טרשת רב-מערכתית - Systemic Sclerosis

הדפס

טרשת רב-מערכתית
Systemic Sclerosis
מראה קליני של נמק סקלרוטי מוקדי בקצות האצבעות בחולה עם טרשת רב-מערכתית, במקרה הזה באגודל
שמות נוספים	סקלרוזיס סיסטמית, טרשת מערכתית, סקלרודרמה
ICD-10	Chapter M 34.
ICD-9	710.1
MeSH	D012595
יוצר הערך	ד"ר אלכסנדרה בלביר, מנהלת היחידה לראומטולוגיה, המרכז הרפואי רמב"ם

טרשת רב-מערכתית (SSc, Systemic Sclerosis) היא מחלה כרונית אוטואימונית שהגורם לה אינו ידוע. המחלה מתאפיינת בהתעבות העור כתוצאה מהצטברות סיבי קולגן. שקיעת סיבי הקולגן מתרחשת בעור, בדפנות כלי הדם הקטנים ובאיברים הפנימיים. כתוצאה מכך נוצרת הפרעה באספקת דם לרקמות, ובסופו של תהליך הצטלקות של האיברים החיוניים – העלולה לכלול את הריאות, הלב, הכליות, מערכת העיכול, ועוד.

למחלה שתי צורות עיקריות: מוגבלת (Limited Cutaneous Systemic Sclerosis, LcSSc) ונרחבת (Diffuse Cutaneous Systemic Sclerosis, DcSSc). החלוקה מבטאת את דרגת החומרה וההתפשטות של התעבות העור. בצורה המוגבלת, מעורבות העור מוגבלת לפנים, כפות הידיים וכפות הרגליים. בצורה המורחבת, לעומת זאת, הפגיעה בעור מתפשטת לאזורים מרכזיים כגון הגב, החזה, הבטן, הכתפיים והירכיים.

שתי צורות המחלה שונות גם בהתבטאותן הקלינית. הצורה הנרחבת מתאפיינת במהלך סוער עם מרכיב דלקתי בולט ונטייה למעורבות הריאות, הלב, המפרקים והגידים, ולעיתים אף משבר כלייתי. מהלך המחלה בצורה המוגבלת איטי יותר, ואינו כולל סימני דלקת מובהקים; לעומת זאת, לאורך המחלה עלול להתפתח סיבוך קשה – יתר לחץ דם ריאתי ראשוני.

למרות ההבדלים בין שתי צורות המחלה, ישנם גם ביטוים קליניים משותפים רבים ביניהן – כגון התקפים חולפים של איסכמיה באצבעות (תופעת ריינו, Raynaud’s Phenomenon), כיבים בעור, מעורבות מערכת העיכול, ומעורבות הלב.

הפרוגנוזה של המחלה נקבעת על פי מעורבות האיברים החיוניים - ובעיקר הריאות, הלב והכליות. המעורבות הריאתית מהווה את סיבת המוות השכיחה יותר בקרב החולים. בשלבים מאוחרים של המחלה, החולים נאלצים להתמודד עם הסיבוכים הנובעים מהפיברוזיס בעור, בגידים, במפרקים ובאיברים הפנימיים. גילוי מוקדם של המחלה וביטויה העיקריים מאפשר התחלת טיפול מוקדמת. מטרת הטיפול להאט את קצב התפתחות הפיברוזיס, ובדרך זו למנוע פגיעה קשה ובלתי הפיכה בעור ובאיברים הפנימיים.

אפידמיולוגיה

טרשת רב-מערכתית הינה מחלה נדירה. על פי נתונים מארה"ב, שכיחות המחלה היא 2.6 מקרים ל-10,000 איש (0.026%). כל שנה מאובחנים בין 2-5/100,000 מקרים חדשים. המחלה שכיחה הרבה יותר בקרב נשים (ביחס של 3-6:1). הופעתה של המחלה נדירה מאוד בקרב ילדים וקשישים. במרבית המקרים הביטויים הראשונים של המחלה מופיעים בגילאי 30-50 לחיים. שכיחות המחלה בקרב קרובי משפחה מדרגה ראשונה גבוהה יותר (1.3%) מהשכיחות באוכלוסייה הכללית. בקרב בני משפחה, שכיחות המחלה היא 1.6%.

אטיולוגיה

טרשת רב-מערכתית הינה מחלה כרונית רב-מערכתית שהגורם לה אינו ידוע. בשנים האחרונות חלה התקדמות בהבנת מנגנוני המחלה. המנגנונים השונים כוללים הפרעה במערכת האוטואימונית, הפרעה וסקולרית ופיברוזיס:

1. הפרעה אוטואימונית - הפרעה בתפקוד לימפוציטים מסוג B המובילה ליצירת נוגדנים עצמיים, הכוללים נוגדנים לגרעין (ANA, Antinuclear Antibodies), ונוגדנים ספציפיים כגון נוגדנים לטופואיזומראז (SCl-70), נוגדנים לצנטרומר (Anticentromere, ACA), ונוגדנים ל-RNA III Polymerase.

המחלה כוללת גם שפעול של לימפוציטים מסוג T. בניגוד ללימפוציטים מסוג T הנמצאים במחזור הדם ומפרישים ציטוקינים מקדמי דלקת עם מאפייני דלקת מסוג Th1, תאי T שבודדו מהעור והרקמות של חולי טרשת רב-מערכתית מבטאים אופי של Th2 הכולל הפרשה מוגברת של ציטוקינים המקדמים היווצרות של פיברוזיס, כגון Monocyte Chemotactic Protein-1 (MCP-1) ואינטרלויקינים (Interleukins, IL-6, IL-4, IL-10). כמו כן, בקרב החולים הודגמו רמות גבוהות של הקולטן ל-PDGF, המזוהה עם הופעה של גנים מקדמי פיברוזיס על פני פיברובלסטים.

2. הפרעה וסקולרית - שפעול של תאי אנדותל והפרעה בבניית כלי דם קטנים. בקרב החולים הודגמו רמות גבוהות של von Willebrand Factor, המיוצר על ידי תאי אנדותל. הפגיעה בכלי הדם שנוצרת במחלה גורמת לאיסכמיה ונמק של הרקמות. כתגובה לנזק בכלי הדם, לחולים יש רמות מוגברות של VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), אך למרות זאת ייצור כלי הדם הקטנים אינו תקין ובמקום עורקיקים תקינים נוצרות נימיות ענק פגומות הנקראות טלנגיאקטזיות.

[תמונה מספר 1 - טלנגיאקטזיות]

טרשת רב-מערכתית מתאפיינת בהפרעה של האיזון בין מכווצי כלי דם למרחיבי כלי דם, לטובת המכווצים. נמצא קשר בין ערכים מוגברים של אנדותלין 1, מכווץ כלי הדם החזק ביותר, לחומרת הכיבים באצבעות, יתר לחץ הדם הריאתי, והמשברים הכלייתיים בקרב החולים. אנדותלין 1 בעל מספר תכונות נוספות, כגון קידום התרבות של תאי שריר חלק ושאר שכבות הדופן של כלי הדם. במקביל, החולים סובלים מחוסר במרחיבי כלי דם כגון פרוסטציקלינים (PGI2) ו-NO.

בסופו של דבר, חלק מהעורקיקים עוברים הצטלקות ונסגרים. ההשלכות הקליניות של התהליך כוללות פצעים ונמק עורי, הופעת יתר לחץ דם ריאתי, התפתחות של משבר כלייתי, פגיעה בלב, במערכת העיכול, ועוד.

3. פיברוזיס - סימן מובהק של המחלה. הפיברוזיס אינו מוגבל לעור, אלא מתרחש גם באיברים הפנימיים וברקמות שונות. בתנאים של דלקת או איסכמיה, ובנוכחות נוגדנים אופייניים - פיברובלסטים מפתחים את היכולת להתכווץ והופכים למיופיברובלסטים המייצרים עודף של סיבי קולגן מסוג 1. שקיעת הקולגן ברקמות מובילה לעיבוי של העור ולהפרעה תפקודית קשה של האיברים המעורבים. תהליך זה מבוקר על ידי ציטוקינים מקדמי-פיברוזיס, כגון TGF-β ו-CTGF.

קליניקה

למחלה שתי צורות עיקריות

1. טרשת מוגבלת - המעורבות העורית מוגבלת לאזורים היקפיים בלבד (כפות ידיים, אמות, פנים, וחלקי הרגל הדיסטליים לברך). מחלה זו בעלת מהלך איטי, והיא כוללת בעיקר תופעת ריינו בתדירות גבוהה והופעת פצעים באצבעות. עם הזמן נוצרת פגיעה הדרגתית במערכת העיכול ומופיע יתר לחץ דם ריאתי. הופעת קלצינוזיס אופיינית לצורה המוגבלת של המחלה, וכוללת משקעים תת-עוריים של חומר דמוי גיר באצבעות, במרפקים ובברכיים.
2. טרשת נרחבת – עיבוי העור מופיע גם בחלקים פרוקסימליים של הגפיים ובעור הבטן והחזה. מהלך המחלה סוער, ומתאפיין בסימני דלקת בולטים והסננה דלקתית של אזורי עור נרחבים. העור הופך בצקתי ומאבד מגמישותו והחולים מתלוננים על עקצוץ וגרד, ולעתים אף כאבים עוריים. הבצקת העורית בולטת יותר באצבעות ובכפות הידיים (Puffy Hands). מתיחות העור עלולה להגביל את החולים בתנועת המרפקים, הכתפיים והירכיים. בחלק מהמקרים ניתן לחוש ברשרוש בזמן הנעת המפרקים בבדיקה (Friction Rub). עם הזמן עלולות להופיע תופעות מערכתיות כגון עייפות, חום נמוך, וכאבי פרקים ושרירים. דלקת בשרירים (מיוזיטיס) מופיעה בקרב שליש מהחולים וכוללת חולשה של השרירים הגדולים, עלייה ברמות אנזימי השריר (CPK, אלדולאז וטרנסאמינאזות), הפרעה אופיינית בבדיקת EMG ודלדול שרירים. בשלבים המאוחרים של המחלה מופיעים ביטויים של פיברוזיס, אטרופיה של העור והשרירים, וסימנים למעורבות האיברים הפנימיים.

באחוז אחד מהחולים, ביטוי המחלה הנרחבת כולל מעורבות של איברים פנימיים, אך ללא מעורבות עורית. מצב זה נקרא Scleroderma sine Scleroderma.

המאפיינים הכלליים של טרשת רב-מערכתית כוללים עיבוי של עור הפנים (היוצר מראה מיוחד וחסר קמטים בלחיים עם קמטים אנכיים סביב הפה), קיבעון של המפרקים, שינוי בצורת האצבעות (Sclerodactyly), ונסיגה של קצות האצבעות (Acro-osteolysis). לא כל החולים מציגים את כל התופעות.

שלבי הופעת המחלה

השלב הראשון הוא השלב הדלקתי, הכולל הסננה ותגובה דלקתית של העור. העור הופך בצקתי, מאבד מגמישותו והחולים מתלוננים על עקצוץ קשה. הזרוע מבריקה ונפוחה. בשלב זה ייתכנו תופעות מערכתיות כגון עייפות, חום, כאבי פרקים וכאבי שרירים.

השלב הבא הוא שלב של פיברוזיס. עיבוי מתחיל בכפות הידיים ובפנים. עיבוי עור הפנים יוצר מראה צעיר, היעלמות של קמטים והגבלה במפתח הפה. נוצרים קמטים אנכיים אופייניים סביב הפה. כמו כן, נוצר קשיון של המפרקים (קונטרקטורות). עור הגוף מתעבה גם כן, ומופיעים שינויים בפיגמנטציה בצורת "מלח ופלפל".

מעורבות עורית - סקלרודרמה

עיבוי העור הוא הביטוי המובהק של טרשת רב-מערכתית. בצורה הנרחבת, כבר בשלבים מוקדמים של המחלה מופיעה רגישות ונפיחות בעור המלווה בגרד.

את הפגיעה העורית ניתן לאמוד בעזרת המדד ע"ש רודנן (MRSS, Modified Rodnan Skin Score). לפי שיטה זו, מחלקים את שטח הגוף ל-17 אזורים (פנים, חזה, בטן, זרועות, אמות, כפות ידיים, אצבעות הידיים, ירכיים, שוקיים, כפות הרגליים) ונותנים ציון בין 0 עד 4 לכל אזור ע"פ חומרת העיבוי של העור. מדד MRSS מתייחס לסכום הכולל של חומרת מעורבות העור. תוצאה גבוהה או התקדמות מהירה של הפגיעה העורית מנבאה מחלה קשה יותר ומעורבות קשה של האיברים החיוניים.

ביופסיית עור בשלבים המוקדמים של המחלה מדגימה הסננה על ידי תאי דלקת (בעיקר לימפוציטים), ריכוז תאי הדלקת סביב כלי הדם, ושקיעה עשירה של סיבי קולגן סביבם.

התהליך הדלקתי בעור חולף באופן ספונטני אחרי מספר שנים ברוב המקרים, אך מותיר עור צלקתי ואטרופי, עם שינוי צבע והיעלמות השיער באזורים הנגועים. ביופסיה עורית הנלקחת לאחר מחלה ממושכת מדגימה אטרופיה של הרקמות ושקיעה של סיבי קולגן.

בניגוד להטבה החלה באזורים המרכזיים, השינויים הצלקתיים באצבעות (Sclerodactyly) אינם הפיכים. כתוצאה מהפיברוזיס, העור מאבד את יכולת ההזעה והצמחת השיער, ומשתנה לגוון יותר או פחות שחום (Dyspigmentation). אותו פיברוזיס מערב במקרים רבים גם את הרקמות הסמוכות כגון הפציה, קפסולת המפרקים ונרתיקי הגידים. מעורבות זו יוצרת עיוותים (Contractures) באצבעות ובמפרקים.

[תמונה מספר 2 - Sclerodactyly]

בנוסף, המחלה כוללת שינויים אופייניים בהבעת הפנים: אף מחודד, נסיגת שפתיים, צמצום בפתיחת הפה. חלק מהחולים סובלים מהופעה של טלאנגיאקטזיות Telangiectasias)) מרובות בעור הפנים ובריריות, המורכבות מעורקיקים מורחבים ומפותלים. עם השנים מופיעים גם משקעים של גושי סידן (Calcinosis) מתחת לעור, בעיקר באזורי לחץ ובאזורים של עור מתוח.

[תמונה מספר 3 - קלצינוזיס]

הפגיעה העורית פוגעת באיכות החיים של החולים באופן קשה, הן במישור הפיזי והן במישור הנפשי. לחולים קשה לקבל את השינויים החלים בגופם, והם סובלים מהערכה עצמית נמוכה ולעתים אף מדיכאון. מעבר לכך, המעורבות העורית מצריכה מעקב קפדני הכולל הערכה של מצב העור מדי 3-4 חודשים, ודורשת טיפול אינטנסיבי.

מחקרים קליניים הראו כי Methotrexate (מתוטרקסאט), Endoxan (Cyclophosphamide) (אנדוקסן ; ציקלופוספמיד) וMycophenolate Mofetyl (מיקופנולט מופטיל) עשויים להביא לשיפור הפגיעה העורית ולמנוע התקדמות והצטלקות של העור. כמו כן, הוכח כי קרני UV עשויות לסייע להתרככות העור בקרב החולים.

פיזיותרפיה, הידרותרפיה וריפוי בעיסוק מהווים חלק בלתי נפרד מהטיפול הכללי בפגיעה העורית, ומסייעים לשמור על גמישות העור.

לביטויים עוריים מסוימים, כגון טלנגיאקטזיות, שינויים בצבע העור וקלצינוזיס – טרם נמצא טיפול יעיל.

לאור הצלחתם של הטיפולים הביולוגיים במחלות מפרקים דלקתיות שונות, כגון דלקת מפרקים שגרונית, ארתריטיס על רקע פסוריאזיס ודלקת חוליות מקשחת - בוצעו מספר ניסיונות טיפול בתרופות ביולוגיות גם בחולים עם טרשת רב-מערכתית מהצורה הנרחבת, אך לא הודגמה יעילות משמעותית.

בשנים האחרונות נערכו מחקרים קליניים העוסקים בהשתלת תאי אב של מח העצם בחולים עם טרשת רב-מערכתית קשה ומתקדמת בשנים הראשונות של מחלתם. חולים עם מחלה עורית או ריאתית חמורה טופלו בהשתלת תאי אב. עד עתה לא פורסמו תוצאות המחקרים לטווח ארוך, אך שניהם הדגימו שיפור משמעותי במצב העור.

סיכום

המעורבות העורית מהווה ביטוי קליני מובהק של טרשת רב-מערכתית. ברוב המקרים, חומרת הפגיעה בעור תואמת את חומרת המעורבות של האיברים החיוניים. בחולים עם מחלה נרחבת וביטוי עורי, ניתן למצוא בעיקר נוגדנים מסוג SCL-70 או RNA-III-P. בחולים עם מחלה מוגבלת, לעומת זאת, ניתן למצוא בעיקר נוגדנים מסוג ACA.

הפגיעה העורית פוגעת באיכות החיים של החולים באופן קשה. למרות הנסיגה הספונטנית בעיבוי העור המתרחשת בחלק מהמקרים, ישנה פגיעה שארית העשויה לכלול פיברוזיס עורי, שינוי בצורת הפנים, סקלרודקטילי באצבעות, צלקות גומתיות, דיספיגמנטציה, טלנגיאקטזיות וקלצינוזיס.

טיפול מדכא חיסון עשוי לזרז את השיפור בעיבוי העור ולמנוע נזק שארי ובלתי הפיך. יעילותה של השתלת תאי אב ממח העצם טרם הוכחה.

תופעת ריינו (Raynaud's phenomenon)

[תמונה מספר 4 - תופעת ריינו]

תופעה ריינו הינה ביטוי הכרחי של המחלה. תופעה זו יכולה להקדים ביטויים אחרים של המחלה בשנים רבות, בעיקר בצורתה המוגבלת. המנגנון בבסיס התופעה כולל התכווצות פתולוגית של העורקיקים במצבים של קור או דחק. התופעה הינה תלת-שלבית, וכוללת שינויים בצבע העור (חוור-לבן, כחול-סגול ואדום):

1. בשלב הראשון ישנה התכווצות של העורקיקים היוצרת חיוורון של העור באזורים הדיסטליים, עם גבול חד בין האזור הפגוע והבריא ברוב המקרים. תהליך דומה יכול להתקיים גם באצבעות הרגליים, באף, באפרכסת האוזן, בלשון, ובפטמות.
2. בשלב השני ההתכווצות יוצרת עצירה של זרימת הדם ובעקבותיה כחלון של העור.
3. בשלב השלישי ישנה הרחבה של העורקיקים והיפרמיה תגובתית. שלב זה מתרחש בחלוף מצב הדחק או לאחר חימום, והוא מופיע רק במידה ויש לכלי הדם יכולת להתרחב. שלב זה שכיח יותר בחולים עם תופעת ריינו ראשונית ולא משנית.

תופעת ריינו ראשונית – תופעת ריינו יכולה להופיע גם בקרב אנשים ללא היסטוריה של מחלת קולגן או הפרעת קרישה, וללא הפרעה באספקת דם לעורקים. במקרים אלו התופעה נקראת תופעת ריינו ראשונית. תסמונת ריינו ראשונית שכיחה בקרב נשים צעירות, וב-30% מהמקרים קיים סיפור משפחתי; התופעה אינה כוללת שינויים מבניים בכלי הדם, אין לה סיבוכים (איסכמיה, כיבים, או נמק), ולא ניתן להדגים נוגדנים עצמיים בבדיקה. בדיקת העורקיקים העוריים במיקרוסקופ (Capillaroscopy) מדגימה עורקיקים תקינים.

תופעת ריינו משנית – מופיעה כביטוי של מחלות רקע אוטואימוניות. צורה זו קשה יותר, וכוללת התקפים ממושכים בתדירות גבוהה והופעת פצעים בעור. תופעת ריינו המשנית שכיחה בגילאים מבוגרים יותר, ויש לה סיבוכים רבים. ההפרעה באספקת הדם לרקמות מובילה להתפתחות של נמק באצבעות. בחולים אלו תמיד ניתן למצוא נוגדנים עצמיים (כגון ANA), ובדיקת הקפילרוסקופיה מדגימה שינויים האופייניים לפגיעה בעורקיקים (כולל היעלמות העורקיקים, הופעת עורקיקים בעלי צורה פתולוגית, עורקיקים רחבים, אזורי דמם מחוץ לעורקיקים ואזורי צלקת).

אבחנה מבדלת של תופעת ריינו

מחלות אוטואימוניות: זאבת, דרמטומיוזיטיס, מחלת רקמת חיבור מעורבת (MCTD), וסקוליטיס, קריוגלובולינמיה. מצבים קליניים נוספים: תסמונת מוצא בית החזה, תרופות המכווצות כלי דם, מחלה על שם בירגר (סיבוך של עישון), שימוש בקוקאין.

כיבים באצבעות (Digital Ulcers, DU)

[תמונה מספר 5 - כיבים באצבעות]

כיבים אלו מופיעים בקרב שליש מהחולים. מיקומם בדרך כלל בקצות האצבעות, אך הם עשויים להופיע גם במקומות בהם העור מתוח - כגון מפרקי כפות הידיים או המרפקים. בחלק מהחולים הפצעים מופיעים גם באצבעות הרגליים. כיבים אלו מופיעים בשכיחות דומה בקרב חולים עם מחלה מוגבלת או נרחבת.

מחצית מהחולים יחוו לפחות אירוע אחד של כיבים באצבעות לאורך מחלתם. שליש מהחולים סובלים מכיבים בעלי אופי עקשני וחוזר עם נטייה לזיהום, נמק, ואוסטיאומיאליטיס. הכיבים משפיעים באופן משמעותי על איכות החיים בשל עוצמת הכאבים הגבוהה, הירידה בתפקוד הכללי [בעיקר בתפקוד הידיים, שנבדק באמצעות שאלונים להערכת תפקוד בשםScleroderma Health Assessment Questionnaire ((SHAQ]. לאחר ריפוי הכיבים, נותרת בקצות האצבעות צלקת עגולה וקעורה, הנקראת Pitting Scar.

[תמונה מספר 6 - Pitting Scar]

עישון הינו גורם הסיכון היחיד המיוחס לחומרת הביטוי של הכיבים. כמו כן, נמצא קשר בין הימצאות נוגדנים מסוג ACA ו70-SCL לנטייה להופעת כיבים חוזרים.

מטרות הטיפול בכיבים הן ריפוי ושיפור איכות החיים של המטופלים. חשוב לשמור על היגיינה טובה של הידיים, לשמן אותן עם קרם, ולמנוע היווצרות של פצעים טראומטיים. כמו כן, הפסקת עישון תורמת למניעה.

כ-50% מהחולים נזקקים לטיפול במרחיבי כלי דם, הניתנים פומית במרבית המקרים. ניתן להשתמש בחסמי תעלות סידן, מעכבי ACE ועוד. 12-16% מהחולים אינם משתפרים תחת טיפול פומי, ונזקקים לטיפול ורידי בIloprost (אילופרוסט).

במידה ומופיעים סימני זיהום, יש להוסיף טיפול באנטיביוטיקה (רצוי בהתאם לתוצאות תרבית מהפצע). במקרים קשים ייתכן צורך בהטריה כירורגית של הרקמות הנמקות. במקרים עמידים לטיפול יש צורך בהערכה של מומחה כלי דם והדמיה של העורקים בעזרת אולטרה-סאונד או אנגיוגרפיה. במקרים של איסכמיה עמידה לטיפול ניתן לשקול סימפטקטומיה (Sympathectomy) או אנגיופלסטיה. בחשד להפרעה בקרישיות, מומלץ לטפל בזריקות Clexane (Enoxaparin) (קלקסן ; אנוקספרין).

בשנים האחרונות נערכו שני מחקרים מבוקרים שבחנו את השפעתה של Tracleer (Bosentan) (טרקליר ; בוסנטן), מעכבת קולטנים ל-ET-1, על הופעת כיבים חדשים באצבעות. שני המחקרים הראו כי התרופה יעילה במניעת הופעה של כיבים חדשים. היום התרופה כלולה בסל התרופות בהתוויה של מניעת כיבים חדשים בקרב חולי טרשת רב-מערכתית.

לאחרונה דווחו גם תוצאות מחקרים שהדגימו כי Sildenafil (סילדנפיל) מביאה לשיפור של כיבים עקשניים כאשר היא ניתנת במינונים גבוהים. התרופה מעכבת את פוספודיאסטראז 5, ומעלה לאור זאת את רמות ה-cAMP, מה שגורם להרחבת כלי דם.

מעורבות איברים פנימיים

מעורבות האיברים הפנימיים היא הקובעת את חומרת המחלה ואת הפרוגנוזה. המעורבות הריאתית היא הגורם העיקרי למוות בקרב החולים, ולאחריה המעורבות הלבבית, הכלייתית, ומעורבות מערכת העיכול.

מעורבות ריאתית

מעורבות הריאות שכיחה בטרשת רב-מערכתית, ובדרך כלל מתבטאת במחלת ריאות אינטרסטיציאלית (ILD, Interstitial Lung Disease). בשלבים המוקדמים של המחלה, בעיקר בנוכחות נוגדנים מסוג 70-SCL או P-III-RNA, מתפתחת דלקת בדופן נאדיות הריאה הנקראת אלביאוליטיס (Alveolitis). דלקת זו מתקדמת במהירות וגורמת להצטלקות של רקמת הריאות (Pulmonary Fibrosis, PF). מעורבות ריאתית משמעותית יוצרת באופן בלתי נמנע חסר חמצן, וכתוצאה מכך מתפתח יתר לחץ דם ריאתי.

הסתמנות המחלה האינטרסטיציאלית אינה ספציפית, ולרוב סמויה בשלבים המוקדמים. לעומת זאת, ישנה חשיבות רבה לגילוי מוקדם של המחלה, לאור הפרוגנוזה הקשה של מחלה מתקדמת ופיברוזיס ריאתי.

המחלה הריאתית סימפטומטית בכ- 33% מהחולים. מרביתם מתלוננים על שיעול יבש (ולעתים טורדני), קשיי נשימה (תחילה במאמץ, ועם התקדמות המחלה גם במנוחה), מיחושים בחזה, חולשה, עייפות, ותחושה של חסר אוויר.

בבדיקה ניתן לשמוע קרפיטציות יבשות מעל בסיסי הריאות בשאיפה. עם התפתחות ההצטלקות הריאתית ויתר לחץ הדם הריאתי, מופיעים גם סימנים של אי ספיקת לב ימין - הכוללים גודש ורידי צוואר, כבד מוגדל, מיימת ובצקות ברגליים. ירידה ברוויון החמצן מהווה שלב מאוחר של המחלה האינטרסטיציאלית.

בדיקות הדמיה, כגון CT, או בדיקות פתולוגיות - מדגימות סימנים של פיברוזיס ריאתי במרבית החולים. בדיקת CT חזה רגישה לגילוי מחלה אינטרסטיציאלית, בעיקר כאשר היא מבוצעת ברזולוציה גבוהה (HRCT). השכבת החולה על הבטן מגבירה את דיוק הבדיקה ומבטלת את שינויי הכבידה. HRCT מאפשרת גם להבדיל בין מחלה ריאתית חריפה להצטלקות כרונית. מחלה פעילה תיראה כאזורים של זכוכית גסה (ground glass), בעוד הצטלקות ופיברוזיס ייראו כחלת דבש (honeycombing) עם שינויים צלקתיים וציסטיים בסימפונות הקרויים Traction bronchiectasis. בדיקת HRCT מצליחה לזהות מחלה אינטרסטיציאלית בקרב כ-65% מהחולים בחומרה שונה. קיימת התאמה גבוהה בין חומרת השינויים ב-HRCT לירידה במדדי התפקוד הריאתי. פגיעה ביותר מ-20% משטחי הריאות המודגמת בהדמיה זו מנבאה שיעורי תחלואה ותמותה גבוהים.

בדיקת תפקודי הנשימה פתולוגית במרבית החולים, וברבע מהם ההפרעה בתפקודי הנשימה משמעותית כבר ב-3 השנים הראשונות של המחלה. בדיקה זו חשובה מאוד להערכת הפיברוזיס הריאתי. אחד המדדים החשובים בבדיקה הוא ה-DLCO, היורד בשלב מוקדם כבר בחולים עם מחלה אינטרסטיציאלית בלבד. במקביל חלה ירידה משמעותית בנפח ה-FVC. הערכים DLCO ו-FVC נחשבים ירודים כאשר הם מתחת ל-80% מהנורמה ביחס לגיל, מין וגובה. ירידה מעבר ל-50% מצביעה על פגיעה ריאתית קשה, ומנבאה שיעור תמותה גבוה ב-3 השנים הבאות. כמו כן, גם מרחק הליכה הנמוך מ-280 מטר ב-6 דקות (minute walk test) מעיד על פיברוזיס ריאתי קשה ועל פרוגנוזה גרועה.

אין הסכמה גורפת בנוגע ליעילותה של בדיקת BAL, הכוללת שטיפת סימפונות וספירת תאי הדלקת בהפרשה הברונכיאלית, לאבחנה ולמעקב אחר המחלה הריאתית. באופן עקרוני, ברקמה בריאה נצפה למצוא מקרופגים, ובחולה עם טרשת רב-מערכתית נראה נויטרופילים, אאוזינופילים ותאי CD-8. לעומת זאת, ביופסיה מרקמת הריאה יכולה לתת מידע מדויק על חומרת הדלקת וההצטלקות - אך השימוש בה מוגבל כאשר האבחנה אינה ודאית.

מטרת הטיפול במחלה הריאתית היא שיפור התפקוד הגופני ואיכות החיים של החולים, והפחתת שיעור התמותה. הטיפול המקובל במחלה כיום הוא Endoxan. למרות ריבוי המחקרים בנושא, עדיין לא נקבעה צורת המתן המיטבית, כמו גם משך הטיפול המומלץ וטיפול ההמשך הנדרש.

אפשרות נוספת לטיפול כוללת את התרופות Imuran (Azathioprine) (אימורן; אזתיופרין) או Mycophenolate Mofetyl, אך יעילותן של תרופות אלו טרם הוכחה בצורה חד משמעית במחקרים מבוקרים. גם יעילותם של סטרואידים לטיפול במחלה הריאתית טרם ידועה.

בחולים עם מחלה מתקדמת וסימנים של יתר לחץ דם ריאתי, הטיפול זהה למקרים של יתר לחץ דם ריאתי ראשוני.

סיכום

המעורבות הריאתית מופיעה כבר בשנים הראשונות למחלה, בעיקר בחולים עם נוגדנים מסוג SCL-70 או RNA-III-P. התסמינים הקליניים של המחלה הריאתית אינם ספציפיים. ישנה חשיבות רבה לגילוי מוקדם של המחלה הריאתית, ולהערכה קלינית חוזרת מדי 2-4 חודשים בסיוע בדיקות עזר. טיפול אגרסיבי מוקדם עשוי למנוע את התפשטות הפיברוזיס הריאתי ואת ההופעה של יתר לחץ דם ריאתי.

גם מחלה המזוהה בשלב מוקדם בהדמיה בלבד וללא תסמינים קליניים מצריכה מתן טיפול, על מנת למנוע את יצירת ההצטלקות הריאתית המפושטת. היעדר מעורבות ריאתית בחמש השנים הראשונות למחלה מצביעה על סבירות נמוכה למעורבות ריאתית בהמשך.

יתר לחץ דם ריאתי

יתר לחץ דם ריאתי נוצר כתוצאה מהפרעה בזרימת הדם בעורקי הריאה. האבחנה מבוססת על מדידה ישירה של הלחץ בעורק הריאה, המבוצעת באמצעות צנתור לב ימין. לחץ ממוצע בעורק הריאה הגבוה מ-25 מ"מ/כספית במנוחה או 30 מ"מ/כספית במאמץ נחשב מוגבר. בהיעדר לחץ יתד מוגבר (Wedge Pressure>15 מ"מ/כספית), ניתן להסיק כי העלייה בלחץ הריאתי מתרחשת כתוצאה מגורם ריאתי ולא לבבי. יתר לחץ דם ריאתי נחשב לאחד הביטויים הקשים של המחלה, עם שיעורי תחלואה ותמותה גבוהים.

האטיולוגיה של יתר לחץ הדם הריאתי כוללת פגיעה בשכבת האנדותל בעורקי הריאה, המלווה בהפרעה באיזון בין החומרים המכווצים את כלי הדם לחומרים המרחיבים את כלי הדם הריאתיים. בקרב חולי טרשת רב-מערכתית הסובלים מיתר לחץ דם ריאתי הודגמו רמות גבוהות של ET-1, מכווץ כלי הדם הריאתיים החזק ביותר, וחסר של NO ופרוסטציקלין. עורקי הריאה מתכווצים, ותאים בשכבת הדופן שלהם עוברים תהליך של שגשוג כך שהדופן מתעבה והקוטר קטן, עד לסגירה מלאה. זרימת הדם בעורקים אלו נפגעת, וכתוצאה מכך הלחץ במערכת עולה עד לפגיעה בתפקוד הלב הימני - המתרחב וכשל.

הקליניקה של יתר לחץ דם ריאתי אינה ספציפית. ברוב המקרים, החולים מתלוננים על חולשה, עייפות, מיחושים בבית החזה וקשיי נשימה במאמץ. עם התקדמות המחלה, קשיי הנשימה מופיעים גם במאמצים קלים ואף במנוחה. חלק מהחולים אפילו מדווחים על תחושת עילפון במאמץ. קוצר נשימה במנוחה, איבוד הכרה וסימנים של אי ספיקת לב ימין הם ביטויים מאוחרים עם פרוגנוזה גרועה.

10-15% מהחולים מפתחים יתר לחץ דם ריאתי בעל משמעות קלינית. שני שליש מהחולים המפתחים יתר לחץ דם ריאתי סובלים מהצורה המוגבלת של המחלה, ושליש מהם סובלים מהצורה הנרחבת.

בבדיקה גופנית לעתים ניתן לשמוע קול שני מוגדש מעל המסתם הריאתי. כמו כן, בשלב מאוחר עשויים להופיע סימנים של אי ספיקת לב ימנית. באק"ג ניתן להדגים סימני עומס על חדר ימין וסטייה ימנית של הציר. צילום חזה עשוי להדגים הרחבת כלי דם בשערי הריאות ומיעוט כלי דם בפריפריה. הריאות נראות שחורות היות וכלי הדם חסרים או חסומים. אקו לב מאפשר למדוד את הלחץ בעורקי הריאה בצורה עקיפה, וצנתור לב ימין מאפשר למדוד את הלחץ הזה באופן ישיר.

מהלך המחלה פרוגרסיבי וקשה - ללא טיפול ביתר לחץ דם ריאתי, תוחלת החיים קצרה ביותר - עד 2.5 שנים מרגע האבחון. אם כן, גילוי מוקדם עשוי לאפשר טיפול למניעת הפגיעה הבלתי הפיכה בכלי הדם הריאתיים. לצורך כך מבצעים הערכה קלינית חוזרת של החולים בפרקי זמן בין 3-6 חודשים, הכוללת שאלון תפקודי והערכה על ידי NYHA, בדיקה גופנית, מבחן הליכה למשך 6 דקות, ובדיקת תפקודי ריאה. ביתר לחץ דם ריאתי ראשוני, אופייני למצוא FVC שמור עם ירידה משמעותית של ה-DLCO. אקו לב מאפשר להעריך את יתר לחץ הדם הריאתי, אך בדיקת הבחירה לאבחנה היא צנתור לב ימין. הפרוגנוזה תלויה בעיקר ב-NYHA ובשינויים ההמודינמיים המודגמים בצנתור.

לאחרונה, גובר השימוש בסמנים ביולוגיים למעקב אחר החולים עם יתר לחץ דם ריאתי. BNP, ומקבילו NT pro-BNP, הינם חומרים שרמתם עולה במצבים שונים, כולל יתר לחץ דם ריאתי. ישנה התאמה בין רמת ערכים אלו לחומרת יתר לחץ הדם הריאתי, חומרת אי ספיקת לב ימין, והצפי לתגובה לטיפול.

הבנת מנגנוני התפתחות יתר לחץ הדם הריאתי הביאה לפיתוח תרופות מכוונות לתופעה. PGE2 הינו מרחיב כלי דם חזק המונע שגשוג תאים בדופן כלי הדם והיצרות שלהם. הסינתזה של PGE2 לקויה בקרב החולים עם יתר לחץ דם ריאתי. לאור כך, קיימים שלושה סוגי PGE2 סינטטי המשמשים לטיפול ביתר לחץ דם ריאתי:

1. Flolan (Epoprostenol) (אפופרוסטנול; פלולן) - הניתן תוך-ורידית דרך משאבה
2. Iloprost (אילופרוסט) - הניתן תוך-ורידית דרך משאבה, או בשאיפה
3. Remodulin (Treprostinil) (טרפרוסטניל; רמודולין) - הניתן תוך-ורידית או תת עורית דרך משאבה

מתן טיפול ללא הפסקה דרך משאבה מתאים לחולים עם יתר לחץ דם ריאתי קשה וירידה בתפקוד הכללי לרמת III-NYHA Class IV. בחולים עם יתר לחץ דם ריאתי קל יותר וירידה תפקודית בדרגת II-I Class NYHA, הטיפול המומלץ כולל תרופות המעכבות את 1- ET (Endothelin Receptor Antagonists, ERA), Iloprost בשאיפה, או מעכבים של פוספודיאסטראז-5.

קיימים שני סוגי קולטנים ל-ET-1: קולטן מסוג A וקולטן מסוג B. אם כן, ישנם מעכבים בלתי סלקטיביים המעכבים את שני הקולטנים – כגון Tracleer (Bosentan) (טרקליר ; בוסנטן), ומעכבים סלקטיביים לקולטן A – כגון Volibris (Ambrisentan) (ווליבריס ; אמבריסנטן). לאחרונה פורסמו תוצאותיו של מחקר EARLY, שהדגים את יעילותה של Tracleer לטיפול בחולים עם יתר לחץ דם ריאתי בשלב מוקדם. התרופה הביאה לשיפור משמעותי בביצוע מבחן הליכה לשש דקות, דחייה של אירועי החמרה, ושיפור של המדדים ההמודינמיים.

NO משפיע דרך(cGMP) על הרחבה של כלי הדם. עיכוב 5-PDE מעלה את רמת cGMP, ובדרך זו מרחיב את כלי הדם, ומעכב את עיבוי הדופן שלהם. כיום קיימות קיימים מספר מעכבים של PDE-5, וביניהם Sildenafil (סילדנפיל) ו-Cialis (Tadalafil) (סיאליס ; טדלפיל).

לאחרונה מתגבשת המלצה לשילוב תרופתי בחולים העמידים לטיפול באחת התרופות הנ"ל. השילוב עשוי למנוע הידרדרות נוספת ולשמר את הדרגה התפקודית והמדדים ההמודינמיים.

חולים עם כשל לב ימין על רקע יתר לחץ דם ריאתי מקבלים גם טיפול תומך במשתנים, Spironolactone (ספירונולקטון), Lanoxin (Digoxin) (לנוקסין ; דיגוקסין), חמצן ומדללי דם. במצבים אלו נשקלת גם האפשרות של השתלת ריאה.

סיכום

יתר לחץ דם ריאתי הינו סיבוך קשה של טרשת רב-מערכתית, עם השפעה שלילית על איכות החיים ושיעורי תחלואה ותמותה גבוהים. עירנות קלינית של הצוות המטפל עשויה להביא לגילוי מוקדם ומניעת הידרדרות. האבחנה של יתר לחץ דם ריאתי מבוססת על תוצאות צנתור לב ימני ומבחנים המודינמיים. הצלחת הטיפול תלויה בחומרת הירידה התפקודית על פי ה-NYHA.

טיפול במעכבי הקולטן ל-ET-1, מעכבי PDE-5 ואנלוגים של PGE5 עשוי להביא לשיפור תפקודי, דחייה של אירועי הידרדרות, ושיפור של תוחלת החיים.

מעורבות לבבית

מעורבות הלב מופיעה בקרב 15-35% מהחולים. בחלק מהחולים מעורבות זו נסתרת. התסמינים הלבביים מעידים על מחלה קשה יותר, עם שיעורי תחלואה ותמותה גבוהים יותר.

הפגיעה הלבבית יכולה להופיע במספר צורות:

1. פריקרדיטיס - בדרך כלל מופיעה בשנים הראשונות של המחלה, בחולים עם מחלה חריפה וסוערת. שכיחה בעיקר בחולים עם הצורה הנרחבת של המחלה, אך תיתכן גם בחולים עם מחלה מוגבלת לאחר שנים רבות של מחלה. הקליניקה עשויה לכלול קוצר נשימה, חולשה ניכרת, נטייה לעילפון, לחץ דם נמוך, גודש ורידי צוואר, כבד מוגדל ובצקות ברגליים. הטיפול כולל סטרואידים במינון בינוני (20-40 מ"ג ליום) וקולכיצין (במינון של 1 מ"ג ליום).
2. הפרעות קצב - בעקבות הפגיעה בעורקיקים, עלולים להיווצר בשריר הלב מוקדים שונים של הפרעות קצב - ממקור פרוזדורי או חדרי. הטיפול בהתאם.
3. הפרעות הולכה - איסכמיה ופיברוזיס של מערכת ההולכה עשויים ליצור חסם הולכה עלייתי-חדרי מלא. החולים בדרך כלל מתלוננים על דפיקות לב, או להיפך – על הפסקה בפעימות הלב, חולשה ולעיתים עילפון. בדיקת אק"ג, ובעיקר בדיקת הולטר הכוללת רישום למשך 24-48 שעות, מאפשרות לאבחן את סוג ההפרעה ולהתאים טיפול. הטיפול עשוי להיות תרופתי, או לכלול השתלה של קוצב לב קבוע.
4. מיוקרדיטיס - שריר הלב יכול להיפגע כחלק מדלקת שרירים כללית, המופיעה בקרב 30% מהחולים, או בעקבות פגיעה בעורקיקים והתפתחות של פיברוזיס לבבי. אקו לב ידגים ירידה בתפוקת הלב לערכי EF מתחת ל-50%, או הפרעה דיאסטולית משמעותית. החולים בדרך כלל מתלוננים על אי נוחות בחזה, קוצר נשימה וחולשה כללית. רמות BNP גבוהות עשויות להביא לגילוי של אי ספיקת לב בשלב מוקדם.

סיכום

המעורבות הלבבית בחולי טרשת רב-מערכתית הינה מגוונת. ביטוייה העיקריים כוללים פריקרדיטיס, הפרעות קצב, חסם עלייתי-חדרי, הפרעה דיאסטולית ואי ספיקת לב. אק"ג, הולטר, אקו לב ומדידות של רמת BNP מסייעים לאבחנה. הטיפול סימפטומטי בלבד.

אבחנה

האבחנה של טרשת רב-מערכתית מבוססת על ההסתמנות הקלינית. על פי הקריטריונים של ה-American College of Rheumatology מ-1980, ניתן לאבחן טרשת רב-מערתית כאשר ישנו עיבוי עורי מפושט ונרחב, או כאשר קיימים שני תסמינים מתוך שלושת הבאים:

1. סקלרודקטילי באצבעות
2. צלקת גומתית בקצות האצבעות
3. פיברוזיס ריאתי

גילוי מוקדם של המחלה אפשרי בחולים עם תופעת ריינו, שינויים אופייניים למחלה בקפילרוסקופיה, והימצאות נוגדנים כגון ANA, ACA, SCL-70 או RNA-III-P.

אבחנה מבדלת

בשלבים המוקדמים של המחלה, קשה להבדיל אותה ממחלות אוטואימוניות אחרות.
- חשיפה לחומרים, כגון בלאומיצין, סיליקטים.
- סוכרת (עשויה לגרום לעיבוי העור באצבעות)
- Bushke Scleroderma – העיבוי העורי מזכיר את זה שמתרחש בטרשת רב-מערכתית, אך השינויים בביופסיה שונים, וכוללים שקיעת מוצין ולא קולגן. כמו כן, לא ניתן להדגים את הנוגדנים האופייניים לטרשת רב-מערכתית.
- Eosinophilic fasciitis– עיבוי עורי המלווה במעורבות של מעטפת השרירים. החולים בוסלים מכאבי פרקים ועיבוי עורי באמות, כפות הידיים והשוקיים - עם הגבלה ניכרת בתנועה. במעבדה ניתן לראות אאוזינופיליה. בביופסיה של מעטפת השריר ניתן לראות ריבוי תאי דלקת ואאוזינופילים. חלק מהחולים מדווחים על נטילת טריפטופן.
- סקלרודרמה ממוקמת (Localized Scleroderma) – תופעות עוריות הדומות לטרשת רב-מערכתית אך מקומיות בלבד. אין מעורבות של איברים פנימיים, ולא ניתן להדגים נוגדנים עצמיים. התופעה שכיחה בקרב ילדים ומתבגרים, ומופיעה במבוגרים רק במקרים בודדים. לקבוצה זו שייכת צורת morphea, המתבטאת ברבדי עור מעובה עם שינויי פיגמנטציה, וצורה קווית העשויה להופיע באזור הפנים ונקראת "de sabre coup", או לאורך הגפה (linear scleroderma). ביופסיה של הנגעים תדגים תוצאות זהות לטרשת רב-מערכתית נרחבת עם שקיעה של סיבי קולגן.

מעקב וטיפול

הטיפול מתמקד בניסיון תיקון ומניעת נזקים עתידיים. אפשרויות התיקון מאוד מוגבלות. החולים מצויים במעקב קפדני הכולל בדיקות עור תכופות וניטור של המערכות החיוניות: לחץ הדם, תפקודי הכליה, תפקודי הריאה, תפקוד הלב, ומעקב אחר לחץ הדם הריאתי. המעקב כולל גם בדיקות דם ושתן תכופות ו-CT ברזולוציה גבוהה. ניתן להשתמש בבדיקת מרחק הליכה ל-6 דקות בכדי לעקוב אחר המצב הקליני.

לא קיים טיפול רדיקלי למחלה. הטיפול מכוון לדיכוי מערכת החיסון, בשילוב עם טיפול מכוון לאתרי המטרה (עור, ריאות, לב, מערכת העיכול, מפרקים, כליות ועוד) למניעת הנזק לכלי הדם והתופעות הפיברוטיות.

ביבליוגרפיה

1. Matucci-Cerinic M, Denton CP, Furst DE, Mayes MD, Hsu VM, Carpentier P, Wigley FM, Black CM, Fessler BJ, Merkel PA, Pope JE, Sweiss NJ, Doyle MK, Hellmich B,Medsger TA Jr, Morganti A, Kramer F, Korn JH, Seibold JR. Bosentan treatment of digital ulcers related to systemic sclerosis: results from the RAPIDS-2 randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis. 2011 Jan;70(1):32-8.

2. Khanna D, Seibold JR, Wells A, Distler O, Allanore Y, Denton C, Furst DE. Systemic Sclerosis-Associated Interstitial Lung Disease: Lessons from Clinical Trials, Outcome Measures, and Future Study Design. Curr Rheumatol Rev. 2010 May 1;6(2):138-144.

3. Khanna D, Denton CP. Evidence-based management of rapidly progressing systemic sclerosis. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2010 Jun;24(3):387-400.

4. Le Pavec J, Humbert M, Mouthon L, Hassoun PM. Systemic sclerosis-associated pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 2010 Jun 15;181(12):1285-93.

5. Hudson M, Thombs BD, Steele R, Panopalis P, Newton E, Baron M; Canadian Scleroderma Research Group. Health-related quality of life in systemic sclerosis: a systematic review. Arthritis Rheum. 2009 Aug 15;61(8):1112-20.

6. Matucci-Cerinic M, Steen V, Nash P, Hachulla E. The complexity of managing systemic sclerosis: screening and diagnosis. Rheumatology (Oxford). 2009 Jun;48 Suppl 3:iii8-13.

7. Tyndall A, Matucci-Cerinic M, Müller-Ladner U. Future targets in the management of systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2009 Jun;48 Suppl 3:iii49-53.

8. Kahan A, Coghlan G, McLaughlin V. Cardiac complications of systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2009 Jun;48 Suppl 3:iii45-8.

9. Forbes A, Marie I. Gastrointestinal complications: the most frequent internal complications of systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2009 Jun;48 Suppl 3:iii36-9.

10. Denton CP, Lapadula G, Mouthon L, Müller-Ladner U. Renal complications and scleroderma renal crisis. Rheumatology (Oxford). 2009 Jun;48 Suppl 3:iii32-5.

11. Steen V, Denton CP, Pope JE, Matucci-Cerinic M. Digital ulcers: overt vascular disease in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2009 Jun;48 Suppl 3:iii19-24.

קישורים חיצוניים

Scleroderma A to Z - http://sclero.org/medical/experts/a-to-z.html

EUSTAR - EULAR scleroderma trials and research - http://dawhois.com/site/eustar.org.html

International Scleroderma Network - http://dawhois.com/site/sclero.org.html

Scleroderma Clinical Trials Consortium - http://dawhois.com/site/sctc-online.org.html