טרשת נפוצה - המרכיב האוטואימוני - Multiple sclerosis - an immune mediated disease

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

הדפס

טרשת נפוצה - המרכיב האוטואימוני
Multiple sclerosis - an immune mediated disease
יוצר הערך	ד"ר איל רוזנברג

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – טרשת נפוצה

טרשת נפוצה היא תסמונת של סימפטומים נוירולוגיים הנובעת מפגיעה בציפוי המיאלין של תאי העצב במערכת העצבים המרכזית. בעקבות הפרעה זו מופיעים חסרים נוירולוגיים שונים הכוללים ליקויים מוטוריים ותחושתיים, הפרעות במערכת הראיה, במערכת שיווי המשקל ועוד. במאמר זה נדון האם הגורמים הקשורים בהתפתחות טרשת נפוצה מושפעים ממנגנוני דלקת או ממנגנונים ניווניים.

לשם כך נסקור ממצאים מבדיקות נוירופתולוגיות שנמצאו בשלבים שונים של רבדים (פלאקים) מטרשת נפוצה, אמצעי עזר כולל בדיקות ספקטרוסקופיה, בדיקה של גורמי סיכון ובכללם גורמים תורשתיים המשפיעים על התפתחות המחלה ולבסוף נסקור את אופן ההשפעה של טיפול תרופתי שנמצא יעיל בטרשת נפוצה.

בבדיקות נוירופתולוגיות בנגעים בשלב הראשון של טרשת נפוצה ניתן למצוא מקרופאגים מלאים בחלבוני מיאלין כדוגמת MOG‏ (myelin oligodendrocyte glycoprotein)‏. בנוסף ניתן למצוא פעילות של תאי T בתוך הרובד ובעיקר מסביב לכלי הדם. בנוסף לתאי ה-T ניתן למצוא פעילות של תאי B ותאי פלזמה. תאי T אלו מורכבים מתאי זיכרון ותאים אפקטורים. בחולי טרשת נפוצה קיים חוסר איזון בהפרשה של ציטוקנים מתאי T האפקטורים, שבעקבותיו מופרשים ציטוקינים פרו דלקתיים מתאי Th1 על חשבון ציטוקינים אנטי דלקתיים מתאי Th2, וכך נגרמת הפרה באיזון בין הגורמים המעודדים דלקת לגורמים שכנגד. כמו כן קיימת הפרה באיזון תאי T אפקטורים פרו-דלקתיים Th17-1 עם עלייה משמעותית בהפרשה של 17-IL שהינו הציטוקין המרכזי של Th17.‏ מלבד חוסר האיזון בציטוקינים הפרו דלקתיים קיימות עדויות לפעילות לא תקינה של תאי T רגולטורים בחולים עם טרשת נפוצה.

הפרה באיזון פעילות תאי T גורמת לפגיעה במיאלין. בעקבות הפגיעה במיאלין נגרם נזק לאקסון היכול אף לגרום למוות של נוירונים. בכל המקרים בהם נצפתה פגיעה של מיאלין ובעקבותיו פגיעה בנוירונים נמצאה עדות לנוכחות ופעילות לא תקינה של תאי T, כאשר חלק מהתאים נפגעים ישירות מהדלקת אולם קיימות עדויות לפגיעות משניות מתהליכים נוספים שאינם בהכרח קשורים לדלקת באופן ישיר.

עד כה דנו בשלבים הראשונים של הופעת הרבדים. בשלבים המתקדמים הנוירופתולוגיה מעט שונה. בשלבים מתקדמים ניתן למצוא איבוד אקסונים משמעותי היכול להגיע עד 70% בהשוואה לרקמה בריאה, עם עדויות מועטות לנזק חד וזאת על סמך עדות לחסר קל בתעבורה האקסונלית בצביעות ל-APP ‏ (amyloid precursor protein) . במקביל לתהליך הניווני נמצאה ירידה מתמדת בהסננה של תאי ה-T עם הגיל וכן ירידה בפעילות של אוליגודנדרוציטים בתהליך של רהמיאלניזציה.

מלבד הפרה באיזון פעילות תאי T נמצאה הפרה באיזון מנגנונים חיסוניים נוספים בהם פעילות של נוגדנים ופעילות משלים שאינה תקינה, היכולה לגרום לתגובה דלקתית, בבדיקות של מודלים בחיות מעבדה (5(EAE. מלבדה קיימת עדות בולטת לאפופטוזיס של אוליגודנדרוציטים1. כאשר התגובה לטיפול בתרופות אימונומודולטוריות אינה זהה בין הסוגים השונים הללו, עם עדות לתגובה מופחתת לתרופות אימונומודולטוריות במקרים בהם נמצאה עדות לאפופטוזיס של אוליגודנדרוציטים4. הפגיעה בנוירונים בתוך רובד נמצאת בקורלציה לרמת הדלקת. עדות זו לפגיעה אקסונלית מבוססת על סמך צביעה 7-APP וזו נמצאה בקורלציה עם תאי CD8 מאקרופאגים ומיקרוגליה הפעילים בתוך הרובד, אשר עלולים לגרום לנזק באקסונים המרוחקים מאיזור הרובד, עם עדות לפגיעה וירידה בצפיפות הנוירונים ע״י הפרשה של ציטוקינים הפועלים מחוץ לרובד, או לחילופין מפגיעה באקסון הנגרמת באיזור הדלקתי הפעיל, וניוון מתמשך ואיטי של האקסון הפוגע באיזורים מרוחקים יותר (wallerian degeneration) . באיזור של הרובד לא נמצא הבדל בתהליך

של wallerian degeneration באיזורים מרוחקים בין אם המנגנון שעמד מאחורי הפגיעה היה קשור לתגובת נוגדנים ומשלים ובין אם נבע מפגיעה באוליגודנדרוציטים16 אולם לפי מבחנים נוירופתולוגים והדמיה על ידי ספקטרוסקופיה, הודגם שנזק הנובע מפגיעה באקסון במקום הדלקת אינו יכול להסביר לבדו את הסיבות לנזק של האקסון. תאוריה עדכנית טוענת לכשל אנרגיה מיטוכונדריאלי האחראי בחלקו לניוון אקסונלי בחולי טרשת18. בחולי טרשת קיימת עדות להופעה של מנגנונים נוספים מלבד מנגנון דלקת הגורמים לנזק לנוירונים, בהם עלייה באנזימים הקשורים למנגנון ייצור 17NO, עלייה ברמת הגלוטמט19 והפרעה במנגנון החימצון של אסטרוציטים, במקביל לירידה בפעילות האנרגתית של האקסון20. כשל אנרגתי זה נמצא בקורלציה לכשל משאבת נתרן אשלגן והצטברות סידן תוך תאי המובילה לניוון תאי21. בנוסף לפעילות הבלתי תקינה של תאי ד קיימת עדות להפרעה בהשפעה של תאי B על תאי ד (פרסומים שונים של קבוצת בר-אור), תאי B נמצאים בשכיחות גבוהה, במוח, במקביל לעלייה בפעילות של גנים הקשורים לפעילות של נוגדנים6. טרשת נפוצה מתבטאת לרוב כתהליך התקפי המלווה ככל הנראה ברבדים לפי בדיקת MRI לעיתים המחלה מתבטאת כהתקדמות איטית לרוב לאחר שלב ההתקפים לעיתים כבר מתחילת המחלה. מקרים אלו מאופיינים בתגובה דלה לטיפול אימונומודולטורי, וכן בעדויות דלות לתהליך דלקתי לפי בדיקות ספטרוסקופיה 11 MRI אולם בעדויות בבדיקות פתולוגיות, ניתן למצוא עדות לפעילות לא תקינה של תאי ד ומיקרוגליה במוח, והמצאות הפרעה במחסום דם-מוח בשלבים הכרוניים אלו אף בשלבים הכרונים כמו בשלבים ההתקפיים. בחיפוש אחר אוכלוסיות מיוחדות של חולי טרשת נפוצה על מנת לנסות ולהבין התפתחות תהליכים הקשורים במנגנון ניתן להתבונן במקרי טרשת בילדים. אוכלוסיית הילדים מהווה 3%-5% ממקרי טרשת נפוצה. המחלה לרוב מלווה בשכיחות גדולה של התפרצויות בהשוואה למבוגרים, וכן בתמונה של רבדים מפושטים :-MRI. נתונים אלו נמצאים בקורלציה לשכיחות גבוהה של תאי ד נאיבים ופעילות מוגברת של בלוטת התימוס בהשוואה למבוגרים. מלבד ההבדלים בתאי ד ניתן למצוא בשכיחות גבוהה לעומת מקרי טרשת נפוצה באוכלוסיה הבוגרת, נוכחות של צברי תאי B המעידים על דלקת כרונית בדומה למחלות אוטואימוניות אחרות. נסקור כעת כיצד גורמי הסיכון שנמצאו קשורים למנגנון התפתחות המחלה: טרשת נפוצה נמצאה קשורה בשכיחותה להתרחקות מקו המשווה. שכיחות זו נמצאה בהתאמה לרמת הקרינה של השמש ורמת ויטמין 9D, עננות כמיסוך לקרינה באותו קו אורך משפיעה על רמות ויטמין D בקרב האוכלוסייה ואיתה השכיחות לטרשת נפוצה. ויטמין D ידוע בהשפעתו הרבה על מערכת החיסון, ביכולתו להעלות ציטוקינים המעורבים בתהליך האנטי דלקתי מחד ולהוריד גורמים המעורבים בתהליך הפרו דלקתי מאידך. כמו כן ויטמין D מעורב בהורדה של אנזימים המעורבים בשבירה של מחסום דם-מוח, ולכן ירידה ברמתו אף לטווח הנמוך של הרמות התקינות יכולה לעודד תהליך פרו דלקתי. במודלים של עכברים מתן של ויטמין D נמצא מיטיב ומגן מהתפתחות טרשת נפוצה. גורם סיכון נוסף לטרשת נפוצה הינו חשיפה בעבר לזיהום של Epstein Barr virus) EBV). גורמים זיהומיים שונים נקשרו לטרשת נפוצה אולם זיהום של EBV זיהומיים נמצא בקורלציה הגבוהה ביותר14 וזאת על סמך נוגדנים כנגד EBNA ונוגדנים כנגד VCA, שנמצאו גבוהים בחולי טרשת בהשוואה לקבוצת נבדקים בריאה. בניסיון להבין את הגורמים הקושרים בין EBV להתפתחות טרשת נפוצה נמצא קשר בין שליטה לקויה של תאי T CD8 לבין זיהום EBV בתאי 15 B, בנוסף בנוזל השדרה של חולי טרשת נפוצה נמצאו תאי CD8 ספציפיים 7-EBV בשכיחות גבוהה בהשוואה לקבוצת נבדקים בריאה. מלבד התגובה הלקויה של תאי CD8 T נמצאה תגובה לקויה של תאי ד מסוג CD4 המתבטאת בתגובת יתר כנגד ^1-EBNA, תגובה מוגברת של תאי B הנגועים :-EBV, וכן עדות למעורבות של ה innate immune responses בנגעים פעילים של טרשת. התגובה הדלקתית המתפתחת בחולי טרשת תורמת מצידה לשינוי בהפרשה של ציטוקינים פרו אינפלמטורים, תהליך המעצים את הדלקת בחולים עם טרשת נפוצה. לגורמי הסיכון המוזכרים לעיל מתלווים מחקרים גנטיים. כאשר תאי ד משופעלים על ידי שברי מיאלין בהשראת (human leukocyte antigen HLA) על פני השטח של התאים המציגים נמצאה עלייה בשכיחות בקשר בין אללים של HLA מסוג 15:01*13 HLA-DRB1 לטרשת נפוצה, כאשר קשר דומה בין אללים שונים של HLA מתואר לא מכבר במחלות אוטואימוניות נוספות. קשר נוסף נמצא עם HLA-class II locus on chromosome 6p21.3 המהווה 20%-60% מהמקרים הגנטים בקרב צברי משפחות עם טרשת נפוצה. בדיקות נוספות באמצעות GWAS (Genome-wide association studies) נועדו למצוא נטיה גנטית מורכבת מקרב האוכלוסיה ואף כאן נמצא קשר HLA-DRB1-7 בקרב חולי טרשת נפוצה. טיפול קיימת כיום מספר תרופות הפועלות במנגנונים אימונומודולטורים שונים שהדגימו ירידה בשכיחות של התקפים בטרשת נפוצה מסוג התקפי. תרופות אלו פועלות ומשפיעות על לימפוציטים מסוג ד ולאחרונה נמצאה יעילות אף לתרופות הפועלות על תאי B. מחקרים בתרופות אימונומודולטוריות אלו הדגימו השפעה על שרידותו של האקסון, כאשר שימוש במשך שנתיים בקופקסון הדגים עלייה בבדיקות ספקטרוסקופיות של שרידות האקסון22. טיפול באינטרפרון p במשך שנה הדגים יעילות בשרידותו של האקסון23. נסיים עם מחקר שהסתיים לאחרונה, המחקר הקנדי בראשות פרופ׳ בר-אור, שכלל חולי טרשת שעברו השתלת מוח עצם. בחולים אלו נמצאה ירידה משמעותית בהופעה של התקפים חדשים הן קלינית והן הדמייתית. שינוי משמעותי זה בהתייצגות המחלה לווה בירידה משמעותית בתאי הדלקת שנמצאו קשורים בהתפתחות המחלה: תאי T אפקטורים מסוג Th17 וכן תאי T אפקטורים מסוג Th17/Th1, היכולים להפיק ציטוקינים האופייניים לשני סוגי התאים 12Th1&Th17.

סיכום

בשילוב הממצאים הנוירופתולוגים המופיעים בכל שלבי המחלה עם גורמי הסיכון, הגורמים הגנטיים והטיפול התרופתי הפועל במנגנון אימונומודולטורי, נמצא המרכיב האוטואימוני שזור היטב כמנגנון מרכזי בהופעת והתקדמות המחלה. אולם נראה שבמקביל קיים תהליך ניווני הפועל, ככל הנראה, כבר מהשלבים הראשונים של המחלה במישור האנרגטי והמטבולי, אשר חשיבותו עולה בסוגים המתפתחים כרונית -בין אם ראשוניים ובין אם שניוניים.

קישורים חיצוניים

• טרשת נפוצה: מחלה ניוונית או דלקתית באתר האיגוד הנוירולוגי הישראלי

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר איל רוזנברג, היחידה לנוירואימונולוגיה, הקריה הרפואית לבריאות האדם-רמב"ם

פורסם ב"נוירולוגיה" גליון מס' 16 ינואר 2014