כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק טיפול בטסטוסטרון בגברים - Testosterone therapy in men
ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.
| טיפול בטסטוסטרון בגברים | ||
|---|---|---|
| Testosterone therapy in men | ||
| יוצר הערך | ד"ר משה שלו
|
|
תהליך ההזדקנות הוא מורכב ביותר וכולל בתוכו תהליכים רבים המתקדמים במקביל. אחד השינויים הבולטים החלים באדם בתהליך זה הוא שינוי בביטוי ההורמונלי. השינויים ההורמונליים החלים באישה המתבגרת ידועים ומוגדרים היטב, וזכו לתשומת לב נרחבת על ידי הממסד הרפואי כמו גם לטיפול במקרה הצורך. אבל, השינוי בביטוי ההורמונלי אצל הגבר, והשלכותיו על מצב בריאותו הנפשית והגופנית נחקרו מעט, והוזנחו במשך שנים רבות. בעשור האחרון חל מפנה, ויותר חוקרים נותנים את דעתם לחקר ההשפעות הגופניות הנגרמות על ידי השינוי בביטוי ההורמונלי המתרחש אצל הגבר המבוגר, וקיימות עדויות מעבודות מבוקרות המראות כי שינויים אלה מהווים מרכיב עיקרי בהתפתחות מחלות האופייניות לגיל השלישי. הכרת השינויים הללו יכולה להוות אבן יסוד לבניית תוכניות לטיפול מונע במחלות אלה.
השינויים ההורמונליים המתרחשים בגבר המבוגר
ההורמון טסטוסטרון (Testosterone) המופרש מהאשכים, מופיע בדם ב-3 צורות עיקריות: טסטוסטרון חופשי ששיעורו 2%-3% מהטסטוסטרון הכללי, טסטוסטרון קשור בצורה חלשה לאלבומין (Albumin) ששיעורו כ-20%-40%, והשאר קשור בקשרים חזקים לגלובולין קושר הורמון מין (Sex Hormone-Binding Globulin, SHBG). הטסטוסטרון זמין לרקמות השונות רק בשתי הצורות הראשונות. החל מגיל 40 רמת הטסטוסטרון בדם הגבר יורדת בממוצע של 1% כל שנה, כך שמתקבלת תת-פעילות בלוטות מין (Hypogonadism) ביוכימית בכ-10% מהגברים מתחת לגיל 60, ושכיחותה עולה עד מעל 35% באוכלוסיית הגברים מעל גיל 60. לירידה בערכי הטסטוסטרון המתרחשת עם הגיל, מתלווה עלייה ברמת הגלובולין הקושר טסטוסטרון החופשי, בד-בבד עם ירידה בהיענות לטסטוסטרון של אברי המטרה, דוגמת המוח, העצמות, הערמונית והשרירים, כך שסך כמות הטסטוסטרון הזמינה לפעילות התאים יורדת בצורה משמעותית. אנדרוגן (Androgen) אחר המופרש מבלוטת יותרת הכליה הוא הדהידרואפיאנדרוסטרון (Dehydroepiandrosterone, DHEA). רמתו בדם בגיל 50 נמוכה ב-30% מרמתו בגיל 30. כמו כן, קיימת ירידה ברמות המלטונין (Melatonin) האחראי בין היתר להסדרת השינה, להגנה מפני דלקות, ולתגובה לירידה ברמות הסוכר בדם. לכל אלה מתווספת עלייה עם הגיל ברמות ההורמון לפטין (Leptin), המעודד התפתחות רקמת שומן בגוף. לאחר גיל 20-21 מתחילה ירידה ברמות הורמון הגדילה (Growth Hormone, GH) בקצב של 14% כל 10 שנים. מתוך התיאור שהובא, ניתן ללמוד באופן אינטואיטיבי על הבעיות הרפואיות המטרידות את הגבר המזדקן.
סימנים ותסמינים לחסר אנדרוגני
הטסטוסטרון הוא ההורמון האנדרוגני הנחקר ביותר במחקרים מעבדתיים וקליניים. הוא נקשר להופעת תסמינים רבים האופייניים לתהליך הזקנה. תסמינים אלה כוללים ירידה במסת השריר והכוח הגס, ירידה בתשוקה ובתפקוד מיני, ירידה בתשעורת ובעובי העור, כאבי גב ואוסטאופורוזיס (Osteoporosis), בעלייה בשומן בטני, בהגדלת השדיים (Gynecomastia), בשינויים במצבי רוח, בהופעת גלי חום והזעות לילה, בנטייה לדיכאון ובירידה בחיוניות.
לאחרונה נמצא קשר בין רמות נמוכות של טסטוסטרון להופעת מחלות לב וכלי דם, דיסליפידמיה, טרשת עורקים וסוכרת מסוג 2, כך שחוקרים רבים סבורים שרמות נמוכות של טסטוסטרון, קרי היפוגונדיזם בהופעתו בגיל המבוגר (Testosterone Deficiency Syndrome - TDS) הוא חלק מהתסמינים המאפיינים את התסמונת המטבולית ואף מהווה גורם סיכון להופעתה.
בעבודה על חיות מעבדה הראו שסירוס זירז היווצרות טרשת עורקים, ואילו טיפול בטסטוסטרון היה גורם מגן נגד היווצרות של אטרומות, ובאחת העבודות אף הצליחו להראות ירידה בהיקף הטרשת בעזרת טיפול משלים בטסטוסטרון. בעבודות קליניות על חולי סוכרת מסוג 2 נמצא כי טסטוסטרון מעלה את הרגישות לאינסולין, ונוסף על כך גורם לירידת רמות אינסולין ועמידות לאינסולין בחולים עם השמנת יתר.
בכל המחלות הכרוניות שהוזכרו עד כאן יש על כן לברר את הפרופיל ההורמונלי האנדרוגני, במיוחד אם מחלות אלה מלוות בירידה בתשוקה ובתפקוד המיני.
חסר אנדרוגני ומערכת דרכי השתן והמין
המחלות בדרכי השתן והמין האופייניות לגבר המבוגר הן הגדלה שפירה של הערמונית עם או בלי תסמינים חסימתיים בדרכי שתן תחתונות, סרטן הערמונית, ירידה בתפקוד המיני, תכיפות ודחיפות במתן שתן עם או בלי אי נקיטת שתן.
ניתן להראות שבכל המחלות הללו החסר האנדרוגני הוא גורם חשוב בהתפתחות המחלה.
כאשר בודקים אוכלוסיות גדולות של גברים, ניתן לראות שהגדלה שפירה של הערמונית כמו גם סרטן הערמונית מופיעות בהיארעות הולכת וגדלה ככל שעולים עם הגיל, ובניגוד לדעה הרווחת, במגמה הפוכה לרמות הטסטוסטרון בדם הנבדקים. מחקרים בסיסיים הראו שהתפתחות של סרטן הערמונית הוא תהליך הרבה יותר מורכב מאשר רק עודף או חסר באנדרוגנים, ושלרמות של הורמונים לא סטרואידיים, גורמים גנטיים, דלקות וגורמים סביבתיים יש השפעה חזקה מאוד על התפתחות המחלה. במעבדה הראו שלצורך עידוד תחילת התפתחותם של שורת תאי סרטן ערמונית LNCaP נדרשים רמות מסוימות של אנדרוגנים, אך בהמשך, אותן רמות עצמן של אנדרוגנים גורמות לדיכוי המשך התפתחות התאים. בעבודות קליניות הראו שרמות נמוכות של טסטוסטרון יכולות לנבא הופעת סרטן ערמונית אלים ומפושט יותר. נתונים אלה ואחרים הובילו חוקרים להעלות את ההשערה שדווקא רמות יורדות של טסטוסטרון תורמות יותר להתפתחות ממאירה בערמונית, וייתכן שטיפול מונע בזמן המתאים יכול להוריד את היארעות המחלה. יתרה מזאת, ייתכן שניתן לדכא את שגשוג סרטן הערמונית שאינו תלוי בהורמונים Hormone Independent Prostat Cancer)) על ידי טיפול באנדרוגנים.
כאמור, זוהי רק השערה בשלב זה, ועד שיוכח אחרת אין לטפל בטסטוסטרון בחולים החשודים במחלה ממארת בערמונית. מצד שני החשש להשריית סרטן הערמונית בשל טיפול בטסטוסטרון אין לו על מה להתבסס, וקיימות עבודות המוכיחות שההפך הוא הנכון. בעבודה שבוצעה בסקנדינוויה שבה נכללו 708 גברים שאובחנו כנושאים סרטן הערמונית ו-2,242 גברים ללא המחלה, נמצאה ירידה בסיכון לחלות בסרטן הערמונית דווקא בגברים עם רמות גבוהות של טסטוסטרון. הופעת סרטן הערמונית לאחר טיפול בטסטוסטרון פורסמה עד כה רק בתיאורי מקרים אנקדוטיים בודדים. באותם מקרים אף צוין כי ייתכן שהיה מדובר בתהליך לטנטי שהתגלה בזכות הטיפול בטסטוסטרון.
עבודות רבות בדקו את השפעת הטיפול בטסטוסטרון על הערמונית בגברים עם תסמונת היפוגונדיזם של הגיל המבוגר (Late Onset Hypodonadism–LOH) או כפי שנהוג לקרוא לתסמונת כיום גם TDS. בעבודות אלה נמצא כי טיפול זה אין לו השפעה משמעותית על רמות האנטיגן הסגולי לערמונית (PSA) ועל נפח הערמונית, כמו כן גם לא על המבנה ההיסטולוגי של הערמונית, על רמות הסמנים הביולוגיים לשגשוג תאים, על רמות הקולטנים האנדרוגניים ועל גנים רגולטורים לאנדרוגנים. טיפול זה גם לא העלה את רמות הטסטוסטרון והדהידרוטסטוסטרון (DHT) בתוך הערמונית.
שנים רבות "הואשמה" הערמונית ההיפרטרופית כאחראית לתסמינים של תכיפות ודחיפות במתן שתן בגבר המבוגר. אך ממחקרים אפידמיולוגיים התברר שאחוזים דומים של נשים וגברים מעל גיל 60 סובלים מתסמינים אלה. בעבודות על חיות מעבדה נמצא שתסמינים אלה הופיעו בזכרים שסורסו, ונעלמו לאחר מתן טיפול של טסטוסטרון, כך שייתכן שתופעות אלה קשורות גם כן לחסר אנדרוגני.
כיצד נזהה את המטופל המתאים לטיפול משלים בטסטוסטרון?
התסמינים שתוארו כאופייניים לתסמונת LOH אינם ייחודיים לחסר אנדרוגני בלבד. חסר אנדרוגני מופיע כסיבה יחידה לאוסטאופורוזיס רק ב-30%-5% מהגברים, וגורמים רבים יכולים להוות את הבסיס לירידה בתשוקה ובתפקוד המיני נוסף על חסר אנדרוגני, כמו מחלות לב וכלי דם, מחלות של מערכת העצבים, תרופות מסוימות וכו'. דיכוי זמני של הפרשת הטסטוסטרון בליווי התסמינים האופייניים יכול להופיע גם במצבי דחק, במחלות כרוניות של הכליה ובמחלה חסימתית כרונית של הריאה. לכן, האבחנה של LOH או TDS חייבת להתבסס על בדיקת דם לערכי טסטוסטרון כללי וחופשי בנסיוב. ניתן גם להסתמך על ערכי טסטוסטרון כללי וערכי SHBG ולחשב את האינדקס האנדרוגני. מאחר שקיימים הבדלים בין-מעבדתיים משמעותיים, כמו גם הבדלים משמעותיים בין בדיקות שונות באותו מטופל, יש לשאוף שהמעקב אחר מטופל מסוים ייערך באותה מעבדה, לקיחת הדם תתבצע בין השעות 7 ל-10 בבוקר, ויש לבצע לפחות 2 בדיקות בכל מטופל כדי להגיע לאבחנה.
במטופלים עם תסמינים אופייניים וערכי טסטוסטרון גבוליים ניתן לטפל בטסטוסטרון לתקופה קצרה של 3 חודשים אם לא נמצאה סיבה אחרת היכולה להסביר את התסמינים שמהם סובל החולה. בתום 3 החודשים מתבצעת הערכה מחודשת. הערכים המקובלים לטסטוסטרון כללי בגבר הם 1,000-300 נ"ג/דצ"ל (35-10 נ"מול/ל), ערכים מתחת ל-250 נ"ג/דצ"ל (8.7 נ"מול/ל) נחשבים לערכים היפוגונדליים, ובערכים מעל 350 נ"ג/דצ"ל (12.5 נ"מול/ל) לא ניתן ליחס את התסמינים לחסר אנדרוגני.
בהערכת המטופל נעזרים גם בשאלונים מובנים. קיימים מספר שאלונים (ADAM ,AMS ,MMAS) שנבדקו במספר מחקרים, ונתגלו כבעלי רגישות גבוהה אך ייחודיות נמוכה, ולכן ערכם גבוה יותר בבדיקת אוכלוסיות גדולות, וגבוה פחות בבדיקת החולה הבודד.
כדי לזהות, על כן, את המטופל המתאים לטיפול משלים בטסטוסטרון יש לוודא הימצאות תסמינים אופייניים ורמות של טסטוסטרון כללי בנסיוב מ-250 נ"ג/דצ"ל ומטה (8.7 נ"מול/ל). בשלב זה יש לבדוק רמות של LH ,FSH ופרולקטין. בתסמונת היפוגונדיזם של הגיל המבוגר רמות LH ו-FSH הן תקינות או מעט נמוכות ורמת פרולקטין תקינה.
יש לשקול לשלב טיפול בטסטוסטרון בחולים עם תסמונת מטבולית, סוכרת עקשנית ומחלות לב וכלי דם במיוחד כאשר מחלות אלה מלוות בירידה בתשוקה ובהפרעות בתפקוד המיני.
קיימים מספר מצבים המהווים הוריית נגד לטיפול בטסטוסטרון והם:
- חולים בסרטן הערמונית
- חולים עם תסמינים חסימתיים קשים של דרכי שתן תחתונות
- חולים בסרטן השד
- גברים הסובלים מהפסקות נשימה בשינה שלא מטופלים
- אי ספיקת לב קשה
- המטוקריט מעל 55%
- רגישות לחומר
המטופלים בטסטוסטרון חייבים להיות במעקב צמוד של פרופיל הורמונלי, רמות PSA ובדיקה רקטלית אחת ל-3 חדשים בשנה הראשונה לטיפול ואחת לשנה לאחר מכן.
סיכום
בחירת המטופל המתאים לטיפול משלים בטסטוסטרון היא אתגר קליני בהרבה מאוד תחומי רפואה.
מאחר שאוכלוסיית העולם הולכת ומתבגרת, יותר ויותר מטופלים עם חסר אנדרוגני יאובחנו ויזדקקו לטיפול משלים בטסטוסטרון שייתכן שיתפוס את מקומו גם כטיפול מונע למחלות רבות המאפיינות את גיל הזהב. הכרת הסיכונים והסיכויים בטיפול זה היא, על כן, הכרחית על ידי כל העוסקים בטיפול בגבר המבוגר.
ביבליוגרפיה
- Liverman CT, et al. Testosterone and aging: clinical research directions. Washington, DC: National Academies Press; 2004
- Wang C, et al. Androgen replacement therapy in hypogonadal men. In: Winters SJ, editor. Male hypogonadism: basic, clinical and therapeutic principles. Totowa, NJ Humana Press; 2003
- Benito M, et al. Deterioration of trabecular architecture in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:1497-1502
- Barret-Connor E, et al. Bioavailable testosterone and depressed mood in older men: the Rancho Bernardo study. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:573-577
- Wang C, et al. Long-term testosterone gel (AndroGel) treatment maintains beneficial effects on sexual function and mood, lean and fat mass, and bone mineral density in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:2085-2098
- Oh JY, et al. Endogenous sex hormones and the development of type 2 diabetes in older men and women; the Rancho Bernardo study. Diabetes care 2002;25:55-60
- Kupelian V, et al. Low sex hormone-binding globulin, total testosterone, and symptomatic androgen deficiency are associated with the development of the metabolic syndrome in non-obese men. J Clin Endpcrinol Metab 2006;91:843-850
- Stattin P, et al. High levels of circulating testosterone are not associated with increased prostate cancer risk: a pooled prospective study. Int J Cancer 2004;108:418-424
- Isom-Batz G, et al. Testosterone as a predictor of pathological stage in clinically localized prostate cancer. J Urol 2005;173:1935-1937
- Behre HM, et al. Prostate volume in testosterone-treated and untreated hypogonadal men in comparison to age-matched controls. Clin Endocrinol 1994;40:341-349
- The Endocrine Society. Testosterone therapy in adult men with androgen deficiency syndromes: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:1995-2010
- Morley JE, et al. Comparison of screening questionnaires for the diagnosis of hypogonadism. Maturitas 2006;53:424-4 29
קישורים חיצוניים
- טסטוסטרון - שיקוי הנעורים הגברי?, מדיקל מדיה