טיפול הורמונאלי, סרטן ומחלות לב וכלי דם - Hormone replacement therapy, cancer and cardiovascular diseases

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

הדפס

טיפול הורמונלי חליפי וסרטן
'
יוצר הערך	פרופ' ברי קפלן, ד״ר גדעון קופרניק, ד״ר מיכאל הירש, פרופ' אמנון בזזינסקי, ד״ר יאיר פרנקל, ד״ר עמוס בר, ד״ר רוית נחום

טיפול הורמונלי חליפי וסרטן

אחת הסיבות העיקריות לרתיעת נשים ורופאים מטיפול הורמוני בגיל המעבר היא החשש מהופעת סרטן כתוצאה מהטיפול. אבן הנגף העיקרית של הטיפול היא הקשר האפשרי לעלייה בסיכון לסרטן השד. חששות אלה נובעים בחלקם מעובדות ביולוגיות ודיווחים קליניים/אפידמיולוגים, ובחלקם ממידע מוטעה ואמונות בלתי מבוססות מבחינה עובדתית.

הרקע התיאורטי-ביולוגי

קיים קשר בין רמות גבוהות של הורמוני המין, בעיקר אסטרוגן, ושכיחות גידולים סרטניים, בעיקר סרטן השד. ישנם מספר גידולים סרטניים בנשים שנמצאו קשורים לשינויים בהורמוני המין. העיקריים שבהם הינם סרטן השד, סרטן רירית הרחם, סרטן צוואר הרחם, סרטן השחלה וסרטן המעי הגס. הקשר המובהק ביותר הוא לסרטן רירית הרחם וסרטן השד. גורמי סיכון לסרטן השד קשורים ברובם לחשיפה מתמשכת לאסטרוגן. שכיחות סרטן השד גבוהה פי 100 בנשים בהשוואה לגברים, גיל וסת ראשון מוקדם וגיל מנופאוזה מאוחר כרוכים בסיכון יחסי מוגבר של 1.2-1.4, כריתת שחלות בגיל צעיר מ-40 קשורה להפחתת הסיכון באופן משמעותי, ומרבית גידולי השד מכילים רצפטורים לאסטרוגן ופרוגסטרון.

מחקרים בחיות מעבדה הדגימו כי אסטרוגן או המטבוליטים הקטכולים שלו הם קרצינוגניים באיברים שונים כגון כליה, כבד, רחם ובלוטות השד. תוארו שני מסלולים עיקריים היכולים להסביר את מנגנון הפעולה הקרצינוגני של אסטרוגן. מסלול אחד הינו המסלול המטבולי. בחולדות, עכברים, אוגרים וגם בבני אדם אסטרון ואסטראדיול עוברים פירוק באמצעות ציטוכרום p-450 לשני מטבוליטים 2-הידרוקסי קטכול אסטרוגן ו-4-הידרוקסי קטכול אסטרוגן. שני מטבוליטים אלו הופכים ל-3-אסטרוגן, 4-קווינון אשר יכול ליצור התקשרויות בלתי יציבות עם אדנין וגואנין במולקולת ה-DNA. התקשרויות אלו גורמות לנזק ל-DNA ולמוטציות סרטניות בחלקן. קיימות גם עדויות לקשר בין הסיכון לסרטן השד לפולימורפיזם בקידוד הגנים האנזימטיים המשתתפים בסינתזה ובמטבוליזם של אסטרוגן. המסלול השני המסביר את קרצינוגניות האסטרוגן הוא המסלול הרצפטורי שהינו גנומי ובלתי-גנומי. הקומפלקס אסטרוגן-רצפטור מתקשר לאלמנט התואם ב-DNA ומביא לשינוי בביטוי הגנטי הגורם לשגשוג יתר של התא (פרוליפרציה) ולדיכוי תהליך המוות מבוקר של התא (אפופטוזיס).

בעוד שקיים מידע בסיסי רב על מגנון הפעולה של אסטרוגן בהקשר למוטציות ממאירות, הרי שהידע לגבי פרוגסטרון מועט ואף מבלבל. באשר לגידולי הרחם, ובעיקר גידולים של רירית הרחם, אין ספק כי הפרוגסטרון הוא בעל אפקט מגן. חשיפה לפרוגסטרון, אנדוגני או אקסוגני, כרוכה בהפחתת ריכוז קולטני האסטרוגן, עצירת תהליך השגשוג והפחתת מספר חלוקות התאים באפיתל הבלוטי שברירית הרחם. תהליכים אלה מורידים את הסיכוי למוטציות סרטניות ואכן תוספת פרוגסטרון לטיפול אסטרוגני מגנה מפני התפתחות שינויים טרום-סרטניים וסרטניים ברחם. השפעת הפרוגסטרון ברקמת השד מורכבת יותר. השלב הלוטאלי של מחזור הווסת, בו רמות הפרוגסטרון גבוהות, הוא גם השלב בו מתרחש השגשוג של רקמת השד. בעוד שחשיפה לרמות אנדוגניות ממושכות של פרוגסטרון כמו בזמן הריון, נמצאה כרוכה בסיכון נמוך לסרטן השד, הרי שתוספת פרוגסטרון לאסטרוגן בטיפול הורמונלי כרוכה בעליית הסיכון לסרטן בשד.

סרטן רירית הרחם

ההשפעה המרכזית של אסטרוגן היא שגשוג של תאי האפיתל הבלוטי ברירית הרחם. חשיפת רירית רחם בשגשוג לפרוגסטרון גורמת להפסקת תהליך השגשוג, לירידה בריכוז קולטני האסטרוגן ולהעברת בלוטות הרירית למצב הפרשה. חשיפה ממושכת לאסטרוגן ללא פרוגסטרון גורמת לעלייה במספר התאים במיטוזה, לעלייה בסיכוי למוטציות דה-נובו בגרעיני התאים ובכך לעלייה בסיכון לשינוי סרטני.

כבר מאמצע שנות השבעים, ידוע כי טיפול הורמונלי באסטרוגן בלבד מעלה את הסיכון לסרטן רירית הרחם. העלייה בסיכון תלויה במינון ובמשך הטיפול, הוכחה לקשר סיבתי בין הטיפול לתוצאה. בשנים שלאחר מכן הסתבר כי תוספת פרוגסטרון מסוגים שונים באופן מחזורי או רציף מונעת במידה רבה את ההשפעה השגשוגית של אסטרוגן והטיפול המשולב אינו כרוך בעלייה בסיכון לסרטן רירית הרחם. ישנם אף דיווחים על ירידה בסיכון עד כדי סיכון יחסי 0.8. הפרוגנוזה של סרטן רירית הרחם שמופיע במהלך טיפול אסטרוגני טובה לעין ערוך מזו של סרטן רירית הרחם שמופיע ספונטאנית עם תמותה של 1:10,000 לעומת 1:400. לאור האמור לעיל, מקובל כי אין מניעה לטיפול הורמונלי משולב לנשים אחרי טיפול בסרטן רירית הרחם בשלב I.

סרטן השד

סרטן השד הוא המחלה הממאירה השכיחה ביותר בקרב נשים בעולם המערבי. בישראל נפטרות מידי שנה קרוב ל-1,000 חולות עקב המחלה. הקשר בין הטיפול ההורמונלי לסרטן השד הינו מורכב. במרוצת 30 השנים האחרונות פורסמו עשרות מחקרים מבוקרים, עם דרגות שונות של בקרה, אשר בדקו את ההפעה של נטילת אסטרוגן יחד עם פרוגסטרון או אסטרוגן בלבד על הסיכון להתפתחות סרטן השד. הדיווחים אינם אחידים ולעיתים סותרים והתמונה הכללית אינה חד-משמעית כמו לדוגמא במקרה של אסטרוגן וסרטן רירית הרחם או עישון וסרטן הריאות. טווח התוצאות נע מדיווחים מעטים על ירידה בסיכון, דרך חוסר השפעה ועד דיווחים על עלייה בסיכון בסדר גודל של סיכון יחסי 1.3-1.5. העלייה או הירידה שמדווחת מושפעת קרוב לוודאי משכיחות שונה של המחלה במדינות שונות, מגורמי סיכון רבים המעורבים, ומהקשר הביולוגי-גנטי-הורמונלי המסובך. בהתייחסות לביולוגיה של סרטן השד יש לציין כי המעבר מתא בריא לסרטני אורך כ-8-11 שנים. מכאן, שממצא של עלייה בשכיחות הגידול הממאיר במחקרים שנמשכו פחות מ-5 שנים הדגים קרוב לוודאי האצה (Promotion) של תהליך הממאיר ולא את התחלת (Initiation) התהליך. תמיכה ברעיון זה מתקבלת מהעובדה שלא נמצאה עלייה בשכיחות בגידולים בשלבים מוקדמים ביותר (In situ) אלא במצב חודרני מתקדם יותר.

בנוסף, בתוך תא השד השפיר והממאיר קיימת מערכת אנזימטית המסוגלת לייצר אסטרוגן מפרקורסורים שמקורם באדרנל כמו DHEA ואנדרוגנים אחרים. ריכוז האסטרוגן התוך תאי כתוצאה מכך גבוה פי 7-20 מהריכוז בדם. כנראה שלייצור המקומי תפקיד חשוב בתהליך הממאיר והראייה לכך היא הההשפעה הטיפולית של מעכבי הארומטז.

מתוך עשרות המחקרים שפורסמו בנושא, שניים נחשבים בעיני רבים כמייצגי ה"כיוון הכללי" של הקשר בין הטיפול ההורמונלי וסרטן השד. האחד, מחקר ה-WHI והשני, "מחקר מיליון הנשים". על פי נתוני ה(Women's health initiative)‏ WHI, השימוש בטיפול המשולב אסטרוגן-פרוגסטרון, Premarin (פרמרין) יחד עם Medroxyprogesterone (מדרוקסיפרוגסטרון) כרוך בעלייה של 26% בסיכון היחסי להופעת סרטן השד. כשנבדק הסיכון האמיתי, נמצא במחקר הזה כי מתוך 10,000 נשים אשר תיקחנה את הטיפול ההורמונלי המשולב במשך שנה אחת, לעומת 10,000 נשים שלא תיקחנה את הטיפול ההורמונלי, 8 נשים צפויות יותר לחלות בסרטן השד עם 38 בקבוצת הטיפול לעומת 30 בקבוצת הביקורת. סיכון מוחלט נמוך זה דומה לעלייה בסיכון הקיימת במצבים כגון ווסת ראשנה לפני גיל 12, מנופאוזה מאוחרת מעל גיל 54, הריון ראשון מעל גיל 30 וחוסר לידות, והרבה יותר נמוך מהסיכון במקרה של השמנת יתר בנשים מנופאוזליות, צריכת אלכוהול בינונית, חוסר פעילות גופנית ועישון.

בזרוע המחקר של הטיפול המשולב נמצא גם קשר בין משך הטיפול ההורמונלי לתחלואה בסרטן השד. בקרב קבוצת הטיפול, 26% קיבלו בעבר בתקופות שונות ולעיתים במשך יותר מ-10 שנים, טיפול הורמונלי חליפי, ו-74 אחוז קיבלו טיפול הורמונלי חליפי בפעם הראשונה בחייהן. בהשוואה בין הקבוצה שלא קיבלה טיפול הורמונלי חליפי לפני תחילת המחקר, לבין קבוצת הביקורת, לא נמצאה עלייה בשכיחות סרטן השד. מסקנה זו תואמת את רוב המחקרים שנעשו עד כה שהדגימו עלייה בסיכון לסרטן השד רק לאחר טיפול ממושך. טרם נקבע מהו משך הזמן המירבי בו ניתן ליטול טיפול הורמונלי ללא עלייה בסיכון לסרטן השד. למרות העלייה במספר מקרי התחלואה בסרטן השד בקרב קבוצת הטיפול, לא נצפה הבדל בשיעורי התמותה מהמחלה בין קבוצת הטיפול לקבוצת הביקורת.

לעומת זאת, הזרוע של אסטרוגן בלבד במחקר ה-WHI שזכתה לפרסום מוגבל יחסית לזרוע המשולבת, הופסקה רק לאחר 7 שנים. בזרוע זו שכללה כ-10,000 נשים, לא נמצאה עלייה בשכיחות סרטן השד בקרב המטופלות. יתרה מזאת, נמצא כי השימוש באסטרוגן בלבד היה כרוך בירידה בסיכון לסרטן השד עם סיכון יחסי של 0.77. ירידה זו בסיכון הייתה על גבול המשמעות הסטטיסטית ע טווח בטיחות 0.59-1.01. ממצא זה נתמך על ידי ממצאי "מחקר האחיות" בבוסטון אשר בו שימוש באסטרוגן בלבד במשך 7-15 שנים לא נמצא כרוך בעליית הסיכון לסרטן השד. לעומת זאת, מחקרים תצפיתיים מאירופה מצביעים על עליה מסוימת בסיכון, עם סיכון יחסי 1.2-1.3. באפריל 2011 התפרסם ניתוח חדש של תוצאות ה-WHI לגבי הזרוע שנטלה אסטרוגן בלבד שמצא כי טיפול הורמונלי באסטרוגן בלבד בקרב נשים בגיל המעבר, אינו מזיק לשד ואף מוריד את הסיכון לחלות בסרטן השד.

הירידה המשמעותית ביותר בתחלואה על פי מחקר זה היא הירידה בסרטן השד. ירידה של 23% בקרב נשים שקבלו טיפול באסטרוגן בהשוואה לנשים שקיבלו אינבו. אצל קבוצת הנשים שהחלה את הטיפול באסטרוגן בשנים הראשונות של גיל המעבר, הייתה גם ירידה בתחלואה של מחלות לב, התקפי לב, סרטן המעי הגס ומקרי תמותה כללית. שיפור זה לא נצפה אצל נשים שהחלו את הטיפול בגיל מבוגר יותר.

המחקר עקב אחר 10,739 נשים במשך יותר מ-10 שנים, והוכיח שמגמת הירידה בתחלואה בסרטן השד נמשכה אצל הנשים שטופלו באסטרוגן גם 6 שנים לאחר הפסקת הטיפול. תוצאות המחקר מחזקות את ההשפעות המיטיבות שיש לטיפול הורמונלי חלופי באסטרוגן בלבד בקרב נשים בגיל המעבר ואת חשיבות התחלת הטיפול קרוב ככל הניתן להפסקת המחזור החודשי. כמו כן המחקר מחזק את ההבדל בין טיפול הורמונלי באסטרוגן בלבד לעומת טיפול משולב בפרוגסטרון הנדרש לצורך הגנה על רירית הרחם מאחר והנשים במחקר זה היו כולן לאחר הסרת רחם.

המחקר השני הנו "מחקר מיליון הנשים" אשר פורסם במגזין Lancet בשנת 2005. מחקר זה הינו סקר ולא מחקר מבוקר אשר בדק את שכיחות סרטן השד בהתייחס לטיפול הורמונלי בקרב נשים העוברות ממוגרפיה בבריטניה. חוזקו של הסקר הוא במספר הנשים העצום שנכלל בו, כ-700,000 במעקב של 3.4 שנים. חולשתו בעצם היותו סקר ולא מחקר מבוקר. ממצאי המחקר היו כי נשים שנטלו טיפול הורמונלי משולב בעת הגיוס לסקר היו בסיכון גבוה יותר באופן משמעותי ומובהק סטטיסטית עם סיכון יחסי של 2 להתפתחות סרטן השד בהשוואה לנשים שמעולם לא נטלו טיפול כזה. הדבר התבטא במדד סיכון יחסי של 1.66 לתחלואה ו-1.22 לתמותה מהמחלה. שימוש בעבר, טרם תקופת המעקב במחקר, לא נמצא קשור בעלייה בסיכון לסרטן השד. ממצא זה מתאים לתוצאות מחקרים קודמים שהראו שהשפעת הטיפול ההורמונלי על הסיכון לסרטן השד נעלמת ברובה בתוך 5 שנים מהפסקת הטיפול. נשים שנטלו תכשירים המכילים אסטרוגן בלבד נמצאו בסיכון מוגבר אך קטן מהטיפול המשולב, עם סיכון יחסי של 1.30. לא נמצאו הבדלים משמעותיים בין הסוגים השונים של אסטרוגנים ופרוגסטגנים או מינונם.

סרטן השחלה

שימוש בגלולות למניעת הריון כרוך בהגנה משמעותית מפני סרטן השחלה. הסיכון הולך ויורד ככל שמשך השימוש עולה, וההגנה נשמרת שנים רבות לאחר הפסקת הגלולות. לעומת זאת, הקשר בין שימוש בטיפול הורמונלי חליפי לאחר הפסקת הווסת וסרטן השחלה אינו בולט וכנראה שההשפעה אינה בעלת משמעות קלינית. ישנם דיווחים כי נטילת טיפול הורמונלי חליפי מגבירה הסיכון לסרטן השחלה דווקא בשימוש באסטרוגן בלבד עם סיכון יחסי של 1.6, והשימוש בטיפול המשולב לא נמצא בעל השפעה על הסיכון. במחקר ה-WHI נצפתה עלייה בסרטן השחלה בקרב המשתמשות, אך העלייה הייתה ללא משמעות סטטיסטית.

סרטן המעי הגס

סרטן המעי הגס הוא הגידול השני בשכיחותו בקרב האוכלוסייה בישראל (אחרי סרטן השד אצל נשים וסרטן הערמונית אצל גברים). על פי נתוני רישום הסרטן הלאומי במשרד הבריאות, אובחנו בישראל בשנה האחרונה כ-3,200 נשים וגברים כחולים בסרטן המעי הגס והחלחולת, וכ-1,900 נשים וגברים מתו ממחלה זו. מזה מספר שנים קיימים דיווחים כי השימוש בטיפול הורמוני בגיל המעבר כרוך בירידה בסיכון והגנה מפני גידול זה. במטה-אנליזה של מספר מחקרים בנושא זה נמצא כי הטיפול ההורמוני מפחית הסיכון ב-27 אחוז (סיכון יחסי 0.73). במחקר ה-WHI הייתה הירידה בסיכון של 44 אחוז (סיכון יחסי 0.56). ההסבר הביולוגי לאפקט המגן של הטיפול ההורמוני אינו ברור. יתכן, כי ההשפעה קשורה לשינוי בהרכב מלחי מרה המופרשים למעי, או בפעילות ישירה על תאי רירית המעי הגס -בהם נמצאו קולטנים מרובים לאסטרוגן.

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' ברי קפלן, ד״ר גדעון קופרניק, ד״ר מיכאל הירש, פרופ' אמנון בזזינסקי, ד״ר יאיר פרנקל, ד״ר עמוס בר, ד״ר רוית נחום, האגודה הישראלית לגיל מעבר