הצגת המקור של הדף "כאב הנובע מגרורות גרמיות - Pain related to bone metastases"

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=כאב הנובע מגרורות גרמיות
|שם לועזי=Pain related to bone metastases
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=פרופ‘ אילון איזנברג{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[טיפול פליאטיבי]], [[כאב במחלות ממאירות]]}}
[[גרורות גרמיות]] הן הגורם השכיח ביותר ל[[כאב]] האונקולוגי ומהוות לפיכך גורם כבד משקל בירידה בתפקוד ובאיכות החיים של חולי [[סרטן]]. לא כל הגרורות הגרמיות מסבות כאב, אולם כשני שלישים מחולי הסרטן המאובחנים כנושאי גרורות בשלד סובלים מכאב חזק{{הערה|שם=הערה1|Coleman RE. Clinical features of metastatic bone disease and risk of skeletal morbidity. Clin Cancer Res 2006;12:6243s–6249s}}. כאשר דנים בסוגיית הגרורות הגרמיות יש להתחשב בהיבטים הקליניים, בפתופיזיולוגיה ובטיפול בכאב הנובע מגרורות אלו. 

==היבטים קליניים==

ישנם שני מרכיבים בולטים שניתן לזהות בכאב האונקולוגי: המרכיב הראשון הוא כאב קבוע הקיים לאורך זמן, והמרכיב השני הוא כאב פורץ (Breakthrough Pain), שהוא החרפה פתאומית בעוצמת הכאב, הנגרמת על ידי גורם משרה (שינוי תנוחה לדוגמה) או באופן עצמוני – כלומר ללא גורם משרה מזוהה. 

גרורות גרמיות הן הגורם השכיח ביותר לכאב הפורץ, למרות שניתן למצוא בחולה עם גרורות אלו את שני המרכיבים גם יחד. שכיח המצב בו בעודו שוכב במיטתו, החולה חופשי מכאב או שעוצמת כאבו נמוכה, ואילו בעת תנועה או שינוי התנוחה הכאב גובר בבת אחת לעוצמות גבוהות ביותר. לכאב מסוג זה קיימת משמעות במספר מישורים: ראשית, הערכת הכאב - שהיא התנאי הראשון לטיפול מתאים - אינה פשוטה משום שהחולה נוטה להישאר בתנוחה שאינה כואבת ולדווח על עוצמת כאב נמוכה. שנית, חולה הסובל מסוג כאב זה מתקשה לנוע ללא כאב וסובל לעתים קרובות ממגבלות תפקודיות ניכרות{{הערה|שם=הערה2|Mercadante S, Radbruch L, Caraceni A, et al. Episodic (breakthrough) pain. Cancer 2002;94:832–839}}.

==פתופיזיולוגיה==

ניתן למנות מספר גורמים העומדים בבסיס הכאב הנלווה לגרורות הגרמיות: 
#הרס העצם על-ידי פעילות אוסטיאוקלסטית (Osteoclastic) מוגברת והיווצרות שברים מזעריים (Micro-Fractures) עד לשברים פתולוגיים מלאים
#גירוי או עיוות של קרומי העצם - האנדואוסט (Endosteum) ו/או הפריאוסט (Periosteum) - העשירים בעצבוב תחושתי 
#הגברת הלחץ בתוך חלל העצם כתוצאה מחלוקה (Proliferation) של רקמת גידול או עצם [פעילות אוסטיאובלסטית (Osteoblastic) מואצת]
#מעורבות רקמות שכנות בעת פלישת הגידול לעצב סמוך או בעת כיווץ (Spasm) שרירי

עם פיתוחם של מודלים המדמים [[גידולי עצם]] בבעלי חיים, חלה התקדמות רבה בהבנת הפתופיזיולוגיה של הכאב הגרורתי הגרמי. ניתן לומר בבירור שמעבר לגורמי הכאב שנמנו, קיימת משמעות ניכרת גם לביולוגיה של הגידול וליחסי הגומלין בינו לבין העצם ה“מארחת“. שחרור מתווכים כימיים הכוללים פפטידים (Peptids), [[פרוסטגלנדינים]] (Prostaglandins), אמינים (Amins), [[חומצות שומן]] (Fatty acids), יוני [[אשלגן]] ואחרים, גורם לשפעול קולטני אזעקה (Nociceptors) ולהעצמת הכאב. שינויים ביולוגיים אלו עשויים להסביר את ההבדלים הניכרים בעוצמת הכאב הנלווה לגרורות הנראות ב[[בדיקות הדמיה|בדיקות ההדמיה]] וזהות לכאורה מבחינה אנטומית. 

ממצא נוסף שנתגלה במודלים של הכאב הגרמי בעכברים הוא קיומם של כאב קבוע ושל כאב מושרה (על ידי גירוי חיצוני), בדומה לכאב הקבוע ולכאב הפורץ בבני אדם. בבדיקת השינויים הפתופיזיולוגיים בעכברים אלו נמצאו השינויים הצפויים במיטת הגידול, אולם, בנוסף, נתגלו בחוט השדרה שינויים נוירו-כימיים, שינויים בפעילות אסטרוציטים (Astrocytes), וריגוש (Sensitization) של תאי עצב מסוג Wide Dynamic Range {{כ}}(WDR) לגירויים מכאניים ותרמיים. שינויים אלה עשויים להעיד על ריגוש ופעילות יתר בחוט השדרה, בדומה לשינויים הקיימים לאחר פגיעה עצבית, ויש בהם בכדי לתמוך בהשערה על פיה לכאב הגרורתי הגרמי יש גם מרכיב של [[כאב עצבי]]{{הערה|שם=הערה3|Khasabov SG, Hamamoto DT, Harding-Rose C, Simone DA. Tumor-evoked hyperalgesia and sensitization of nociceptive dorsal horn neurons in a murine model of cancer pain. Brain Res 2007;1180:7-19}}. העובדה שמינון ה-[[Morphine]] אשר נדרש על מנת לשכך כאב ניסיוני מגרורות גרמיות היה פי עשרה גבוה מזה שנדרש להפחתת כאב ניסיוני מדלקת, מהווה תמיכה נוספת לקיומה של פתופיזיולוגיה ייחודית לכאב זה.

==טיפול==

על מנת להשיג שיכוך כאב מרבי יש לבצע הערכה של הגורם המדויק לכאב ושל עוצמתו (תוך שימת דגש על כאב פורץ), וכמו כן להעריך את מידת השפעתו של הכאב על התפקוד, את תגובת הכאב לטיפול, ואת איכות החיים ותוחלת החיים הצפויה. מאחר שאפשרויות הטיפול רבות, חשוב להכירן ולהתאימן באופן אינדיבידואלי לכל חולה.

הטיפול בכאב הנגרם מגרורות בשלד מבוסס על שילוב של אמצעים שונים להפחתת כאב, הכוללים [[תרופות לשיכוך כאב]], [[רדיותרפיה]], [[כימותרפיה|טיפולים כימיים]] והורמונליים, [[ביספוספונטים]], [[רדיונוקליאוטידים]] (Radionuclides) ובמקרים מסוימים שימוש בטכניקות מקומיות כמו [[טיפול בחום באמצעות גלי רדיו]] (Radiofrequency ablation), [[על-קול]] (Ultra sound), [[טיפול בקור]] (Cryotherapy) ואחרות.

===תרופות לשיכוך כאב===
עקרונות הטיפול התרופתי בכאב אונקולוגי באמצעות תרופות לשיכוך כאב הותוו על ידי ארגון הבריאות העולמי (World health organization) עוד בשנות השמונים של המאה הקודמת. מאז פורסמו בארץ ובעולם קווים מנחים מעודכנים לטיפול בכאב האונקולוגי, והם מדגישים שתי אסטרטגיות טיפול חשובות: 
*ראשית, יש צורך במתן תרופות לשיכוך כאב "סביב השעון", בכדי לאפשר אנלגזיה (Analgesia) בסיסית, שהינה בעלת יכולת להפחית גם את הכאב הפורץ המאפיין חולים עם גרורות גרמיות. מינון התרופות צריך להיות מותאם אינדיבידואלית לכל חולה באופן שיאפשר איזון בין שיכוך הכאב לבין תופעות הלוואי. הכאב הנובע מגרורות גרמיות מגיב על פי רוב ל[[אופיואידים]] (Opioids), אך לעתים קרובות רק במינון שגורם לתופעות לוואי - בעיקר ל[[סדציה]] (Sedation). איזון אופטימאלי של כאב זה עשוי לדרוש, לפיכך, שילוב של תרופות אופיואידיות עם תרופות מקבוצות אחרות כגון [[נוגדי דלקת לא סטרואידליים]] (NSAIDs-Non steroidal anti inflammatory drugs/Coxibs-Cox inhibitors), [[סטרואידים]] או תרופות אחרות. במקרים אחרים נדרש מעבר מ[[תרופה אופיואידית]] אחת לאחרת, משום ששיעור תופעות הלוואי וחומרתן בחולה נתון אינם זהים בכל התרופות האופיואידיות 
*אסטרטגיה שנייה, שנועדה אף היא לשפר את האיזון בין מידת האנלגזיה לבין תופעות הלוואי, מכתיבה את השימוש, במקביל, במנות הצלה של תרופות אופיואידיות מהירות השפעה, כטיפול בכאב הפורץ. במידה וידוע כי הכאב הפורץ נלווה לתנוחה או לתנועה מסוימת, ניתן להקדים וליטול את מנת ההצלה לפני שינוי התנוחה או ביצוע הפעולה ובכך למנוע או להקטין את הכאב הנלווה אליה. במקרים בהם הכאב הפורץ אינו צפוי מראש, יש להשתמש במנת ההצלה מיד עם הופעתו. מנת הצלה הטיפוסית היא אופיואיד בשחרור מהיר, בדרך כלל מאותו סוג בו נעשה שימוש לצורך האנלגזיה הבסיסית. מינון מנת ההצלה הוא כשישית מכלל המנה היומית הבסיסית. חשוב לכן לזכור להעלות את מינון מנת ההצלה כאשר מבוצע טיטור של מינון האנלגזיה הבסיסית. רוב התרופות לשימוש פומי מגיעות לשיא פעולתן האנלגטית כעבור כשעה ממועד נטילתן, אולם מידה מסוימת של שיכוך כאב עשויה להיות מורגשת תוך 15-30 דקות{{הערה|שם=הערה4|Slatkin N. Cancer-related pain and its pharmacologic management in the patient with bone metastasis. J Support Oncol 2006;4(Suppl 1):15–21}},{{הערה|שם=הערה5|O’Toole GC, Boland P. Metastatic bone cancer pain: etiology and treatment options. Curr Pain Headache Rep 2006;10:288–292}},{{הערה|שם=הערה6|Mercadante S, Villari P, Ferrera P, Casuccio A. Optimization of opioid therapy for preventing incident pain associated with bone metastases. J Pain Symptom Manage 2004;28:505–510}}. ב-2008 הוכנסה לסל הבריאות בארץ תרופה חדשה לשיכוך כאב פורץ - [[Actiq]]{{כ}} ({{כ}}Oral Transmucosal Fentanyl Citrate{{כ}}, OTFC), דמוית סוכריה על מקל. ספיגתה (החלקית לפחות) דרך רירית הפה מאפשרת אפקט אנלגטי מהיר יותר מזה המושג באמצעות תרופות הנלקחות בבליעה{{הערה|שם=הערה7|Coluzzi P, Schwartzberg L, Conroy J, et al. Breakthrough cancer pain: a randomized trial comparing oral transmucosal Fentanyl citrate (OTFC) and morphine sulphate immediate release (MSIR). Pain 2001;91:123–130}}. בניגוד לצפוי לא נמצא קשר בין מינון ה-OTFC שנדרש לטיפול בכאב הפורץ לבין כלל המינון היומי של האופיואיד שניתן לצורך האנלגזיה הבסיסית. ב-2008 הוכנסו לסל הבריאות גם טבליות [[Fentanyl]] פומיות - [[Fentora]]{{כ}} - שנמצאו יעילות בהפחתת כאב פורץ אצל חולי סרטן

במקרים בהם השליטה בכאב הגרמי באמצעות תרופות פומיות איננה אפשרית, ניתן לנסות דרכי מתן חלופיות. מורפין במתן תוך-ורידי (Morphine IV) לדוגמה, עשוי להוות חלופה יעילה במקרים אלה, אם כי שימוש בו מחייב על פי רוב השגחה במסגרת אשפוז{{הערה|שם=הערה8|Mercadante S, Villari P, Ferrera P, et al. Safety and effectiveness of intravenous morphine for episodic-breakthrough pain, using a fixed ratio with the oral daily morphine dose. J Pain Symptom Manage 2004;27:352–359}}.

===רדיותרפיה, טיפולים כימיים וטיפולים הורמונליים===
ההתוויות לשימוש ב[[רדיותרפיה]] במקרים בהן מאותרות גרורות גרמיות הן כאב, סיכון לשבר פתולוגי וקיום או חשש לנזק עצבי. כחמישית מן הטיפולים הקרינתיים ניתנים לצורך טיפול בכאב גרורתי גרמי. הטיפול ניתן בדרך כלל לגרורה בודדת, אם כי לעתים מוקרנים שטחי גוף נרחבים לצורך הפחתת כאב הנגרם על ידי גרורות מרובות. סקירה מטה-אנליטית שבוצעה בתחום מצאה כי כי בתום חודש ממועד ההקרנה, ניתן להגיע להפסקת כאב מוחלטת בכ-30% מהחולים המוקרנים, ולהפחתה משמעותית בכאב בקרוב למחצית מהם{{הערה|שם=הערה9|Agarawal JP, Swangsilpa T, van der Linden Y, et al. The role of external beam radiotherapy in the management of bone metastases. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2006;18:747–760}}. הקרינה יכולה להנתן ממקור חיצוני, כמנה אחת או במנות מחולקות. בספרות הרפואית קיימת מחלוקת לגבי ההבדלים במידת היעילות בין שתי השיטות{{הערה|שם=הערה10|Chow E, Hoskin PJ, Wu J, et al. A phase III international randomised trial comparing single with multiple fractions for re-irradiation of painful bone metastases: National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (NCIC CTG) SC 20. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2006;18:125–128}}. בזמן ההקרנות או מיד לאחר השלמתן עלולה להופיע החמרה בכאב, ככל הנראה יותר לאחר הקרנה הניתנת כמנה בודדת. מאידך, הקרנה בודדת נוחה יותר לחולה ועשויה להפחית עלויות טיפול.

הצלחת הטיפולים הכימותרפיים בהקלת כאב תלויה במידת רגישות הגידול לתרופה הכימית. גרורות גרמיות של [[לימפומה]] (Lymphoma), [[מיאלומה נפוצה|מיאלומה]] (Myeloma) ו[[גידולי אשך]] נוטות להגיב טוב יותר מאחרות. 

ניתן להשיג אפקט אנלגטי גם על-ידי שימוש בטיפולים הורמונליים, בעיקר בגרורות של [[גידולי ערמונית]] ו[[גידולי שד]] הרגישים להורמונים.

===ביספוספונטים===

עיקר פעילותם של ה[[ביספוספונטים]] מתבטאת בהפחתת פעילות ושרידות של אוסטיאוקלסטים, לפיכך והם מפחיתים ספיגת עצם אוסטיאוקלסטית. בנוסף, מדגימים הביספוספונטים פעילות כנגד יצירת כלי דם חדשים בגידול (Anti angiogenic), פעילות מווסתת תגובה חיסונית (Immunomodulatory) והשפעה על אפופטוזיס תאי. בנוסף לטיפול בכאב גרורתי גרמי, נעשה בביספוספונטים שימוש אונקולוגי גם כטיפול ב[[היפרקלצמיה]] ובמניעת סיבוכים אפשריים מגרורות גרמיות. 

שלושה דורות של ביספוספונטים מצויים בשימוש קליני: 
*הדור הראשון כולל את ה-[[Didronel]] {{כ}}(Etidronate) וה-[[Bonefos]]{{כ}} (Clodronate)
*הדור השני כולל את ה-[[Aredia]]{{כ}} (Pamidronate)
*הדור השלישי מיוצג על ידי ה-[[Zoledronic acid]] וה-[[t:Ibandronic acid inovamed|Ibandronic acid inovamed]]

מבין אלה, ה-Zoledronic acid היא התרופה היחידה שהדגימה הפחתה משמעותית בכאב גרורתי גרמי מסרטן הערמונית{{הערה|שם=הערה11|Fulfaro F, Leto G, Badalamenti G, et al. The use of zoledronic acid in patients with bone metastases from prostate carcinoma: effect on analgesic response and bone metabolism biomarkers. J Chemother 2005;17:555–559}}. יתרה מכך, ה-Zoledronic acid עשויה להיות יעילה גם במקרים בהם כשלו תרופות מן הדור הראשון. Ibandronic acid inovamed הדגימה יעילות כטיפול בכאב גרורתי בחולי מיאלומה וסרטן שד, גם במתן פומי וגם במתן תוך-ורידי{{הערה|שם=הערה12|Kurth AA, Seraphin J, Schütze F, et al. Pain reduction with oral and intravenous ibandronate treatment for metastatic bone disease of breast cancer. Bone 2006;38:77–78}}. 

נמצא כי גם ל[[קלציטונין]] (Calcitonin) יעילות מוגבלת בטיפול בכאב הנובע מגרורות בשלד.

===רדיונוקליאוטידים===
השימוש ב[[רדיונוקליאוטידים]] מותווה לרוב לכאב מגרורות גרמיות רב-מוקדיות, כאשר טיפול במשככי כאב אינו מאפשר שליטה בכאב. קיימים בשימוש קליני מספר רדיונוקליאוטידים, כשהפעילים מביניהם הם ה-Strontium-89 וה-Samarium-153. עדויות לגבי יעילות בהפחתת כאב גרמי קיימות גם לגבי Renium-186 ו-Tin117m-DTPA.

מסקירת ספרות שבחנה את נושא [[טיפול פליאטיבי|הטיפול הפליאטיבי]] בגרורות גרמיות על-ידי רדיונוקליאוטידים עולה כי יש לשקול את השימוש ב-Strontium-89 וב-Samarium-153 לצורך הפחתת כאב גרמי משני לגרורות רב-מוקדיות כאשר טיפול אנלגטי קונבנציונאלי (על פי סולם ה-WHO) אינו יעיל וב[[מיפוי עצם]] מודגמת עדות למחלה פעילה{{הערה|שם=הערה13|Brans B, Linden O, Giammarile F, et al. Clinical applications of newer radionuclide therapies. Eur J Cancer 2006;42:994–1003}}. מספר מחקרים מראים, שבנוסף להפחתה בכאב, בקרוב ל-70% מן החולים מושג גם שיפור במיפוי העצם בעקבות שימוש בשני איזוטופים אלה, מה שמעיד אולי על פעילות אנטי-גידולית. 

הרדיונוקליאוטידים עשויים להפחית כאב קבוע וכאב פורץ. ניתן לשלבם עם תרופות נוגדות כאב. עדויות ראשונות מצביעות על יתרון אפשרי לשילוב בין רדיונוקליאוטידים לבין טיפול כימותרפי וביספוספונטים. יש לכך חשיבות בעיקר לנוכח העובדה שתחילת השפעתם איטית בהשוואה לקרינה חיצונית: היא נצפית רק לאחר 2-4 שבועות, ומגיעה לעוצמה המרבית לאחר 6 שבועות. 

משך ההשפעה של הטיפול נמדד בחודשים. נמצא כי טיפול חוזר עשוי להיות יעיל בחולים רבים. חסרונות הטיפול הם תופעות הלוואי הרעילות כשהשכיחות ביותר הן [[תרומבוציטופניה]] ו[[נויטרופניה]], מחירו היקר באופן יחסי, והעובדה שהוא אינו אפשרי בחולים הסובלים מ[[דיכוי מח העצם]] או מ[[אי-ספיקת כליות|אי ספיקת הכליות]].

===טכניקות מקומיות זעיר פולשניות או בלתי פולשניות===
כ-20-30% מן החולים עם גרורות גרמיות יוסיפו לסבול מכאב העמיד לטיפולים שתוארו עד כה. במקרים אלו ניתן לשקול שימוש בטכניקות המקומיות הבאות:
* הזרקת [[אלכוהול]], או טיפול בחום באמצעות גלי רדיו בהנחיית{{כ}} [[טומוגרפיה ממוחשבת]] (Computed tomography, {{כ}}CT) או על-קול, עשויים להפחית כאב של גרורות גרמיות בודדות{{הערה|שם=הערה14|Callstrom MR, Charboneau JW, Goetz MP, et al. Painful metastases involving bone: feasibility of percutaneous CT- and US-guided radio-frequency ablation. Radiology 2002;224:87–97}}
* שימוש בטיפול בקור ובאמצעים כירורגיים באמצעות על-קול ממוקד הן טכניקות חדשניות נוספות שנמצאות בשלבי מחקר ופיתוח להתוויה דומה
* [[Vertebroplasty|הזרקת צמנט מילעורית לחוליות]] (Vertebroplasty) היא טכניקה חדשה נוספת, המיושמת קלינית גם בארץ ומשמשת לייצוב גופי חוליות ולהפחתת כאב מעמוד השדרה{{הערה|שם=הערה15|Cheung G, Chow E, Holden L, et al. Percutaneous vertebroplasty in patients with intractable pain from osteoporotic or metastatic fractures: a prospective study using quality-of-life assessment. Can Assoc Radiol J 2006;57:13–21}}

==ביבליוגרפיה==
<blockquote> 
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=2354&sheetid=168 כאב הנובע מגרורות גרמיות - פתופיסיולוגיה, קליניקה וטיפול], מדיקל מדיה


{{ייחוס|פרופ‘ אילון איזנברג, היחידה לשיכוך כאב, רמב“ם והפקולטה לרפואה, הטכניון, חיפה}}
<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, יולי 2008, גיליון מס' 16, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]
[[קטגוריה:אונקולוגיה]]
[[קטגוריה:כאב]]