הצגת המקור של הדף "טיפול באנלוגים ל-GnRH בהתבגרות מינית מוקדמת - Treatment of precocious puberty with GnRH analogs"

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=טיפול באנלוגים ל-GnRH בתבגרות מינית מוקדמת
|שם לועזי=Treatment of precocious puberty with GnRH analogs
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=ד"ר ליאת דה-פריס, פרופ' משה פיליפ{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}

[[התבגרות מינית מוקדמת]] הנובעת מסיבה מרכזית (Central precocious puberty) מוגדרת כהופעת סימני מין משניים לפני גיל 8 שנים בבנות ולפני גיל 9 שנים בבנים. הפרעה זו נובעת מהפעלה מוקדמת של ציר בלוטת תת-הרמה-בלוטת יותרת המוח-בלוטות המין (Hypothalamic–pituitary–gonadal axis)

פיתוח אנלוגים ארוכי טווח להורמון המשחרר גונדוטרופינים (GnRH - Gonadotropin releasing hormone) הביא למהפכה בטיפול בהתבגרות מינית מוקדמת מרכזית. הניסיון שנצבר ביותר משני עשורים של טיפול מראה את יעילותו ובטיחותו של הטיפול. אולם, קיימות עדיין שאלות לגבי השימוש הנכון בטיפול זה.

טיפול באנלוגים ל-GnRH לעצירת התבגרות מינית מוקדמת הנובעת מסיבה מרכזית ניתן כאשר תהליך ההתבגרות מתקדם משמעותית תוך מעקב או כאשר ההתבגרות היא בשלב מתקדם כבר בעת ההפניה. 

==אינדיקציות להתחלת טיפול==

מקובל לטפל ב-3 אינדיקציות:

# מניעת קיפוח הקומה הסופית בשל [[סגירה מוקדמת של לוחיות הגדילה]].
# מצוקה חברתית ו/או נפשית עקב הופעת תהליך ההתבגרות המוקדמת.
# חוסר יכולת להתמודד עם המחזור החודשי.

יעילות הטיפול באנלוגים ל-GnRH בשיפור הקומה הסופית היא חד-משמעית רק כאשר ההתבגרות מתחילה מוקדם מאוד (לפני גיל שש). ההשלכות של התבגרות מוקדמת על היבטים פסיכולוגיים והשפעות הטיפול על היבטים אלה לא נלמדו די צורכם עד כה.

סקירת הספרות השיטתית (Systematic review) של משתתפי הקונצנזוס הראתה שאין ביסוס בספרות לחששות הרווחים בקרב מטפלים ומטופלים שהטיפול באגוניסטים ל-GnRH מגביר [[עלייה במשקל]] ופוגע ב[[צפיפות העצם]]. 

בדיקות מעבדה ו[[אולטרה-סאונד]] (US - Ultrasound) של האגן הקטן בבנות עשויים לסייע בהחלטה על טיפול. [[דימות תהודה מגנטית]] (MRI - Magnetic resonance imaging) של הראש לשלילת פתולוגיה הגורמת להתבגרות מרכזית מוקדמת יש לבצע בכל הבנים, ובבנות אצלן התהליך החל לפני גיל 6, ובכל מקרה כאשר ההתבגרות המוקדמת מלווה בסמנים נוירולוגיים פתולוגיים.

האגודה האירופאית ESPE{{כ}} (European society for paediatric endocrinology) והאגודה האמריקאית LWPES {{כ}}(Lawson Wilkins pediatric endocrine society) לאנדוקרינולוגיה של ילדים כינסו קבוצת מומחים משותפת לדיון בסוגיות אלו ולהכנת קונצנזוס עולמי וקווי הנחיה לשימוש באנלוגים ל-GnRH בילדים(1).

===קריטריונים קליניים===

המדד הקליני החשוב ביותר הינו התקדמות מהירה בגודל השד בבנות או בנפח האשכים בבנים בתקופת מעקב של 3-6 חודשים. 

מעקב זה נדרש, שכן במקרים רבים ההתבגרות אומנם מתחילה מוקדם, אך המהלך איטי מאוד ובסופו מגיע/ה הילד/ה לקומה סופית נורמלית המתאימה לקומתם של ההורים והשלמת תהליך ההתבגרות בגיל נורמלי. במקרים בהם דרגת ההתבגרות מתקדמת בעת ההתייצגות, למשל: כאשר דרגת התבגרות בבדיקה הראשונה היא שלוש או יותר ב[[סולם טאנר]] ([[Tanner scale]]), ובמיוחד אם יש גם קידום ב[[גיל עצמות|גיל העצמות]], אין צורך במעקב עד להחלטה על טיפול. 

===גיל המטופל===

מרבית העבודות שבחנו את תועלתו של הטיפול באגוניסטים ל-GnRH בדקו את הקשר בין קומה סופית לבין גיל התחלת הטיפול.

למעשה, חסרים מחקרים אקראיים ומבוקרים שבדקו את שיעור הרווח בגובה הסופי של ילדים שטופלו באגוניסטים ל-GnRH. רוב העבודות משוות בין הקומה הסופית לקומה הצפויה, והניבוי נעשה לפי קומת ההורים, או לפי גיל העצמות לפני הטיפול.

העבודות בבנות הראו שטיפול במקרים שבהם ההתבגרות החלה לפני גיל שש שנים מביא לקומה סופית דומה לצפוי עם רווח ממוצע של 9-10 ס"מ (עם טווח שונות גדול). בגילאים 6-8 שנים התועלת פחותה, ומעל גיל שמונה הטיפול אינו משפיע על הקומה הסופית(10 ,{{כ}}9). אין כמעט עבודות בבנים שבדקו את הקשר בין גיל הופעת ההתבגרות או גיל התחלת הטיפול לבין הקומה הסופית.

בשל האמור לעיל, עמדת הקונצנזוס היא:

# המלצה לטיפול בבנות עם התבגרות מינית מתקדמת שהחלה לפני גיל 6 שנים. טיפול בבנות אלה ימזער את הפגיעה בקומה הסופית.
# בבנות שהחלו התבגרות מינית מוקדמת מרכזית מעל גיל 6, יש לשקול את הטיפול בכל מקרה לגופו.
# יש לשקול התחלת טיפול גם אצל בנים שהחלו התבגרות מרכזית לפני גיל 9 שנים באם קיים חשש לקיפוח קומתם הסופית. 

===הערכת מצב נפשי===

גם בתחום זה חסרים מחקרים מבוקרים. יש נתונים שבנות להן הופיע מחזור מוקדם נוטות להתנהגות של לקיחת סיכונים, להתחלת קיום יחסי מין מוקדם יותר, התחלה מוקדמת יותר של [[עישון]], [[צריכת אלכוהול]] ול[[הפרעות אכילה]]. לא ברור באיזו מידה, אם בכלל, ניתן להקיש מנתונים אלה לבנות עם התבגרות מינית מוקדמת, ואין מידע אם עצירת ההתבגרות המינית תמנע את כל ההפרעות הללו.

במכון לאנדוקרינולוגיה וסוכרת במרכז "שניידר" לרפואת ילדים מקובל לעשות ההערכה על ידי צוות פסיכולוגי מיומן בתחום זה. כאמור, הטיפול באגוניסטים ל-GnRH בבנות שההתבגרות שלהן החלה קרוב לגיל 8 שנים לא ישפיע משמעותית על הקומה הסופית, ועל כן ההחלטה על הטיפול תיעשה לפי המלצות הצוות הפסיכולוגי בשיתוף עם הילדה והוריה. 

===קריטריונים מעבדתיים===

ניתן לבדוק גונדוטרופינים בסיסיים, [[רמות גונדוטרופינים]] בתגובה לגירוי עם הורמון המשחרר הורמון הצהבה (LHRH - Luteinizing hormone releasing hormone), וסטרואידים של בלוטות המין.

רמת הורמון הצהבה (LH - Luteinizing hormone) בסיסית טובה כבדיקת סינון. רמת הורמון הצהבה לאחר גירוי עם GnRH בעלת חשיבות באבחנה, אך הפרשנות בעייתית הן בשל היעדר אחידות בשיטות המעבדה והן בשל היעדר ערך חיתוך ברור לאבחנת התבגרות. 

===רמה בסיסית של הורמון ההצהבה (LH - Luteinizing hormone)===

רמה בסיסית של הורמון ההצהבה{{כ}} לפני ההתבגרות היא בממוצע פחות מ-mIU/ml {{כ}}0.1{{כ}} בשיטות הרגישות, ועולה פי 100 במהלך ההתבגרות. לפיכך, רמה בסיסית של הורמון ההצהבה עשויה להיות כלי טוב להבדיל בין טרום-התבגרות להתבגרות פעילה. 

עם זאת, הרגישות אינה מלאה; בעבודה שבדקה את שתי השיטות הרגישות שקיימות היום בשוק,  ICMA ({{כ}}Immunochromatographic membrane assay) ו-IFMA ({{כ}}Immunofluorometric assay), נמצא ש-ICMA רגישה יותר בבנים. בזכרים, לבדיקה היו רגישות וסגוליות של קרוב ל-100%, אולם בבנות נמצאה חפיפה משמעותית בין הערכים שנמדדו בבנות עם דרגה 1 בסולם טאנר לאלו שנמדדו בבנות עם דרגה 2, עם רגישות של 54% בלבד(2).

====מבחן גירוי====

שיא הורמון ההצהבה עולה פי 10-20 בעת ההתבגרות הן בבנים והן בבנות. בשיטות הרגישות ערך הסף לערך שמבטא התבגרות פעילה נע בין mIU/ml{{כ}} 3.3-5.0, אך גם כאן יש חפיפה גדולה בין טאנר 1 ל-2. 

בעבודה שבדקה בנות עם התבגרות מוקדמת, רגישות בדיקת שיא הורמון ההצהבה לאחר גירוי הייתה 62%(3). בעבודה אחרת הורמון ההצהבה בשיא היה בתחום טרום-ההתבגרות ב-18% מן הבנים עם טאנר 2, וב-46% מן הבנות עם טאנר 2{{כ}}(2).

====מדידת סטרואידים גונדליים====

מדידת אסטרדיול (Estradiol): ברוב המקומות משתמשים ב[[בוחן רדיו-אימוני]] (Radioimmunoassay), בדיקה שהיא בעלת דיוק לא טוב, הדירות נמוכה ופיזור גדול. לכן, ערך מדיד של אסטרדיול יכול לתמוך באבחנה, אולם ברוב המקרים שאסטרדיול מדיד, יש קליניקה מספיק ברורה ואין למעשה צורך בבדיקה. מצד שני, אסטרדיול שאינו מדיד אינו שולל אבחנה של התבגרות מינית מוקדמת.

גם [[בדיקת הטסטוסטרון]] בבנים אינה מספיק טובה בהרבה מקרים, אך ערך גבוה מערך החיתוך המקובל באותה מעבדה יכול לתמוך באבחנה.

===אולטרה-סאונד של האגן הקטן===

ממדי הרחם והשחלות בבנות עם התבגרות מוקדמת גדולים בהשוואה לאלו של בנות גילן שאינן מתבגרות, וכן בהשוואה לבנות עם  הגדלת שדיים בלבד ללא עדות להתחלת התבגרות מרכזית (Premature thelarche). 

מרבית העבודות שבדקו את יעילות בדיקת האולטרה-סאונד של האגן הקטן הראו שהבדיקה היא בעלת סגוליות (ספציפיות) טובה, אך רגישות נמוכה(3). בדיקה זו טובה במיוחד להבדיל בין התבגרות מינית מוקדמת ל-Premature thelarche, בפרט כאשר מבחן גירוי LHRH אינו חד-משמעי. נוסף על כך, מסייעת הבדיקה להבדיל בין התבגרות מינית אמיתית ל[[השמנה]], שמדמה לעתים התבגרות מינית בשל רקמת שומן באזור השד וקידום בגיל העצמות.

==אינדיקציות להדמיית מערכת עצבים מרכזית==

התבגרות מינית מוקדמת עשויה להיות הסימן הראשון של פתולוגיה תוך-גולגולתית. 

בסקירה בה נבדקו 11 עבודות, שכללו 1,413 בנים ובנות עם התבגרות מינית מוקדמת להם בוצעה הדמיה של מערכת עצבים מרכזית, נמצאה פתולוגיה בהדמיה בכ-30% בקירוב(4).

בעבודה שבדקה בנים בריאים עם התבגרות מינית מוקדמת מרכזית ללא [[נוירופיברומטוזיס]] (Neurofibromatosis) וללא כל סימן נוירולוגי, נמצאה פתולוגיה בהדמיה ב-40%(5).

בבנות שיעור הממצאים הפתולוגיים הוא נמוך יותר, ונע בסדרות ממרכזים שלישוניים בין 8 ל-30 אחוזים(7 ,{{כ}}6), וברוב הסדרות מדברים על ממוצע של 10%. 

בבנים ובבנות אחוז הממצאים הפתולוגיים הבלתי צפויים יורד עם העלייה בגיל, אך גם בבנות עם התבגרות מוקדמת מעל גיל שבע שנים, כלומר קרוב לגיל שנחשב תקין, עדיין ב-7% היה ממצא פתולוגי בהדמיה של מערכת העצבים המרכזית וב-1% נמצא גידול כגון [[גליומה]] (Glioma) או [[אסטרוציטומה]] (Astrocytoma){{כ}} (7 ,{{כ}}6).

עבודה רטרוספקטיבית שבדקה 67 בנות עם התבגרות מוקדמת, לאחר שהוצאו בנות עם סימנים נוירולוגיים, מצאה ב-10 (15%) ממצא לא צפוי בדימות תהודה מגנטית של הראש. כשניסו לאפיין את קבוצת הבנות עם ממצא בדימות התהודה המגנטית לעומת הבנות ללא ממצא, לא נמצא הבדל בגיל הופעת ההתבגרות, מידת הקידום בגיל העצמות, במאפיינים מעבדתיים או באולטרה-סאונד אגן קטן(8).

לנוכח כל זאת, המלצות הקונצנזוס לביצוע דימות תהודה מגנטית של הראש הן: 
# בבנים בכל גיל. 
# בבנות צעירות מגיל 6 שנים.
# בבנות בגילים 6-8 שנים - לשקול לפי הקליניקה. הסיכוי לממצא פתולוגי נמוך כאשר יש סיפור משפחתי של התבגרות מוקדמת, או כשמדובר בילדה שאומצה בגיל הילדות. סיכוי זה עולה כאשר יש קידום מהיר של סימני המין.
# כאשר יש סימנים או תסמינים נוירולוגיים.

==מעקב==

הניטור הקליני הוא חשוב ביותר כדי להבטיח תועלת מרבית, לוודא היענות ולאשר מתן נכון של הטיפול. 

צמיחת שדיים או הגדלה של נפח האשכים נובעים על פי רוב מאי מתן הטיפול, או טיפול לא רציף או לא נכון. התקדמות השיעור המיני בערווה או בבתי השחי צפויה במהלך הטיפול והיא מורה על תהליך אדרנרכה (Adrenarche) תקין. בבנות, לאחר הזריקה הראשונה, ייתכן שיופיע [[דימום נרתיקי]]. בהמשך אין צפויים דימומים נוספים, והופעת דימום מצביעה שהטיפול אינו ניתן כראוי או שהאבחנה שגויה.

קצב הגדילה ושיעור הקידום בגיל העצמות ביחס לגיל הכרונולוגי יורדים על פי רוב במהלך הטיפול, אולם לא ניתן להשתמש בהם כמדדים לדיכוי הגונדוטרופינים. האטה ניכרת בקצב הגדילה (פחות משתי סטיות תקן לגיל) או קידום משמעותי ומהיר בגיל העצמות תוך טיפול מחייבים הערכה מחודשת. 

המדד הביוכימי הטוב ביותר לדיכוי ציר הגונדוטרופינים הוא רמת הורמון ההצהבה (LH) בתגובה למבחן גירוי עם הורמון המשחרר הורמון הצהבה (LHRH). דרגת הדיכוי של [[ההורמון מגרה הזקיק]] (FSH - Follicle-stimulating hormone) על ידי הטיפול פחותה מזו של הורמון ההצהבה, ועל כן אין משתמשים בהורמון מגרה הזקיק לבדו כמדד לדיכוי הציר(11). שימוש במדידת רמה אקראית של הורמון ההצהבה בשיטות בעלות רגישות גבוהה יועיל אם רמת הורמון ההצהבה גבוהה.

יש, אם כן, להקפיד על לוח הזמנים של הזריקות ולהעריך את הטיפול קלינית כל 3-6 חודשים. קיימות דעות שונות לגבי הצורך בהערכה ביוכימית באופן שגרתי בילדים המטופלים באגוניסטים ל-GnRH, אך קיימת הסכמה שיש צורך בהערכה מעמיקה בכל מקרה שבו לא מושג דיכוי קליני ראוי. 

==סיום הטיפול==

הפסקת הטיפול תיעשה בבנות סביב גיל 11-11.5 שנים. בהחלטה על הפסקה יילקחו בחשבון רצון הילדה ומשפחתה, גובה, גיל כרונולוגי, גיל עצמות, גובה הורים, קצב גדילה ומשך הטיפול. הטיפול הינו בטוח ואינו מלווה בתופעות לוואי משמעותיות בטווח הקצר או הארוך: במעקב ארוך שנים לא נצפו פגיעה בפריון, עלייה בשכיחות [[תסמונת השחלות הפוליציסטיות]] (PCOS - Polycystic ovary syndrome), עלייה במשקל או פגיעה בצפיפות העצם במטופלים אלו.

השאיפה היא להפסיק את הטיפול במועד שבו המשך תהליך ההתבגרות לא יגרום עוד למצוקה נפשית, בגיל בו גם אחרים בשכבת הגיל מתבגרים ובו תושג קומה סופית טובה ככל האפשר. אף על פי שכל אחד מן הגורמים הללו חשוב, בספרות יש נתונים רק לגבי הקשר בין הפסקת הטיפול לקומה הסופית. מספר עבודות ניסו לבדוק מהם הקריטריונים להחלטה על הפסקת טיפול: גיל כרונולוגי, משך טיפול או גיל עצמות.

מספר מחקרים דיווחו שטיפול ממושך יותר היה קשור באופן בלתי תלוי בקומה סופית גבוהה יותר. גיל צעיר יותר בעת אבחנה או בעת התחלת טיפול היה גם הוא, באופן בלתי תלוי, קשור לקומה סופית גבוהה יותר(10 ,{{כ}}9). למעשה, יש לזכור שלא ניתן להפריד משתנים אלו זה מזה, שכן ילדה שהחלה התבגרות מוקדם, גיל התחלת הטיפול יהיה צעיר יותר ומן הסתם גם משך הטיפול יהיה ארוך יותר.

במכלול השיקולים בעת ההחלטה על הפסקת הטיפול באגוניסטים ל-GnRH נכללים רצון הילדה ומשפחתה, מועד צפוי לדימום וסתי ראשון, גיל כרונולוגי וגיל עצמות. באף אחת מן העבודות בספרות לא הייתה הפסקת הטיפול לפי פרוטוקול נוקשה וברור. במרבית עבודות אלה רצון הנערה ומשפחתה היו הבסיס להחלטה על סיום הטיפול.

הפסקת הטיפול בבנות בגיל כרונולוגי של 11-11.5 שנים(12) וכשגיל העצמות הוא 12-12.5 קשורה בקומה הסופית הטובה ביותר(13).

עם זאת, יש להדגיש כי גיל עצמות בתום הטיפול כשלעצמו אינו יכול לשמש כמדד להחלטה על הפסקת טיפול, שכן גיל עצמות של 12-12.5 שנים יכול להימצא בגילאים כרונולוגיים שונים. יתרה מזאת, שיעור הגדילה לאחר סיום הטיפול יכול להיות שונה מאוד בין מטופלים שונים באותו גיל כרונולוגי ועם אותו גיל עצמות, בחלקו בגלל ששיטת Bayley-Pinneau לצפיית גובה סופי על פי גיל העצמות אינה אמינה בצפי של קומה סופית בעת הפסקת הטיפול. 

בהשוואה בין קבוצת בנות שהחלה התבגרות לפני גיל שש שנים לבין קבוצה שהחלה התבגרות בגיל 6-8 שנים, כאשר שתי הקבוצות סיימו את הטיפול באותו גיל כרונולוגי ובאותו גיל עצמות, הקבוצה שהחלה מוקדם יותר הייתה גבוהה יותר בכ-5 ס"מ בממוצע מן הקבוצה השנייה; שיעור הצמיחה לאחר הפסקת טיפול והקומה הסופית גבוהים יותר כנראה בבנות שהחלו את הטיפול לפני גיל שש שנים(10).

'''גובה אבסולוטי וקצב גדילה''': מן המידע הקיים נראה שגם קצב הגדילה תוך טיפול לא יכול לשמש כמדד להחלטה על מועד סיום הטיפול. עם זאת, קצב הגדילה עשוי להיות שיקול בהחלטה על המשך טיפול בילד נמוך אשר גדל היטב תוך הטיפול. לעומת זאת, בילד עם האטה בלתי מוסברת בקצב הגדילה יש לשקול את הפסקת הטיפול.

מהסיבות לעיל ההמלצות בנוגע להפסקת טיפול הן:
# בהחלטה על הפסקת הטיפול, אין להסתמך על מדד קליני אחד בלבד. 
# יש לקחת בחשבון את העדפות הילדה ומשפחתה, תוך שאיפה שהמחזור החודשי יופיע בגיל שהוא בתחום הנורמה. 

==השפעות לטווח ארוך==

===פריון===

עבודות בבנות הראו שהתפקוד השחלתי לא נפגע, והמחזור הופיע בממוצע 16 חודשים לאחר הפסקת הטיפול. מחזורים סדירים נצפו ב-60-96% מן הבנות, ללא הבדל מן האוכלוסייה הכללית(14). אין אף דיווח על אי פריון, ובכל הדיווחים על הריונות בבנות שטופלו באגוניסטים ל-GnRH נולדו תינוקות בריאים.

בבנים, שלושה מחקרים קטנים בדקו את תפקוד האשך בגיל 15-18 שנים ולא מצאו הבדל בהשוואה לביקורת.

===תסמונת השחלות הפוליציסטיות===

במעקב בבנות עם התבגרות מוקדמת, בין שטופלו ובין שלא טופלו, נמצא ששכיחות תסמונת השחלות הפוליציסטיות או מורפולוגיה של שחלות פוליציסטיות בבנות אלו אינו שונה מן השכיחות באוכלוסייה הכללית(15).

===[[מדד מסת הגוף]] (BMI - Body mass index)===

בזמן האבחנה [[מדד מסת הגוף]] (BMI - Body mass index) הוא מעל הממוצע במרבית המקרים. אף על פי שבחלק מן המקרים יש עלייה נוספת במשקל עם תחילת הטיפול, הרי שהטיפול אינו מגביר את השכיחות או את חומרת עודף המשקל(16).

===צפיפות עצם===

צפיפות עצם עשויה לרדת במהלך הטיפול באנלוגים ל-GnRH, אולם עם תום הטיפול תהליך בניית העצם חוזר לקצב הצפוי והתוצאה היא ששיא מסת העצם הוא תקין ואינו שונה מכלל האוכלוסייה(17).

אף שישנן עבודות שמראות שמתן [[סידן]] תוך טיפול באגוניסטים ל-GnRH מעלה צפיפות עצם ביחס לאלה שלא קיבלו תוספת, אין די נתונים להמליץ בקביעות על מתן סידן. 

==ביבליוגרפיה==

<blockquote> 
<div style="text-align: left; direction: ltr">

# Carel JC, Eugster EA, Rogol A, et al. ESPE-LWPES GnRH Analogs Consensus Conference Group, Antoniazzi F, Berenbaum S, Bourguignon JP, et al. Consensus statement on the use of gonadotropin-releasing hormone analogs in children. Pediatrics 2009;123(4):752-762
# Resende EA, Lara BH, Reis JD, et al. Assessment of basal and gonadotropin-releasing hormone-stimulated gonadotropins by immunochemiluminometric and immunofluorometric assays in normal children. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:1424-1429
# de Vries L, Horev G, Schwartz M, et al. Ultrasonographic and clinical parameters for early differentiation between precocious puberty and premature thelarche. Eur J Endocrinol 2006;154:891-898
# de Vries L, Lazar L, Phillip M. Craniopharyngioma: presentation and endocrine sequelae in 36 children. J Pediatr Endocrinol Metab 2003;16(5):703-710
# De Sanctis V, et al. Etiology of central precocious puberty in males: the results of the Italian Study Group for Physiopathology of Puberty. J Pediatr Endocrinol Metab 2000;13:(Suppl 1):687-693
# Cisternino M, Arrigo T, Pasquino AM, et al. Etiology and age incidence of precocious puberty in girls. J Pediatric 2000;13:695-701
# Chalumeau M, et al. Central precocious puberty in girls: an evidence-based diagnosis tree to predict central nervous system abnormalities. Pediatrics 2002;109(1):61-67
# Ng SM, et al. Cranial MRI scans are indicated in all girls with central precocious puberty. Arch Dis Child 2003;88(5):414-418
# Klein KO, Barnes KM, Jones JV, et al. Increased final height in precocious puberty after long-term treatment with LHRH agonists: the National Institutes of Health experience. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:4711-4716
# Lazar L, Padoa A, Phillip M. Growth pattern and final height after cessation of gonadotropin-suppressive therapy in girls with central sexual precocity. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:3483-3489
# Carel JC, Blumberg J, Seymour C, et al. Three-month sustained-release triptorelin (11.25mg) in the treatment of central precocious puberty. Eur J Endocrinol 2006;154:119-124
# Carel JC, Roger M, Ispas S, et al. Final Height after Long-Term Treatment with Triptorelin Slow Release for Central Precocious Puberty: Importance of Statural Growth after Interruption of Treatment. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:1973-1978
# Arrigo T, Cisternino M, Galluzzi F, et al. Analysis of the factors affecting auxological response to GnRH agonist treatment and final height outcome in girls with idiopathic central precocious puberty. Eur J Endocrinol 1999;141:140-144
# Arrigo T, De Luca F, Antoniazzi F, et al. Menstrual cycle pattern during the first gynaecological years in girls with precocious puberty following gonadotropin-releasing hormone analogue treatment. Eur J Pediatr 2007;166(1):73-74
# Heger S, Partsch CJ, Sippell WG. Long-term outcome after depot gonadotropin-releasing hormone agonist treatment of central precocious puberty: final height, body proportions, body composition, bone mineral density, and reproductive function. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:4583-4590
# Pasquino AM, Pucarelli I, Accardo F, et al. Long-Term Observation Of 87 Girls With Idiopathic Central Precocious Puberty Treated With Gnrh Analogues: Impact On Adult Height, Body Mass Index, Bone Mineral Content And Reproductive Function. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:190-195
# van der Sluis IM, Boot AM, Krenning EP, et al. Longitudinal follow-up of bone density and body composition in children with precocious or early puberty before, during and after cessation of GnRH agonist therapy. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:506-512

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=2793&sheetid=171 מתי ועד מתי לעכב התבגרות? השימוש ב-GnRH Analogs בילדים עם התבגרות מינית מוקדמת, לפי הקונצנזוס הבין-לאומי], מדיקל מדיה


{{ייחוס|ד"ר ליאת דה-פריס, פרופ' משה פיליפ; המכון לאנדוקרינולוגיה וסוכרת על שם ג’סי צ’ ושרה לאה שפר, מרכז שניידר לרפואת ילדים בישראל, פתח תקווה; והפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל אביב}}
<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, דצמבר 2009, גיליון מס' 70, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]
[[קטגוריה:ילדים]]
[[קטגוריה:נשים]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה|*, טיפולבאנלוגים]]