פשוט, ומבוסס על מודעות לקיומה וזיהוי התבנית של התקפים חוזרים אופייניים. החולים, הבריאים בדרך כלל עד להתייצגות הראשונה של המחלה, סובלים מהתקף פתאומי של [[כאב בטן]] מפושט, המלווה בסימני [[מחלות של הצפק|גירוי צפקי]] ו[[חום]]. ההתקף נמשך בעוצמה במשך יום עד שלושה ימים. במהלך ההתקף החולה שוכב מקופל במיטה, מתקשה לזוז ולנשום עמוק, חסר תיאבון, ולעתים אף [[הקאה|מקיא]] וסובל מ[[עצירות]] עקב [[Paralytic ileus]]. התקפי הבטן הם התסמינים השכיחים ביותר, ופוגעים ב-90 אחוזים מהחולים. נוסף על כאבי הבטן, מרבית החולים יסבלו מהתקפי [[דלקת מפרקים]] (Arthritis). לרוב מדובר בנפיחות מלווה בכאב ובהגבלת תנועה פתאומית של אחת מהברכיים או אחת הקרסוליים, הנמשכת מספר ימים וחולפת מעצמה. עד שליש מהחולים יתארו התקפים של [[Pleuritis]], המתייצגים עם כאב חד-צדדי בבית החזה, כאב המלווה בחום גבוה ומדמה [[דלקת ריאות]] (Pneumonia). בהעדר שיעול, ליחה או תסנין בצילום החזה, והחלמה ללא מתן אנטיביוטיקה (Antibiotics) תוך יום עד שלושה ימים, ניתן לקבוע במקרים חוזרים כי בדיעבד מדובר היה בהתקף FMF. 

תופעות נוספות ופחות שכיחות הן התקפים של תפרחת דמוית-שושנה ([[אבחנה וטיפול בזיהומי עור חיידקיים שכיחים בילדים - הנחיה קלינית#Erysipelas|Erysipelas]]-like erythema) בעור השוקיים, התקפים של כאב ונפיחות בשק האשכים, והתקפי [[דלקת קרום ושריר הלב - Perimyocarditis|דלקת קרום הלב]] (Pericarditis). תופעה קלינית שכיחה שאינה מובלטת מספיק היא כאבי רגליים במאמץ, הטורדים את החולים לעתים על בסיס יומיומי, או במאמצים תת-מירביים. תופעה זו אופיניית למחלה במבוגרים אך לא בילדים ואנשים צעירים, והיא נובעת מדלקת בתאחיזת הגידים לעצמות השוק וכפות הרגליים ([[דלקת מפרקים ספחתית - טיפולים תרופתיים חדשים - Psoriatic arthritis - new pharmacological treatment#מעורבות מבנים נוספים|Enthesitis]]). 

במקרים טיפוסיים, האבחנה יכולה להיות קלינית בלבד. קריטריוני תל השומר ,שחוברו על ידי פרופסור אבי ליבנה בשנת 1997, דורשים 3 התקפים "טיפוסיים", קרי התקף פתאומי בחזה, בבטן, במפרק או בעור, הנמשך 3-1 ימים, המלווה בעליית חום וחולף עצמונית. במידה שההתקף פחות טיפוסי (לדוגמה: משך קצר או ארוך מהרגיל, ללא חום), נדרש קריטריון תומך נוסף שעשוי להיות תגובה ל-Colchicine או נוכחות של כאבי רגליים במאמץ. 

העידן הגנטי של FMF והמחלות ה-[[תסמונות אוטואינפלמטוריות - Autoinflammatory syndromes|Autoinflammatory]]{{כ}} Monogenic החל עם זיהוי הגן בשנת 1997. הגן, הממוקם על כרומוזום (Chromosome) מספר 16 , מקודד לחלבון הנקרא Pyrin, שהוא בעל תפקיד בבקרה של תהליכים דלקתיים וזיהומיים המתווכים באמצעות ה-Inflammasome. 

תוארו 314 ואריאנטים (Variants) בגן, כמפורט ב-Infevers registry. עם זאת, שלושה מתוכם נושאים את מירב המשקל הקליני בישראל – M694V השכיח באוכלוסיה יהודית מצפון אפריקה, V726A האופייני יותר ליהודי עיראק ו-M680I המתואר בעיקר באוכלוסיה ערבית ודרוזית. 

אבחון מחלת ה-FMF נשען, על פי רוב, על שילוב של קליניקה וגנטיקה באופן הבא:

חולה עם תמונה קלינית אופיינית יישלח לבדיקה גנטית שמטרתה כפולה: חיזוק האבחנה והערכת הסיכון ל-[[עמילואידוזיס|Amyloidosis]]. חיזוק האבחנה על ידי הבדיקה הגנטית הוא בעל חשיבות גבוהה במחלה הדורשת טיפול קבוע יומיומי, במיוחד במטופלים עם התקפים נדירים. 

חולה עם תמונה קלינית לא טיפוסית (למשל, העדר חום בהתקף או משך התקף קצר או ארוך מהרגיל), יישלח לבדיקה הגנטית לשם השגת נתון חשוב נוסף שעשוי להשפיע על קביעת האבחנה. 

==טיפול פומי ב-Colchicine==
רובם המכריע של חולי ה-FMF מגיבים היטב לטיפול פומי ב-Colchicine במינון של 3-1 מיליגרם ליום. ההתקפים יכולים להיעלם, או לחלופין תדירותם ועוצמתם פוחתות במידה כזו המקלה על החולים בהתמודדות עם המחלה. 

Colchicine במינון טיפולי היא תרופה בעלת רמת בטיחות גבוהה. תופעות הלוואי העיקריות כוללות [[שלשול|שלשולים]], ניע מוגבר (Hyperperistalsis), וחוסר נוחות בבטן. תופעות לוואי אלו נסבלות ברוב המקרים ואף פוחתות עם הזמן. התאמת מינון נדרשת רק כשתפקודי הכליה פגועים באופן קיצוני.

במדינת ישראל ידוע על כ-13,000 חולי FMF ודאיים, על אף כי בהערכה של קופות החולים המספרים גבוהים יותר ומגיעים ל-20,000  (נתון שנאסף באופן לא רשמי). כ-35 אחוזים מתוך חולים אלו אינם מטופלים ב-Colchicine באופן קבוע, עובדה המעידה על כך שהאבחנה קרוב לוודאי שגויה. מכל מקום, אלה אינם חולים שיידרשו לטיפול של קו שני.  

==טיפול ב-FMF עמיד לטיפול ב-Colchicine==
שיעור חולי ה-FMF שאינם מגיבים או שאינם סובלים Colchicine עומד על כ-5-3 אחוזים מכלל החולים, אם כי ערכים שונים מדווחים בעבודות שונות. מכאן, ניתן להעריך ש-650-390  חולי FMF בארץ זקוקים לטיפול תרופתי של "קו שני". בפועל, בסיכום המטופלים במרכז בתל השומר, שהינו הגדול בארץ, ובאיסוף הנתונים ממרכזים נוספים, הרושם הוא כי מספר החולים הנדרשים לחלופה טיפולית הוא כ-350 לכל היותר.

ישנם מספר אפשרויות טיפוליות העומדות בפני החולים העמידים ל-Colchicine או אלה שאינם סובלים את הטיפול. ההמלצות שפורסמו על ידי האיגוד הריאומטולוגי האירופאי (European League Against Rheumatism, EULAR) בתחילת 2016 מתייחסות רק למתן תרופות מעכבות [[Interleukin 1 inhibitors]]) IL-1) כקו שני. המלצות אלו נובעות מכך שהדיווחים לגבי יעילותם של טיפולים אחרים, לרבות מתן Colchicine לווריד או TNFi{{כ}} ([[Tumor Necrosis Factor|Tumor Necrosis Factor Alpha Inhibitors]]) , הם דיווחים של מקרים בודדדים או מבוססים על מחקרים מסוג Open label בלבד, בשעה שמעכבי IL-1 הם התרופות המועדפות מבחינת מנגנון ויעילות.

====מעכבי IL-1 ב-FMF====
הדלקת ב-FMF, כמו במחלות Autoinflammatory{{כ}} Monogenic נוספות כ-[[CAPS]] {{כ}}(Cryopyrin Associated Periodic Fever Syndrome)  ו-[[TRAPS]]{{כ}} (Tumor Necrosis Factor Receptor Associated Periodic Fever Syndrome){{כ}}. TRAPS, מתווכת בעיקרה על ידי IL-1. שלושה מעכבי IL-1 פותחו עד כה. [[Anakinra|Kineret]]{{כ}} (Anakinra{{כ}}) שהיא Recombinant homologue של הקולטן ל-IL-1 המעכבת באופן תחרותי קישור של IL-1α ושל IL-1β לקולטן. תרופה זו ניתנת בזריקה תת עורית פעם ביום. [[Canakinumab|Ilaris]]{{כ}} (Canakinumab){{כ}} הוא נוגדן מסוג [[אימונוגלובולין - Immunoglobulin - G|IgG]] {{כ}}(Immunoglobulin G) כנגד IL-1β המוזרק תת עורית כל 8-4 שבועות. [[ארקליסט|Arcalyst]] ({{כ}}Rilonacept) {{כ}}הוא חלבון דימרי (Dimeric) מוכלא המורכב מהחלק החוץ תאי של הקולטן ל-IL-1 ומהחלק הקבוע (Fragment Crystallizable, Fc) של IgG1 – הנקשר ל-IL-1 ומנטרלו. 
* Anakinra - סקירת ספרות שנעשתה בסוף 2015 בבלגיה (Belgium) {{הערה|שם=הערה4|van der Hilst, J., et al., Efficacy of anti-IL-1 treatment in familial Mediterranean fever: a systematic review of the literature. Biologics, 2016. 10: p. 75-80.}}, שמטרתה הייתה לבדוק את יעילות מעכבי ה-IL-1 השונים לשם קבלת המלצות טיפוליות ברמה הארצית, מפרטת את הממצאים הבאים: יעילות הטיפול ב-Anakinra דווחה ב-22 פרסומים משנת 2006 ואילך, שכללו 64 חולים מ-10 מדינות שונות עם מעקב מצטבר של 885 חודשים. תגובה מלאה לטיפול תוארה ב-76.5 אחוזים מהחולים ובעוד 18.8 אחוזים תוארה תגובה חלקית 

* Canakinumab - התרופה נבדקה עד סוף 2015 ב-40 חולי FMF עם מעקב כולל של 427 חודשים. תגובה מלאה תוארה ב-67.5 אחוזים מהחולים ותגובה חלקית עם ירידה בתדירות ההתקפים ומדדי הדלקת תוארה ב-32.5 אחוזים נוספים  
* Rilonacept  -  התרופה היחידה שנבדקה באותה עת באופן כפול סמיות במחקר מבוקר אינבו ב- 14 חולים. הפוגה מלאה תוארה בשני חולים, תגובה חלקית בשמונה חולים, ובארבעה חולים נוספים לא דווחה הקלה משמעותית  
סיכום הדברים בהתבסס על 27 פרסומים המייצגים יותר ממאה שנות חולה של מעקב הצביע על תוצאות עקביות עם תגובה משמעותית למעכבי IL-1 ופרופיל בטיחות טוב, במרבית חולי ה-FMF העמידים ל-Colchicine, שעד אותה עת לא הייתה להם חלופה טיפולית מספקת. 

במהלך השנים 2016-2013 התבסס עוד יותר מעמדם של מעכבי ה-IL-1 בטיפול ב-FMF עמיד לטיפול ב-Colchicine, וזאת בעקבות דיווחים ראשונים על תוצאות מחקר כפול-סמיות (Double-blind) בטיפול ב-Anakinra וב-Canakinumab. 
* Anakinra - מדובר במחקר ביוזמת חוקר, חד מרכזי (שיבא), כפול-סמיות מבוקר אינבו, שבו השתתפו 25 חולים שאינם מגיבים ל-Colchicine (נדרש לפחות התקף אחד בחודש, אך בפועל גויסו חולים עם כ-5 התקפים בחודש). תוצא המחקר העיקרי (Primary outcome) היה קשור בממוצע מספר ההתקפים, כך שחולים בקבוצת ה-Anakinra יחוו פחות התקפים מאשר אלו בקבוצת האינבו, וששיעור החולים החווים פחות מהתקף אחד בחודש בקבוצת ה-Anakinra יימצא גבוה מזה שבאינבו. מבין החולים, 12 טופלו ב-Anakinra ו-13 טופלו בתרופת אינבו. החולים טופלו במשך ארבעה חודשים. בסיום המחקר נמצא שהושגו המטרות הראשיות של המחקר: בקבוצת ה-Anakinra מספר ההתקפים ירד ל-1.6 בחודש לעומת 3.5 בקבוצת האינבו (p=0.037). שישה חולים בקבוצת ה-Anakinra ואפס חולים מקבוצת האינבו דיווחו על פחות מהתקף אחד בחודש (p =0.005). תופעות הלוואי בקבוצת האינבו וה-Anakinra היו דומות במספרם, חומרתם ופיזורם 

* Canakinumab - המחקר בוצע ביוזמת חברת התרופות Novartis ונערך ב-59 מרכזים ב-15 ארצות שונות. המחקר היה מחקר מטריה, דהיינו בדק את השפעת Canakinumab על 3 מחלות שונות: FMF שאינו מגיב ל-Colchicine{{כ}}, TRAPS,{{כ}} ו-{{כ}}[[HIDS]] ({{כ}}Hyper IgD Syndrome). מובאים הנתונים הקשורים ל-FMF עמיד לColchicine בלבד. תוצאת המחקר הראשית שנדרשה להצלחה הייתה ששיעור החולים ללא התקף במהלך המחקר יהיה גבוה משמעותית בקבוצת ה-Canakinumab. למחקר גויסו 63 חולים שאינם מגיבים ל-Colchicine (נדרש לפחות התקף אחד בחודש למרות Colchicine במינון המקסימלי, אך בפועל גויסו חולים עם כ-1.5 התקפים בחודש). החולים נבדקו במחקר כפול-סמיות מבוקר על ידי אינבו. מבין 63 החולים, 31 קיבלו Canakinumab ו-32 קיבלו אינבו. גם כאן החולים טופלו במשך ארבעה חודשים. בסיום המחקר נמצא שמטרת המחקר הראשית הושגה, שכן בקבוצת המחקר שיעור החולים ללא התקפים היה 61 אחוזים ובקבוצת האינבו 6 אחוזים (p< 0.001). גם כאן שיעור תופעות הלוואי שניתן לייחס ל-Canakinumab היה נמוך

==ביבליוגרפיה==

<blockquote> 
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==
* [http://medicalmagazines.co.il/MedicSal2017/index.html?r=24# החוברת במלואה]


{{ייחוס|פרופ' מרב לידר - מנהלת היחידה הריאומטולוגית, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר. ופרופ' אבי ליבנה - פנימית ו', המרכז הרפואי שיבא, תל השומר}}

[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]
[[קטגוריה:פנימית]]