טרשת אמיוטרופית צידית - אבחנה מבדלת - Amyotrophic lateral sclerosis - differential diagnosis

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

הדפס

טרשת אמיוטרופית צידית - אבחנה מבדלת
Amyotrophic Lateral Sclerosis - differential diagnosis
ICD-10	Chapter G 12.2
ICD-9	335.20
MeSH	D000690
יוצר הערך	פרופ׳ כרמל ערמון

טרשת אמיוטרופית צידית (ALS,‏ Amyotrophic Lateral Sclerosis) היא תוצאה של תהליך פעיל הגורם לפירוק מסודר של מערך תאי העצב (הנוירונים) המוטוריים, על פי רוב בכמה רמות, כאשר התהליך מתחיל במקום אחד ומתפשט.

המחלה מופיעה באופן מקרי (ספורדי) בכ-90% מהחולים, ובכ-10% מהם היא מועברת באופן תורשתי, לרוב בצורה אוטוזומלית דומיננטית, אם כי ידוע שלא כל נשא של גן למחלה עתיד לפתח אותה. הסברה הקיימת כיום היא שמספר תהליכים שונים ומגוונים אחראיים לתחילת המחלה ולהתפשטותה.

פתוגנזה

מספר עקרונות החשובים להבנת המחלה:

1. ALS דומה למחלות נוירו-דגנרטיביות (מחלות ניווניות של מערכת העצבים) אחרות, בהן רשתות נוירונים שמתפתחות באופן מתואם ופועלות בשגרה בסנכרון, מתנוונות יחד בעת מחלה ניוונית, תוך יצירת תסמונת קלינית ייחודית להתנוונות אותה הרשת
2. בבדיקה נוירולוגית ראשונה של חולה ALS אופייני, נצפית פגיעה מירבית בו-זמנית של נוירונים מוטוריים עליונים ותחתונים האחראיים לאזור בו הופיעה המחלה לראשונה. המסקנה הבלתי נמנעת מקליניקה זו, היא שישנה מעורבות של הנוירונים הקורטיקו-ספינליים (תאי העצב שמגיעים מקליפת המוח לחוט השדרה) כבר בשלבים המוקדמים בהתפשטות המחלה
3. המחלה מתפשטת באופן עצמאי לנוירונים סמוכים ברמת הנוירון המוטורי העליון (Upper motor neuron) והנוירון המוטורי התחתון (Lower motor neuron). המסקנה הבלתי נמנעת מכך היא, שחומר העובר בין התאים הוא שאחראי להתפשטות המחלה

קליניקה

ALS מתאפיינת בהופעה הדרגתית של חולשה מוקדית ללא כאב, שהולכת ומתפשטת באזור שבו הופיעה, ועוברת לאזורי גוף סמוכים בצורה מסודרת. המחלה מתקדמת בכל חולה בקצב האופייני לו, אך ככלל, התפתחותה האיטית מאפשרת אבחון של רוב החולים על בסיס קליני. נוהגים לייחס את תחילת הביטוי הקליני של ALS למועד המוקדם ביותר בו זוהתה חולשה מוקדית. לעיתים מגלים כי נטייה להתעייפות מוקדית בלתי מוסברת קדמה להכרה מפורשת בחולשה. כשהנוירון המוטורי העליון נפגע יותר מהנוירון המוטורי התחתון, תתכן מעידה לא צפויה שתקדים את הופעת החולשה.

ידוע כיום שהתהליך הביולוגי שביסוד המחלה מקדים את הביטוי הקליני במספר שנים. המחלה מוגבלת ברוב החולים לנוירון המוטורי העליון ולנוירון המוטורי התחתון, כאשר מעורבות של קליפת המוח הקדם-מצחית (הקורטקס הפרה-פרונטלי) היא שכיחה, ויכולה להתבטא באפרקסיה, בהפרעה ניהולית (Executive disorder), או בשטיון פרונטו-טמפורלי (Frontotemporal dementia, FTD)‏. הסוג ההתנהגותי (Behavioral variant) של ה-FTD הוא השכיח בחולי ALS‏.

ניתן להסביר את עיקר הביטוי הקליני של המחלה לפי: מיקום הופעת המחלה; ההעדפה היחסית של התהליך הביולוגי לנוירון מוטורי תחתון, עליון, או פרה-פרונטלי; וקצב התקדמות המחלה, .

אבחנה מבדלת

שאלת האבחנה המבדלת, כלומר, האם תהליך מסוים הגורם לתסמונת קלינית של חולשה מתפשטת ללא כאבים הוא ALS או תהליך אחר, מתעוררת בראש וראשונה בשלב מוקדם של המחלה, במיוחד אם היא מתקדמת לאט ולכאורה טרם פלשה מעבר לאזור בו התחילה. נסיבות נוספות בהן יש להביא בחשבון אבחנות אחרות הן:

1. מחלה שפוגעת רק בנוירון מוטורי עליון או רק בנוירון מוטורי תחתון
2. מחלה שמתחילה בצורה בלתי אופיינית, למשל בצורה סימטרית
3. מקרה בו יש יסוד לחשוד בהופעה לא סימטרית של מחלה אחרת

הדרך הפשוטה לפתח אבחנה מבדלת ל-ALS היא בהתאם לאזור בו המחלה מתחילה. נתרכז כעת באפשרויות שכיחות יחסית, ובאלו הניתנות לטיפול.

מחלה עם התחלה בולברית

ALS המתחילה באזור הבולברי (Bulbar) היא בעלת האבחנה המבדלת הנרחבת ביותר. הביטויים השכיחים להתחלה בולברית של ALS הם צרידות או דיסארטריה (חוסר דיוק בהגיית מילים, Dysarthria). נדיר יותר שהפרעה בבליעה תהיה הסימן הראשון למחלה.

ALS המתחילה בצרידות או בדיסארטריה

כאמור זהו מופע שכיח. במקרים אלו תחילת האבחנה המבדלת היא באנמנזה, בבירור תולדות המחלה: מתי התחילה? מה היה הסימן הראשון? מה היו ציוני הדרך בהתפשטות המחלה? לעתים החולה עצמו אינו מודע לפרטים, או מנסה להתכחש למחלתו, ויש להיעזר בקרובי משפחה כדי לקבל תמונה מלאה.

השלב הבא, שלב הבדיקה הפיסיקלית, מתחיל בהאזנה לדיבור הספונטני של המטופל וממשיך בבדיקה מכוונת לשם אפיון הדיסארטריה: האם היא נוקשה (Spastic) רפה (Flaccid) או נוקשה-רפה (Spastic-flaccid). בהמשך, יערך חיפוש לפתולוגיה בתנועת הענבל או לפתולוגיה בלשון (אטרופיה, קפיצות שרירים (פסיקולציות), האטה בתנועה או מיעוט בתנועה).

שלב הבדיקה הבא הוא חיפוש מעורבות בולברית נוספת, וחיפוש מעורבות של שרירים מחוץ לאזור הבולברי, מה שיעיד על התפשטות המחלה. אם ההפרעה מוגבלת למיתרי הקול (צרידות), יש צורך בביצוע לרינגוסקופיה לשלילת גידול או שיתוק של אחד ממיתרי הקול (ברוב המקרים בדיקה לרינגוסקופית תבוצע עוד לפני הגעת המטופל לנוירולוג). בשלב מוקדם של הופעה בולברית, נהוג לבצע בדיקת דימות תהודה מגנטית (MRI) של המוח לשלילת גידול, אירוע מוחי, סירינקס (Syrinx), או מחלה דמיאלינטיבית. כמו כן, נהוג לקחת בדיקת נוגדנים לשלילת מיאסתניה גרביס (Myasthenia gravis). במקרים של תסמין המוגבל לנוירון מוטורי בולברי תחתון, ניתן לשקול אבחנה של פולירדיקולופתיה של העצבים הקרניאלים (נוירופתיה המערבת את שורשי העצבים הקרניאליים) שהיא על פי רוב הפיכה. בנסיבות מתאימות ניתן לחשוד במחלת קנדי (Kennedy's disease), ולבצע בדיקה גנטית לצורך אישורה. במקרים של מחלה שאיננה חורגת מן האזור הבולברי במשך כמה שנים ניתן לחשוב על PBP ‏ (Progressive Bulbar Palsy). לרוב, המחלה בחולים שתחילה מאובחנים כ-PBP מתפשטת בסופו של דבר לאזורי גוף סמוכים, ומזוהה כ-ALS לכל דבר.

ALS המתחילה כהפרעה בבליעה

היות ומדובר במופע נדיר לתחילת המחלה, בעת הופעה של בעיה בבליעה יש לחשוב תחילה על אבחנות אחרות. החולה בדרך כלל יגיע לייעוץ הנוירולוגי לאחר בירור פנימי או גסטרו-אנטרולוגי שאישר באופן אובייקטיבי הפרעה בבליעה אך לא הביא לאבחנת הסיבה לה. במידה והחולה לא עבר בירור שכזה, עדיף ליזום תחילה ייעוץ ובדיקה גסטרו-אנטרולוגית לשלילת אזופגיטיס (דלקת בוושט), בקע בוושט או גידול בוושט. אם אין בנמצא ממצאים אובייקטיביים המאשרים הפרעה בבליעה, עדיף שלא למהר ולאבחן סיבה נוירולוגית לבעיה. מומלץ לשלול בשלב מוקדם מחלות הניתנות לטיפול, שמתאפיינות בכך שסימניהן מופיעים תחילה לסירוגין, כגון מחלת מיאסתניה גרביס או מחלות ברקמות החיבור. הבירור הראשוני עשוי לכלול גם בדיקות למחלות שריר נרכשות (מיופתיות נרכשות) ובנסיבות המתאימות ייעשה בירור גם למחלות מיטוכונדריאליות או לדיסטרופיות (Dystrophies) כגון דיסטרופיה מיוטונית או דיסטרופיה אוקולו-פרינגיאלית . בכדי להעלות חשד מבוסס ל-ALS יש למצוא עדות להתפשטות המחלה מעבר להפרעה בבליעה, על סמך תולדות המחלה והבדיקה הנוירולוגית.

ALS המתחילה בגפיים

ככלל, מופע התחלתי זה הוא שכיח. גם כאשר ALS מתחילה בגפיים רצוי להתחיל את האבחנה המבדלת בבירור מדויק של תולדות המחלה ובבדיקה נוירולוגית מכוונת. בתולדות המחלה מחפשים פרטים אודות אופן התחלת המחלה ומועד הופעתה, ואת פרטי התפשטותה בגפה בה היא החלה ומעבר לה. מטרת הבדיקה הנוירולוגית היא לחפש ממצאים שיתמכו באבחנה אחרת, ובמידה ואלו אינם בנמצא והחשד הוא ALS מטרתה היא לברר את היקף המחלה, כלומר האם פלשה מעבר לאזור בו החלה או לאזור נוסף מעבר לאזורים אליהם מודע החולה והאם יש עדות למעורבות נוירון מוטורי עליון ותחתון באזורים מרובים. ממצאי הבדיקה מאפשרים להבחין בין מעורבות של נוירון מוטורי תחתון בלבד, מעורבות של נוירון מוטורי עליון בלבד, או מעורבות בשתי הרמות. ממצאים אלו משפיעים על האבחנה המבדלת.

מחלה של נוירון מוטורי תחתון

בחולים אשר בהם הממצאים הם בעיקר מעורבות של נוירון מוטורי תחתון, יש לשקול באבחנה המבדלת רדיקולופתיות (פגיעות ניווניות הקשורות בהזדקנות), פלקסופתיות (פגיעות בצברי עצב), נוירופתיות היקפיות, הפרעות הולכה, מחלות עצב-שריר (כגון מיאסתניה גרביס) ומחלות שריריות (מיופתיות). הבדיקה הנוירולוגית, בשילוב עם בדיקת אלקטרומיוגרפיה (EMG) תספקנה ברוב המקרים את האבחנה. בדיקת EMG תזהה גם MMM ‏ (Multifocal Motor Mononeuropathy), ‏CIDP ‏(Chronic Inflammatory Demyelinating Polyradiculoneuropathy) ‏ ו-IBM ‏ (Inclusion Body Myositis) .

• אם רק גפה אחת או רק רמה אחת של חוט השדרה (צווארית, מותנית) מעורבת, יש מקום לבצע MRI של הרמה הספינלית המתאימה בכדי לשלול גורם מבני לבעיה (דיסק פגוע, גידול, היצרות ספינלית, מלפורמציה של כלי דם)
• במקרים נדירים MRI יאשר ממצאים אופייניים למחלת היריימה (Hirayama Disease Monomelic amyotrophy)‏, אם כי את האבחנה עצמה ניתן בדרך כלל לקבוע על בסיס קליני
• בחולים עם הופעה סימטרית וחשיפה למתכות כבדות סביר לבדוק אם הן הגורם למחלה
• בחולים עד גיל 30 ניתן לחשוד בצורה לא אופיינית של GM2 Gangliosidosis ולבדוק את פעילות האנזים Hexosaminidase A
• בנסיבות מתאימות יש לחשוד ב-Adult-onset spinal muscular atrophy‏ (SMA)

כל אלו הן מחלות נדירות. לעומת זאת, לאור השימוש הנפוץ בסטטינים, רצוי להיות מודעים למגוון הפרעות העצב-שריר שהם יכולים לגרום: כאב שרירי, עלייה ב-Creatine Kinase ‏(CK), מחלת שריר פרוקסימלית (מיופתיה פרוקסימלית) , מחלת שריר נרחבת, מחלה עצבית (נוירופתיה) סנסורו-מוטורית ותסמונת דמויית ALS.

• המיופתיה הפרוקסימלית על פי רוב חולפת מספר חודשים לאחר הפסקת נטילת הסטטין. ישנם מקרים נדירים בהם היא נגרמת על ידי תהליך אוטו-אימוני, וממשיכה להתפתח אף מספר חודשים לאחר הפסקת הסטטין, ובמקרים יוצאי דופן היא מופיעה לראשונה אחרי הפסקת הסטטין, או כחולשה מחודשת לאחר החלמה ראשונית ממיופתיית סטטין רגילה. ניתן לאבחן מיופתיה פרוקסימלית על רקע נטילת סטטינים באמצעות ביופסיית שריר שתראה מיופתיה נמקית מתווכת אימונית (Immune-mediated necrotizing myopathy). מיופתיה זו מגיבה לטיפול המדכא את מערכת חיסון (טיפול אימונוסופרסיבי)
• המיופתיה הנרחבת יכולה להתפתח מהר, בדומה לתסמונת פירוק שריר (רבדומיוליזיס), או בהדרגה
• התסמונת דמוית ה-ALS מסתמנת בפסיקולציות של שרירי השוקיים האחוריים ולעתים גם של שרירים אחרים. בנוסף, יתכנו התכווצויות, חולשה, ובדיקת EMG המראה הפרעת עצבוב (דנרבציה) בלא מעט שרירים, כולל שרירים שאינם חלשים, ללא עדות להפרעה עצבית כרונית או להפרעה שרירית מובהקת. על פי רוב המעורבות היא סימטרית. התסמונת הנה הפיכה, אך לעתים יש לחכות מספר חודשים ממועד הפסקת הסטטין בכדי לראות שינוי מגמה עד להחלמה מלאה

מחלת ליים (Lyme disease) מרכזית איננה דומה ל-ALS ואינה אבחנה סבירה בהעדר סיפור משכנע של מחלת ליים שלא טופלה כהלכה. אם קיים סיפור אמין של מחלת ליים בעבר, עדיף להתייעץ עם מומחה למחלות זיהומיות, בכדי לוודא שהטיפול שניתן היה הולם.

מחלה של נוירון מוטורי תחתון שהולכת ומתקדמת ושלא נמצא לה הסבר אחר מכונה PMA ‏(Progressive Muscular Atrophy).‏PMA נחשבת לתת-סוג של מחלות הנוירון המוטורי, ומהלכה בדרך כלל דומה לשל ALS.

מחלה של נוירון מוטורי עליון

מיעוט מחולי ה-ALS סובלים ממעורבות עיקרית של הנוירון המוטורי העליון. מהלך המחלה בחולים אלו בדרך כלל איטי משל כלל החולים במחלה. בחולים שמופיעים לראשונה עם הפרעה שעיקרה ממקור הנוירון המוטורי העליון יש לחפש תחילה סיבות אחרות למחלה, לצד בירור באמצעות EMG לשלילת מעורבות של נוירון מוטורי תחתון. יש לשקול גורם מבני לבעיה, ולחפשו ברמות הרלוונטיות בעמוד השדרה: יש לבדוק ב-MRI את הרמה הספינלית הנפגעת ואת אלו שמעליה, וכמו כן לבדוק את המוח. יש לחפש עדות למחלה דמיאלינטיבית, לגורמים זיהומיים הגורמים למיאלופתיות כגון HIV ‏(Human immunodeficiency virus) או HTLV ‏(Human T-lymphotropic virus), לגורמים תזונתיים כמו מחסור בויטמין B12 שיכול להציג תמונה שעיקרה מוטורית מרכזית, ללא הפרעה היקפית. במקרים מתאימים יש לחשוב על HSP‏ (Hereditary spastic paraparesis).

אם אין עדות למעורבות נוירון מוטורי תחתון ואין הסבר אחר למחלה שהולכת ומתקדמת של נוירון מוטורי עליון - האבחנה היא PLS‏ (Primary lateral sclerosis). אם אין עדות למערבות משמעותית של נוירון מוטורי תחתון שלוש עד חמש שנים מתחילת המחלה, ניתן להניח שהמחלה לא תתפתח ל-ALS. תוחלת החיים הממוצעת של חולי PLS היא 25 שנה.

מחלה של נוירון מוטורי עליון ותחתון

אם המחלה היא רק בראשיתה, הבירור האבחנתי זהה לבירור של הופעה מוקדית של חולשה. כשהמחלה יותר מפושטת, יעלה החשד גם ליתר תריסיות (Thyrotoxicosis), מחסור בויטמין B12 או רמת נחושת נמוכה בדם, שיכולים כולם להופיע בצורה סימטרית עם קליניקה מתאימה לשל נוירון מוטורי עליון ותחתון.

ALS בחולים מורכבים:

• באשר ל-ALS בחולי HIV, רוב המקרים אינם הפיכים, אם כי קיימים דיווחים בודדים על הופעת תסמונת דמוית ALS בחולי HIV לא מטופל, שהתבררה כתסמונת הפיכה לאחר טיפול אנטי רטרו-ויראלי . בעת בירור ראשוני ל-ALS ניתן לבדוק נוגדנים לעגבת ול-HIV
• חולים עם ממאירות המפתחים ALS ככלל אינם חווים מגמות במהלך המחלה אם הממאירות מטופלת
• נושא לתהייה עד היום, הוא אם אדנומה בבלוטת יותרת התריס (Parathyroid adenoma) או ממצאים לא תקינים בחלבוני הדם בבדיקת אלקטרופורזה (Electrophoresis) ‏ או אימונו-אלקטרו-פורזה (Immunoelectrophoresis), בהעדר עדות ל-CIDP ‏(Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy) הם בעלי משמעות

ALS שמתחילה כקשיי נשימה

נדיר שמחלת ה-ALS תתחיל במופע של קשיי נשימה כתוצאה מכשל סרעפתי, אם כי ייתכנו מקרים בהם זו הקליניקה שמביאה את החולה לתשומת לבו של הרופא, בעיקר אם החולה התעלם מסימני מחלה קודמים. אם אין עדות להתפשטות המחלה ולמעורבות חוץ סרעפתית, אין להזדרז ולאבחן ALS, באבחנה המבדלת יש להביא בחשבון שיתוק חד צדדי או דו צדדי של עצב הסרעפת (Phrenic nerve).

ALS שמתחילה כהפרעה קוגניטיבית

הופעה של הפרעה קוגניטיבית בקרב חולי ALS לכשעצמה איננה נדירה כלל, , אך נדיר שתהווה הסימן הראשון של המחלה. ALS שמתחילה כהפרעה קוגניטיבית, היא ברוב המקרים שטיון פרונטו-טמפורלי (Frontotemporal dementia, FTD). בירור ההפרעה הקוגניטיבית במקרה הזה זהה לשל כל הפרעה קוגניטיבית אחרת. שאלה של ALS תתעורר אם ה-FTD מתחילה לערב נוירונים מוטוריים: מעורבות של נוירון מוטורי תחתון תאבחן ALS, ומעורבות של נוירון מוטורי עליון גם היא מרמזת (תתבטא בקשיי הליכה או בקשיים בשווי המשקל). הופעה של ALS בחולי FTD מקצרת את תוחלת החיים.

סיכום

האבחנה של מחלת ה-ALS היא רבת משמעות, משום שמרגע האבחנה ואילך משתנים חיי החולה וכל הסובבים אותו ללא היכר. משום כך, מן הראוי לשקוד בכדי לשלול אבחנות חלופיות, לנהוג במידה של סבירות ולכוון את הבירור באופן שיהיה ממצה וממוקד. הסקירה לעיל מזמינה את הקורא המעוניין לעיין במקורות נוספים והיא איננה תחליף להתייעצות עם מומחה בתחום. מבחינת הבירור, חשובה תשומת הלב לא רק למה הוא כולל, אלא גם לכיצד הוא נעשה: החולה ומשפחתו זקוקים לתמיכה של נוירולוג הבקיא במחלה ובתהפוכותיה, שנכון ללוותם עד לרגע הבלתי נמנע של האבחנה, וגם להמשיך עמם במסע המורכב להתמודדות עם המחלה לאחר שאובחנה.

קישורים חיצוניים

• האבחנה המבדלת של ALS

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ׳ כרמל ערמון, המחלקה לנוירולוגיה, Baystate Medical Center /Tufts University School of Medicine, Springfield, Massachusetts, USA

פורסם בכתב העת "נוירולוגיה", כתב העת של האיגוד הנוירולוגי בישראל, ספטמבר-אוקטובר 2012, גיליון מסי 11