האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6756 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6756 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

טיפול יומי רציף במעכבי Continuous treatment with PDE5 inhibitors - PDE5

מתוך ויקירפואה

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.



טיפול יומי רציף במעכבי PDE5
Continuous treatment with PDE5 inhibitors
יוצר הערך ד"ר סנטיאגו ריכטר
TopLogoR.jpg
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – הפרעה בתפקוד המיני


התרכובת הקרויה UK-92,480 נחקרה לפני יותר מעשור לצורך טיפול ביתר לחץ דם ובתעוקת לב (Angina Pectoris). התוצאות המוקדמות (שלב 1) של שימוש בתרכובת, הראו כי קיימת השפעה מועטה על התסמונות הנ"ל, אך משתתפי המחקר דיווחו על שיפור משמעותי באיכות זקפתם [1]. חברת פייזר רשמה פטנט בשנת 1996 על התרכובת והחליטה לבקש אישור לשיווק התכשיר כתרופה לטיפול בהפרעות זקפה. המינהל האמריקאי למזון ותרופות (FDA, US Food and drug administration) נתן את אישורו בשנת 1998 והתרופה יצאה לדרך. כך הפכה התרכובת UK-92,480, בשמה הגנרי Sildenafil (סילדנפיל), לתכשיר הראשון להפקת זקפה הניתן בצורה פומית. כחמש שנים מאוחר יותר, ובהפרש זמן קטן ביניהם, אושרו על ידי ה-FDA עוד שני תכשירים המיועדים לאותה המטרה, Tadalafil ו-Vardenafil. דרך הפעולה של תכשירים אלה כחוסמי האנזים PDE-5 ‏ (Phosphodiesterase Type 5 Inhibitors) מוכרת היטב. מחקרים רבים נכתבו כדי להוכיח את יעילותם של חוסמי האנזים PDE-5 אצל גברים הסובלים מליקוי זקפה (Erectile dysfunction). היעילות והבטיחות של שלושת חוסמי האנזים PDE5 הנזכרים לעיל הוכחו במחקרים קליניים, רנדומליים ומבוקרי אינבו [2][3][4]. יעילותן של תרופות אלה במתן לפי דרישה (On Demand) גרם לחיסרון מסוים, מאחר שהמטופל ובת זוגו צריכים לנהל את פעילותם המינית בקשר הדוק עם נטילת התרופה. עובדה זו עלולה לפגוע ביכולת לקיים יחסי מין ללא שיהוי וללא מחשבה מקדימה, ואף עלולה להפוך לנטל[5].

שימוש יום-יומי בחוסם האנזים PDE-5 עשוי לשמש פתרון עבור הזוגות שמעדיפים מין לא-מתוכנן במקום מין מתוכנן או עבור אלה שמצפים לפעילות מינית בתדירות גבוהה, כך לא יהיה צורך בקשר ישיר בין רצון לפעילות מינית לבין נטילת התרופה.

ביוני 2007 אישר המנהל האירופאי לתרופות (European Commission) את השימוש ב-Tadalafil במינון נמוך של 5.0-2.5 מ"ג במתן יומי לטיפול בהפרעות זקפה. שישה חודשים מאוחר יותר ה-FDA אישר את התכשיר אף לשימוש יומי.

למתן יומי רציף של חוסמי האנזים PDE-5 קיימות התוויות אורולוגיות, כגון הפרעות של דרכי השתן התחתונות, הפרעות בזקפה ופריאפיזם (Priapism) חוזר, וכן התוויות לא אורולוגיות (קרדיו-וסקולריות), כגון יתר לחץ דם ריאתי, אי ספיקה אנדותליאלית, יתר לחץ דם ואי ספיקת לב כרונית.

הוכח, ששימוש רציף ב-Sildenafil משפר את הפעילות הזקפתית ואת הרפיית השרירים החלקים בגופי הזקפה אצל חולדות. הגירוי החשמלי של עצב הזקפה הגיב ב-45% יותר בקבוצה המטופלת בטיפול מתמשך ב-Sildenafil, בהשוואה לקבוצת הביקורת[6].

הדיווח הראשון [7] על שימוש יומי ב-Tadalafil ‏5 מ"ג, 10 מ"ג ואינבו אצל בני אדם, הראה שיפור משמעותי לאחר שימוש ב-Tadalafil בהשוואה לאינבו. ביצוע משגל מוצלח דווח ב-72.8% מהגברים שנטלו Tadalafil בהשוואה ל-36.7% שנטלו אינבו. השינוי בתחום הזקפה מתוך שאלון ה-IIEF שיעורו 0.9, 9.7, 9.4 לאחר נטילת אינבו, Tadalafil‏ 5 מ"ג או Tadalafil‏ 10 מ"ג בהתאמה. בסיום המחקר 28.3%, 84.5% ו-84.6% מן הגברים דיווחו על שיפור באיכות הזקפה וכן 8.3%, 51.5% ו-50.5% דיווחו על היעלמות ההפרעות בזקפה בכלל, בקבוצת האינבו וה-Tadalafil‏ 5 ו-10 מ"ג בהתאמה. מעניינת במיוחד העובדה שההבדלים בין הממצאים בתחילת המחקר לאלה שבסיומו היו דומים בקבוצת 5 ו-10 מ"ג, דבר שמרמז על כך שמינון של 5 מ"ג הוא המינון ההתחלתי העדיף. שכיחות תופעות הלוואי במתן Tadalafil ואינבו יחד הייתה בסך הכל 13.4%, דומה לזו המדווחת בנטילת חוסם האנזים PDE-5 לפי דרישה וכללו דיספפסיה (Dyspepsia), כאב ראש, כאבי גב וכאבי שרירים. אחוז תופעות הלוואי שהביאו את הגברים שבסקירה לנטוש את המחקר, הגיע ל-3.4%.

קבוצה של 281 גברים עם הגדלה שפירה של הערמונית ותסמינים של דרכי שתן תחתונות, קיבלו Tadalafil‏ 5 מ"ג (138) ואינבו (143) פעם ביום במשך 12 שבועות. הערכת מצב נעשתה אחרי 6 ו-12 שבועות. אחרי 6 שבועות ו-12 שבועות חל שינוי משמעותי בניקוד IPSS ‏ (International prostate symptom score), של התחום לאיכות חיים של IPSS, ושל שארית שתן בקבוצה שנטלה Tadalafil, לעומת הקבוצה שנטלה אינבו [8].

קבוצה נוספת של 120 גברים קיבלה Sildenafil‏ 50 מ"ג ליום עם אופציה לעלות ל-100 מ"ג לפי צורך, במשך 12 שבועות[9]. בסיום המחקר דווח על שינוי משמעותי בניקוד IPSS של 1.93-, 6.32-, תסמיני גירוי של 0.62-, 2.31-, איכות זרימת השתן של -1.46, -4.08 נקודות, עלייה בזרימה המקסימלית בבדיקת אורופלומטריה של 0.16+, 0.31+ בקבוצת אינבו וטדלפיל בהתאמה. מינון לטיפול ב-ED - שלוש פעמים בשבוע לעומת לפי דרישה. קבוצה של 4,262 גברים מ-14 מדינות חולקה לשתי תת-קבוצות לקבלת טדלפיל 20 מ"ג, שלוש פעמים בשבוע או לפי דרישה. המחקר היה רנדומלי ומוצלב, וכל קבוצה עברה תקופת צינון (Washout) לפני תחילת המחקר ובין כל תקופה לנטילת התרופה[10]. בסיום המחקר 42.2% מבין המשתתפים העדיפו את שיטת שלוש הפעמים בשבוע על פני קבלת התרופה לפי דרישה.

חוסמי PDE5 ונוירופתיה סוכרתית

Hacket דיווח על חמישה גברים בגילים 70-47 שנה שסבלו ממחלת הסוכרת, נוירופתיה היקפית ו-ED. הקבוצה טופלו במנה יומית או כל יומיים, בטדלפיל 20-10 מ"ג או ורדנפיל 10-5 מ"ג. אצל שניים מבין חמשת החולים כשלו קודם לכן ניסיונות לשימוש לפי צורך של אחד משלושת חוסמי האנזים PDE5 ‏[11]. המחבר הציג חמישה גברים סוכרתיים עם נזק עצבי ומחלות נלוות אחרות. אחד מבין החמישה טען שאינו סובל מ-ED. כולם סבלו מכאבים פולינוירופתיים חמורים. כולם קיבלו סילדנפיל, טדלפיל או ורדנפיל בין פעם ביום לבין פעם ביומיים עם שיפור ניכר עד להיעלמות הכאבים.

חוסמי PDE5 ותסמינים של דרכי השתן התחתונות LUTS ‏ (Lower Urinary Tract Symptoms:) בשל הגדלה שפירה של ערמונית (BPH)

בעקבות דיווחים רבים על קשר אפשרי בין ED ו-BPH-LUTS, גברה ההתעניינות בטיפול ב-BPH-LUTS בעזרת חוסמי האנזים PDE5. לא ברור דרך איזה מבין מנגנוני הפעולה של חסימת האנזים PDE5 משפר את ה-LUTS, אולם יש מספר תאוריות. ייתכן שבעקבות דיכוי PDE5 חלה הצטברות תוך-תאית של Guanosine Monophosphate בשריר החלק של שלפוחית השתן והערמונית. הצטברות זו גורמת להרפיית השריר החלק של רקמת הערמונית והקופסית שלה. התוצאה הסופית תהיה פתיחת צוואר השלפוחית ושיפור במתן השתן [12] וכן הפחתת פעילות היתר של שריר הדטרוזור בגוף השלפוחית ובצוואר השלפוחית[13]. מנגנון אחר מסביר את הפעילות הלקויה של שריר השלפוחית ורקמת הערמונית בשל אי ספיקה עורקית של כלי דם באזור האגן[14]. הספקת דם מוגברת של דרכי השתן התחתונות עשויה להוות גורם טיפולי ואף לשפר את הסימפטומים של LUTS‏[14].

מבין שלושת חוסמי האנזים PDE5 יש לטדלפיל יתרון בטיפול רציף יום-יומי בשל מחצית חיים ארוכה יותר. קבוצה של 1,058 גברים עם BPH-LUTS חולקו בצורה רנדומלית, סמיות כפולה, לקבלת אינבו או טדלפיל 2.5, 5, 10 או 20 מ"ג ליום במשך 12 שבועות[15]). תוצאות המחקר הראו שטדלפיל בכל המינונים שיפר את תסמיני BPH-LUTS עם משמעות סטטיסטית גבוהה, בהשוואה למתן אינבו. השינוי ב-SSPI (International Prostate Symptom Score) מתחילת המחקר עד סופו היה -3.9, -4.9, -5.2, -5.2, -2.3 בקבוצות שקיבלו טדלפיל 2.5, 5, 10, 20 מ"ג ואינבו בהתאמה. שיפור זה הופיע בשבועות 4, 8, 12 של מהלך המחקר. תופעות הלוואי בנטילת התרופה היו נדירות.

במחקר אחר חולקו 369 גברים עם BPH-LUTS לשתי קבוצות שקיבלו אינבו (180) או סילדנפיל 50 עד 100 מ"ג (189) כל ערב, במשך 12 שבועות. בסיום המחקר חל שיפור סטטיסטי משמעותי של IPSS בקבוצת סילדנפיל (-6.32) בהשוואה לקבוצת אינבו (-1.93). כמו כן, החוקרים דיווחו על שיפור בתחום הזקפה (IIEF-E) של 9.17 בקבוצת סילדנפיל, בהשוואה ל-1.86 בקבוצת אינבו בהתאמה. עם זאת, לא חל שינוי משמעותי בעוצמת זרם השתן מתחילת המחקר ועד סיומו באף אחת מן הקבוצות. החוקרים לא מצאו הסבר לתופעה [9].

קבוצה נוספת של 32 גברים עם BPH-LUTS עם IPSS של 10>, קיבלו סילדנפיל במינון יומי של 100-50 מ"ג, במשך 3 חודשים או יותר. תוצאות המחקר הראו שיפור בניקוד ה-IPSS ב-62% מהמטופלים. כמו כן, ב-37% מן המטופלים השיפור היה של חמש נקודות לפחות[16].

הקשר בין BMI ‏ (Body Mass Index) ל-ED. בקבוצה של 1,506 גברים בגילים 70-26 הוכח קשר ישיר בין ED ל-BMI, במיוחד בין גברים אשר אינם עוסקים בפעילות גופנית [17]. ממצאים דומים דווחו על ידי חוקרים אחרים[18] שמצאו ED ב-22/23 גברים עם 30<BMI, שכיחות גבוהה בהרבה בהשוואה לגברים עם BMI תקין.

McVary et al. ‏[9] הצליחו להביא לשיפור בתפקוד המיני של 189 גברים עם ED ו-BMI גבוה מהנורמה במתן סילדנפיל 50 עד 100 מ"ג במשך 12 שבועות, בהשוואה ל-180 גברים שקיבלו אינבו. המחברים מסכמים שנטילת חוסם האנזים PDE5 במינון יומי משפר את חומרת ה-LUTS וה-ED ללא קשר עם חומרת ה-BMI.

טיפול מונע ED אחרי ניתוח כריתה רדיקלית של ערמונית בשל סרטן

נטילה רציפה של חוסם האנזים 5PDE יכולה לשמש כחלק אינטגרלי של שמירה על תפקוד תקין של השריר החלק ברקמה המחילתית בגופי הזקפה.

עשרים ושבעה גברים עם תפקוד מיני תקין (ארבע פעמים בחודש לפחות) לפני הניתוח עברו כריתה רדיקלית של ערמונית עם שימור דו-צדדי של עצב הזקפה (BNSRRP). הם קיבלו טדלפיל 20 מ"ג כל 3 ימים במשך 6 חודשים, החל ביום הראשון אחרי הניתוח[19]. כעבור 6 שבועות דיווחו 16 מתוך 18 גברים על הופעת זקפה, ותשעה הצליחו להשלים משגל. אחרי 6 חודשים של מעקב לכל התשעה הייתה זקפה ושבעה מתוך התשעה הצליחו לקיים יחסי מין. תחום הזקפה מתוך ה-IIEF עלה מ-15.8 בשישה שבועות עד ל-17 בשישה חודשים. כמו כן, בתחום ההנאה במשגל חלה עלייה מ-7.4 בשישה שבועות ל-8.0 בשישה חודשים.

במחקר אחר קיבלה קבוצה של 54 גברים אחרי BNSRRP עם תפקוד מיני תקין לפני הניתוח, טיפול בסילדנפיל 50 מ"ג (17 גברים), 100 מ"ג[18] או אינבו [19] כל לילה במשך 36 שבועות. הגברים עברו ביקורת בשבוע 4 אחרי הניתוח, טרם תחילת הטיפול בסילדנפיל ובשבועות 16, 28, 40 של טיפול, ובשבוע 48 (שמונה שבועות אחרי סיום הטיפול). חל שיפור בקבוצת סילדנפיל בהשוואת קבוצת אינבו. בביקורת בשבוע 48 חל שיפור ב-24%, 33%, 5% בקבוצות סילדנפיל 50, 100 מ"ג ואינבו בהתאמה [20].

לסיכום, מתן רציף של חוסמי האנזים PDE5 קשור קשר הדוק לתפקוד וסקולרי ואנדותליאלי שהוא גורם מפתח בהרחבת כלי דם על ידי עליית הריכוז של האנזים CyclicGMP באנדותל. תופעה זו הוכחה במחקרים עם מעקב קצר טווח וארוך טווח, בתנאי מעבדה, בבעלי חיים ובבני אדם.

הגם שרפואית טיפול רציף הוא יעיל ומוצלח, חסרונו הוא בעלותו, במיוחד במדינות שבהן התרופות אינן כלולות בסל התרופות.

דגלים אדומים

ביבליוגרפיה

  1. ↑ Boolell M, Allen MJ, Ballard SA, et al. Sildenafil: an orally active type 5 cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitor for the treatment of penile erectile dysfunction. Int J Impot Res 1996;8:47-52
  2. ↑ Goldstein I, Lue TF, Padma-Nathan H, et al. Oral Sildenafil in the treatment of erectile dysfunction. Sildenafil study group. NEJM 1998;338-404
  3. ↑ Hellstrom WJ, Gittelman M, Karlin G, et al. Vardenafil for treatment of men with erectile dysfunction: Efficacy and safety in a randomized, double-blind, placebo-controled trial. J Androl 2002;23:763-771
  4. ↑ Carson CC, Rajfer J, Eardley I, et al. The efficacy and safety of tadalafil. An update. BJU Int 2004;93:1276-1281
  5. ↑ Hanson-Divers C, Jackson SE, Lue TF, et al. Health outcomes variables important to patients in the treatment of erectile dysfunction. J Urol 1998;159:1541-1547
  6. ↑ Behr-Roussel D, Gorni D, Mevell K, et al. Chronic Sildenafil improves erectile function and endothelium-dependent cavernous relaxation in rats: Lack of tachyphylaxis. Eur Urol 2005;47:87-91
  7. ↑ Porst H, Giuliano F, Glina S, et al. Evaluation of the Efficacy and Safety of Once-a-Day Dosing of Tadalafil 5mg and 10mg in the Treatment of Erectile Dysfunction: Results of a Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Eur Urol 2006;50:351-359
  8. ↑ Roehrborn, et al. 2006 (Abstract) AUA
  9. ↑ 9.0 9.1 9.2 McVary KT, Siegel RL, Carlsson M. Sildenafil citrate improves erectile function and lower urinary tract symptoms independent of baseline body mass index or LUTS severity. Urology 2008;72:575-579
  10. ↑ Costa P, Damber Jean-Erik, Holmes S, et al. An Evaluation of an Alternative Dosing Regimen with Tadalafil, 3 Times/Week, for Men with Erectile Dysfunction: SURE Study in 14 European Countries. Eur Urol 2005;47:846-854
  11. ↑ Hackett G. PDE5 inhibitors in diabetic peripheral neuropathy. Int J Clin Pract 2006;60:1123-1126
  12. ↑ Uckert S, Kuthe A, Jonas U, et al. Characterization and functional relevance of cyclic nucleotide phosphodiesterase isoenzymes of the human prostate. J Urol 2001;166:2484
  13. ↑ Filippi S, Morelli A, Sandner P, et al. Characterization and functional role of androgen-dependent PDE5 activity in the bladder. Endocrinology 2007;148:1019
  14. ↑ 14.0 14.1 Azadzoi KM, Babayan RK, Kozlowski R, et al. Chronic ischemia increases prostatic smooth muscle contraction in the rabbit. J Urol 2003;170:659
  15. ↑ Claus GR, Kevin TM, Albert Elion-Mboussac, et al. Tadalafil Administered Once Daily for Lower Urinary Tract Symptoms Secondary to Benign Prostatic Hyperplasia: A Dose Finding Study. J Urol 2008;180:1228-1234
  16. ↑ Hopps CV, Mulhall JP. Assessment of the impact of Sildenafil citrate on lower urinary tract symptoms (LUTS) in men with erectile dysfunction (ED) (Abstract). J Urol 2003;169:375
  17. ↑ Cheng JY. Body mass index, physical activity and erectile dysfunction: an U shaped relationship from population-based study. Int J Obes (London) 2007;31:1571-1578
  18. ↑ 18.0 18.1 Gündüz MI, Gümüs BH, Sekuri C. Relationship between Metabolic Syndrome and Erectile Dysfunction. Asian J Androl 2004;6:355-358
  19. ↑ 19.0 19.1 Carson CC, Hubbard JS, Wallen E. Erectile dysfunction and treatment of Carcinoma of the prostate. Curr Urol Rep 2005;6:461-469
  20. ↑ Andrew RM, Laurence AL, Harin PN. Return of Nocturnal Erections and Erectile Function after Bilateral Nerve-sparing Radical Prostatectomy in Men Treated Nightly with Sildenafil Citrate: Subanalysis of a Longitudinal Randomized Double-blind Placebo-controlled Trial. J Sex Med 2008;5:476

קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר סנטיאגו ריכטר - יו"ר החברה הישראלית לרפואה מינית



פורסם בכתב העת Urology Updates, מרץ 2009, גיליון מס' 3, מדיקל מדיה