טיפול קרינתי במלנומה גרורתית - Radiation therapy in metastatic melanoma

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

הדפס

טיפול קרינתי במלנומה גרורתית
יוצר הערך	ד"ר אלי ספיר

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – מלנומה

מבוא

במשך שנים רבות השימוש ברדיותרפיה היה מוגבל למטרה של הקלת תסמינים הנגרמים על ידי מלנומה גרורתית, למשל כאב, דמם ושליטה על פיזור עורי ותת-עורי 1. הסיבות למיעוט התוויות לקרינה היו היעדר יעילות של טיפול סיסטמי ועמידות יחסית של תאי מלנומה לקרינה מייננת בפרקציונציה סטנדרטית (3-2 גריי/מקטע טיפולי).

לצד התפתחות הבנת מנגנוני המחלה ופיתוח תרופות מכווננות (ביולוגיות) ואימונותרפיה השתפרו גם טכניקות הקרינה, כגון רדיוכירורגיה סטראוטקטית (SRS‏ - Stereotactic Radiosurgery) לגרורות מוחיות, וטיפול קרינתי סטראוטקטי לאתרים חוץ מוחיים (SBRT‏ - Stereotactic Body Radiotherapy). שיטות אלה מאפשרות מתן מנות קרינה גבוהות במספר פרקציות בודדות (בין קרינה בודדת עד חמש פרקציות) בדיוק רב תוך כדי הגבלת חשיפה של רקמות בריאות הסמוכות לאתרים המוקרנים. שיטות אלה משיגות בקרה מקומית מצוינת בגרורות מלנומה עם רעילות מוגבלת מאוד. לעומת טיפולים רדיקליים אחרים כמו ניתוח או אבלציה באמצעות גלי רדיו (RFA‏ - Radiofrequency Ablation), מדובר בשיטות טיפול לא פולשניות. מטרת מאמר זה היא סקירת נתונים ספרותיים היסטוריים ומודרניים המתארים את יעילות הטיפול הקרינתי במלנומה גרורתית. במאמר זה נסקור בקצרה התוויות ותוצאות של שיטות קרינה ישנות וחדשות באיברים ומצבים שונים. כמו כן, נתייחס לסוגיית שילוב רדיותרפיה עם תרופות שונות.

גרורות מוחיות

גרורות במוח נפוצות בחולים עם מלנומה גרורתית, ומתגלות ביותר מ-50 אחוזים מהחולים 2. יתרה מכך, הן מהוות את גורם המוות בקרב כמחצית מהחולים עם מלנומה מתקדמת 3. התערבות כירורגית נשקלת במקרים נבחרים בהם נשקפת סכנה מידית. היסטורית, WBRT‏ (Whole Brain Radiotherapy) היה נחשב טיפול בחירה בגרורות מוחיות. מסורתית, טיפול בחולים עם גרורות מוחיות מבוסס על מתן טיפול קרינתי לכל המוח (WBRT) ברוב המקרים. אולם תוצאות הטיפול הזה אינן מרשימות: חציון ההישרדות של חולים אלו הוא 4.4 חודשים ושיעור ההישרדות של 5 שנים הוא כ-3 אחוזים 4. שליטה מקומית ל-6 חודשים ול-12 חודשים אחרי WBRT הייתה 37 אחוזים ו-15 אחוזים, בהתאמה 5. בנוסף לפרוגנוזה העגומה, WBRT יכול לגרום לתופעות לוואי משמעותיות, במיוחד לסיכון גבוה לפגיעה נוירו-קוגניטיבית.

ישנו שינוי פרדיגמה לכיוון טיפול קרינתי הניתן באמצעות SRS - שיטת טיפול קרינתי המאפשרת מתן מנת קרינה אבלטיבית. בשל תגובה טובה יותר של מלנומה למנה גדולה של קרינה, טיפול SRS שיפר באופן משמעותי את שיעור הבקרה המקומית של גרורות מלנומה במוח בהשוואה לאלו שטופלו ב-WBRT. באופן מרשים יותר, חלק מהמחקרים מראים כי SRS הניתן בשילוב עם תרופות מכווננות או אימונותרפיה תורם לשיפור ההישרדות הכוללת מ-4 חודשים ל-6–8 חודשים בהשוואה ל-WBRT 6,7,8. ישנם מחקרים המראים יעילות רדיוכירורגיה סטראוטקטית בחולים עם למעלה מ-10 גרורות 9,10. טיפול זה נחשב לטיפול בחירה עבור רוב חולי המלנומה עם גרורות מוחיות.

גרורות גרמיות

גרורות גרמיות שכיחות בחולי מלנומה וגורמות כאב. הן עלולות להסתבך בשברים פתולוגיים, כשל במח העצם והפרעות נוירולוגיות חמורות כתוצאה מפגיעה בחוט השדרה. כל אלה משפיעים לרעה על איכות החיים, וגורמים לתחלואה משמעותית עד כדי עלייה בתמותה. קרינה חיצונית יעילה, ומחקרים פרוספקטיביים רבים הראו שיעור תגובה בכאב בכ-90-50 אחוזים מהחולים 11,12,13,14.

לא נמצא הבדל בתוצאות בין טיפולים ארוכים (10 מקטעים של 3 גריי כל אחד או 5 מקטעים של 4 גריי) ובין טיפול במקטע בודד של 8 גריי בכל אחד מהמחקרים האקראיים, כולל סדרות גדולות.

עם זאת, בחלק מהמקרים, בייחוד בגרורות המשיקות לחוט השדרה (Cord compression), לשליטה מקומית יש חשיבות מיוחדת, והיא בעייתית בגלל מגבלות קרינה סטנדרטית. לכן טכניקות קרינה מודרניות SRS או SBRT עשויות להיות תחליף מועדף, ושיעור יעילות טיפולים אלה גבוהה במיוחד - 90-70 אחוזים 15. טיפולים אלה מראים יעילות יתרה גם בהקלת כאב. SRS בגרורות בעמוד השדרה הראה שליטה מקומית ארוכת טווח בשיעור של 90 אחוזים 16, ושליטה על כאב לטווח ארוך בכ-96-85 אחוזים מהחולים 15,16. מחקר רנדומלי אשר פורסם השווה מתן פרקציה בודדת של SBRT במנה כוללת של 12 עד 16 גריי לגרורות בעצמות בהשוואה לפרקציונציה סטנדרטית (30 גריי המחולקים לעשרה מקטעים יומיומיים). SBRT היה עדיף על טיפול קרינתי סטנדרטי בכל הפרמטרים 17.

גרורות כבדיות

איבר נוסף בו מגלים לא מעט גרורות בחולי מלנומה הוא הכבד. למלנומה של העין (מלנומה אוביאלית) יש אפיניות כמעט בלעדית לכבד בלבד. גרורות בכבד מתגלות ב-20-15 אחוזים מחולי מלנומה עורית גרורתית 18, ועד 95 אחוזים מחולי מלנומה אוביאלית גרורתית 19. לגרורות בכבד מיוחסת פרוגנוזה עגומה במיוחד, והן לעיתים קרובות מהוות גורם עיקרי לתמותת המטופלים. במקרים נבחרים, טיפול מקומי אגרסיבי עשוי להאריך את חייהם של חולים עם פיזור כבדי. קרינה ממוקדת לחולים עם מיעוט גרורות כבדיות נמצא יעיל בלא מעט מחקרים פרוספקטיביים, חלקם כללו חולים עם מלנומה 20.

הצטבר ניסיון בטיפולי רדיואמבוליזציה בחולים עם ריבוי גרורות כבדיות ממלנומה אוביאלית - הזרמת חלקיקי איטריום-90 (90-Y) סלקטיבית לאזור הגרורות. מחקרים מראים כי זוהי אפשרות טיפולית יעילה בגרורות מלנומה כבדיות עם תגובה חלקית או התייצבות מחלה ב-90-77 אחוזים מהחולים 21,22. עם זאת, רוב המומחים מסכימים כי נחוצים מחקרים השוואתיים על מנת לאמת את הממצאים הנזכרים למעלה.

טיפול קרינתי למחלה גרורתית מוגבלת אוליגומטסטטית

ישנם לא מעט נתונים המעידים על יעילות טיפול מקומי אגרסיבי במחלה גרורתית עם מיעוט גרורות. טיפול ניתוחי או אבלטיבי מקומי משפר שרידות כללית בחולים עם ממאירויות שונות, כמו סרטן מעי גס, סרקומה וכדומה. התייחסות דומה קיימת גם למחלות ממאירות אחרות. מחקר SABR-COMET הוכיח כי מתן SBRT לכל הממצאים בחולים עם עד חמש גרורות יחד עם טיפול סטנדרטי, האריך הישרדות כללית עד 41 חודשים בהשוואה ל-28 חודשים בקבוצת הביקורת 23.

שילוב טיפול קרינתי עם טיפולים סיסטמיים

אנו עדים למהפכה בטיפולים הסיסטמיים בכלל ובחולי מלנומה גרורתית בפרט. בקרב החוקרים קיימת התעניינות רבה בשילוב טיפולים אלה עם שיטות קרינה מודרניות.

מוטציות BRAF מתגלות בעד 70 אחוזים מהמטופלים, ומעכבי BRAF גורמים לשיפור משמעותי בהישרדות הכוללת בקרב חולים בעלי מוטציות רלוונטיות (בעיקר E600V). שילוב של קרינה עם מעכבי BRAF נראה מבטיח 24, בין היתר דווחו תוצאות מעודדות על שילוב SRS עם מעכבי 25,26 BRAF. עם זאת, נראה כי שילוב זה מעלה בצורה משמעותית את הסיכון של רעילות עורית 24,27-29. כמו כן, תוארה עלייה בשכיחות של רדיונקרוזיס 30. לאור האמור, בין ההנחיות (למשל של קבוצת ECOG‏ - Eastern Cooperative Oncology Group) לגבי הטיפול המשולב ניתן למצוא המלצה על הפסקת נטילת מעכבי BRAF במשך לפחות שלושה ימים לפני ואחרי טיפול קרינתי במקטעים, ולפחות יום אחד לפני ואחרי SRS 31.

דובר רבות על הפוטנציאל הגלום בסינרגיזם בין טיפול קרינתי לאימונותרפיה בחולים עם מלנומה גרורתית. מנגנונים אימונומודולטוריים מדויקים של טיפול קרינתי טרם הוכחו, אולם קיימות לא מעט תיאוריות המתארות קשר בין שני הטיפולים, חלקן מבוססות יותר וחלקן פחות 33,34,35.

מלבד השפעה מקומית, קרינה עשויה לשפעל גם תגובה מערכתית, כלומר הקרנת נגע אחד יכולה לגרום לנסיגה של נגעים אחרים שאינם נמצאים בשדה הקרינה. מונח שמתאר את התופעה הזו הוא Abscopal effect 36,37. לדעת רבים תופעה זו היא נדירה, עם זאת, באחד מהמחקרים שפורסמו בשנה האחרונה תגובה אבסקופלית נצפתה ב-52 אחוזים מהחולים אשר טופלו בשילוב טיפול קרינתי ו-Ipilimumab (Yervoy). חציון ההישרדות הכולל בחולים עם תגובה אבסקופלית היה 22.4 חודשים לעומת 8.3 חודשים בקרב אלו ללא תגובה 38.

במחקר אחר טיפול קרינתי ניתן לחולים עם מלנומה גרורתית אשר התקדמו עם מעכבי 1-PD. תגובה מלאה ותגובה חלקית באתרים אשר לא הוקרנו תועדה ב-20 אחוזים ו-19 אחוזים מהחולים, בהתאם 39.

סיכום

לרדיותרפיה תפקיד חיוני במכלול האפשרויות הטיפוליות העומדות בפני חולה מלנומה גרורתית. טיפול קרינתי מספק פליאציה יעילה ועשוי לשפר את יעילות הטיפול הסיסטמי. עם זאת, נותרות לא מעט שאלות, למשל:

מהי מנת הקרינה הכוללת האופטימלית, בכמה מקטעים יש לטפל ומהו התזמון המיטבי במתן טיפול קרינתי.

אנו צפויים לקבל מענה לשאלות הללו לאחר פרסום ממצאי עשרות מחקרים פרוספקטיביים הבודקים יעילות סינרגיסטית של הקרנה בשילוב עם אימונותרפיה.

ביבליוגרפיה

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר אלי ספיר - מנהל מכון רדיותרפיה, בית החולים האוניברסיטאי אסותא אשדוד ע"ש סמסון

פורסם בכתב העת "במה", מאי 2020, גיליון מספר 23, האגודה למלחמה בסרטן, עמודים 86-84