האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

כאב הנובע מגרורות גרמיות - Pain related to bone metastases

מתוך ויקירפואה

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.



כאב הנובע מגרורות גרמיות
Pain related to bone metastases
יוצר הערך פרופ‘ אילון איזנברג
TopLogoR.jpg
 



גרורות גרמיות הן הגורם השכיח ביותר לכאב האונקולוגי ומהוות לפיכך גורם כבד משקל בירידה בתפקוד ובאיכות החיים של חולי סרטן. לא כל הגרורות הגרמיות מסבות כאב, אולם כשני שלישים מחולי הסרטן המאובחנים כנושאי גרורות בשלד סובלים מכאב חזק.[1] בבואנו לדון בגרורות גרמיות יש להתחשב בהיבטים הקליניים, בפתופיזיולוגיה ובטיפול בכאב הנובע מגרורות אלו.

היבטים קליניים

ישנם שני מרכיבים בולטים שניתן לזהות בכאב האונקולוגי: המרכיב הראשון הוא כאב קבוע הקיים לאורך זמן, והשני הוא- "כאב פורץ" Breakthrough Pain, שהוא החרפה פתאומית בעוצמת הכאב, הנגרמת על ידי גורם משרה (שינוי תנוחה לדוגמה) או באופן עצמוני – כלומר ללא גורם משרה מזוהה.

גרורות גרמיות הן הגורם השכיח ביותר לכאב הפורץ. למרות שניתן למצוא בחולה עם גרורות את אחד משני המרכיבים או את שניהם גם יחד, שכיח המצב בו בעודו שוכב במיטתו, החולה חופשי מכאב או שעוצמת כאבו נמוכה, ואילו בעת תנועה או שינוי תנוחה הכאב גובר בבת אחת לעוצמות גבוהות ביותר. לכאב מסוג זה קיימת משמעות במספר מישורים: ראשית, הערכת הכאב - שהיא התנאי הראשון לטיפול מתאים - אינה פשוטה משום שהחולה נוטה להישאר בתנוחה שאינה כואבת, ולדווח על עוצמה נמוכה. שנית, חולה הסובל מסוג כאב זה מתקשה לנוע ללא כאב וסובל לעתים קרובות ממגבלות תפקודיות ניכרות.[2]

פתופיזיולוגיה

מבין הגורמים לכאב הנלווה לגרורות גרמיות ניתן למנות מספר:

  1. הרס העצם על-ידי פעילות אוסטיאוקלסטית (Osteoclast) מוגברת והיווצרות שברים מזעריים (Micro-Fractures) עד לשברים פתולוגיים מלאים
  2. גירוי או עיוות של קרומי העצם - האנדואוסט ו/או הפריאוסט - העשירים בעצבוב תחושתי
  3. הגברת הלחץ בתוך חלל העצם כתוצאה מחלוקה (פרוליפרציה) של רקמת גידול או עצם (פעילות אוסטיאובלסטית (Osteoblast) מואצת)
  4. מעורבות רקמות שכנות בעת פלישת הגידול לעצב סמוך או בעת ספאזם שרירי

עם פיתוחם של מודלים המדמים גידולי עצם בבעלי חיים בשנים האחרונות, חלה התקדמות רבה בהבנת הפתופיזיולוגיה של הכאב הגרורתי הגרמי. ניתן לומר בבירור שמעבר לגורמי הכאב שנמנו, קיימת משמעות ניכרת גם לביולוגיה של הגידול וליחסי הגומלין בינו לבין העצם ה“מארחת“. שחרור מדיאטורים כימיים הכוללים פפטידים (Peptids), פרוסטגלנדינים (Prostaglandins), אמינים (Amins), חומצות שומן, יוני אשלגן ואחרים, גורם לשפעול קולטני אזעקה (Nociceptors) ולהעצמת הכאב. שינויים ביולוגיים אלו עשויים להסביר את ההבדלים הניכרים בעוצמת הכאב הנלווה לגרורות הנראות בבדיקות ההדמיה זהות לכאורה מבחינה אנטומית.

ממצא נוסף שנתגלה במודלים של הכאב הגרמי בעכברים הוא קיומם של כאב קבוע ושל כאב מושרה (על ידי גירוי חיצוני), בדומה לכאב הקבוע ולכאב הפורץ בבני אדם. בבדיקת השינויים הפתופיזיולוגיים בעכברים אלו נמצאו השינויים הצפויים במיטת הגידול, אולם, בנוסף, נתגלו בחוט השדרה שינויים נוירו-כימיים, שינויים בפעילות אסטרוציטים (Astrocytes), וריגוש (סנסיטיזציה) של נוירונים מסוג WDR‏ (Wide Dynamic Range) לגירויים מכאניים ותרמיים. שינויים אלה עשויים להעיד על ריגוש ופעילות יתר בחוט השדרה, בדומה לאלה הקיימים לאחר פגיעה עצבית, ויש בהם בכדי לתמוך בהשערה על פיה לכאב הגרורתי הגרמי יש גם מרכיב של כאב עצבי.[3] העובדה שמינון המורפין אשר נדרש על מנת לשכך כאב ניסיוני מגרורות גרמיות היה פי עשרה גבוה מזה שנדרש להפחתת כאב ניסיוני מדלקת, מהווה תמיכה נוספת לקיומה של פתופיזיולוגיה ייחודית לכאב זה.

טיפול

הטיפול בכאב הנגרם מגרורות בשלד מבוסס על שילוב אמצעי הפחתת כאב, הכוללים תרופות לשיכוך כאב, רדיותרפיה, טיפולים כימיים והורמונליים, ביספוספונטים, רדיונוקליאוטידים ובמקרים מסוימים שימוש בטכניקות מקומיות כמו גלי רדיו, אולטרא-סאונד, קריותרפיה ואחרות.

תרופות לשיכוך כאב

עקרונות הטיפול התרופתי בכאב אונקולוגי באמצעות תרופות לשיכוך כאב הותוו על ידי ארגון הבריאות העולמי עוד בשנות השמונים של המאה הקודמת. מאז פורסמו בארץ ובעולם קווים מנחים מעודכנים לטיפול בכאב אונקולוגי, והם מדעישים שתי אסטרטגיות טיפול חשובות:

  • ראשית, יש צורך במתן תרופות לשיכוך כאב "סביב השעון", בכדי לאפשר "אנלגזיה בסיסית", שנמצא שבעלת יכולת להפחית גם את הכאב הפורץ המאפיין חולים עם גרורות גרמיות. מינון התרופות צריך להיות מותאם אינדיבידואלית לכל חולה באופן שיאפשר איזון בין שיכוך הכאב לבין תופעות הלוואי. הכאב הנובע מגרורות גרמיות מגיב על פי רוב לתרופות אופיואידיות (Opioids), אך לעתים קרובות רק במינון שגורם לתופעות לוואי - בעיקר סדציה. איזון אופטימאלי של כאב זה עשוי לדרוש, לפיכך, שילוב של תרופות אופיואידיות עם תרופות מקבוצות אחרות כגון נוגדי דלקת לא סטרואידליים (NSAIDs-Non steroidal anti inflammatory drugs/Coxibs-Cox inhibitors), סטרואידים או תרופות אחרות. במקרים אחרים נדרשת רוטציה מתרופה אופיואידית אחת לאחרת, משום ששיעור וחומרת תופעות הלוואי בחולה נתון אינם זהים לכל התרופות האופיואידיות.
  • אסטרטגיה שנייה שנועדה אף היא לשפר את האיזון בין מידת האנלגזיה לבין תופעות הלוואי, מכתיבה את השימוש, במקביל, במנות הצלה של תרופות אופיואידיות מהירות השפעה, כטיפול בכאב הפורץ. במידה וידוע כי הכאב הפורץ נלווה לתנוחה או תנועה מסוימת, ניתן להקדים וליטול את מנת ההצלה לפני שינוי התנוחה או ביצוע הפעולה, ובכך למנוע או להקטין את הכאב הנלווה אליה. במקרים בהם הכאב הפורץ אינו צפוי מראש, יש להשתמש במנת ההצלה מיד עם הופעתו. מנת הצלה הטיפוסית היא אופיואיד בשחרור מהיר, בדרך כלל מאותו סוג בו נעשה שימוש לצורך האנלגזיה הבסיסית. מינון מנת ההצלה הוא כשישית מכלל המנה היומית הבסיסית. חשוב לכן לזכור להעלות את מינון מנת ההצלה כאשר מבוצע טיטור של מינון האנלגזיה הבסיסית. רוב התרופות לשימוש פומי מגיעות לשיא פעולתן האנלגטית כעבור כשעה ממועד נטילתן, אולם מידה מסוימת של שיכוך כאב עשויה להיות מורגשת תוך 15-30 דקות.[4][5][6] לאחרונה הוכנסה לסל הבריאות בארץ תרופה חדשה לשיכוך כאב פורץ OTFC‏ (Oral Transmucosal Fentanyl Citrate), דמוית סוכריה על מקל. ספיגתה, החלקית לפחות, דרך רירית הפה מאפשרת אפקט אנלגטי מהיר יותר מזה שמושג באמצעות תרופות הנלקחות בבליעה.[7] מעניין לציין כי בניגוד לצפוי לא נמצא במספר עבודות קשר בין מינון ה-OTFC שנדרש לטיפול בכאב הפורץ לבין כלל המינון היומי של האופיואיד שניתן לצורך האנלגזיה הבסיסית. לאחרונה דווח עוד כי טבליות פנטניל פומיות - Fentanyl Buccal Tablets - נמצאו יעילות בהפחתת כאב פורץ אצל חולי סרטן. טבליות אלה אינן מצויות עדיין בארץ.

לבסוף, יש מקום להזכיר כי במקרים בהם השליטה בכאב הגרמי באמצעות תרופות פומיות אינה אפשרית, ניתן לנסות דרכי מתן חלופיות. מורפין תוך-ורידי לדוגמה, עשוי להוות חלופה יעילה במקרים אלה, אם כי שימוש בו מחייב על פי רוב השגחה במסגרת אשפוז.[8]

רדיותרפיה, טיפולים כימיים וטיפולים הורמונליים

ההתוויות לשימוש ברדיותרפיה במקרים בהן מאותרות גרורות גרמיות הן כאב, סיכון לשבר פתולוגי וקיום או חשש לנזק עצבי (לחץ על חוט השדרה, שורש עצבי, מקלעת עצבית או עצב פריפרי). כחמישית מן הטיפולים הקרינתיים ניתנים לצורך טיפול בכאב גרורתי גרמי. הטיפול ניתן בדרך כלל לגרורה בודדת, אם כי לעתים מוקרנים שטחי גוף נרחבים להפחתת כאב הנגרם על ידי גרורות מרובות. מטה-אנאליזה בתחום מצאה כי כי בתום חודש ממועד ההקרנה, ניתן להשיג הפסקת כאב מוחלטת בכ-30% מהחולים המוקרנים, והפחתה משמעותית בכאב אפשרית בקרוב למחצית מהם[9] הקרינה יכולה להנתן ממקור חיצוני, כמנה אחת או במנות מחולקות. בספרות הרפואית קיימת מחלוקת לגבי ההבדלים במידת היעילות בין שתי השיטות.[10] בזמן ההקרנות או מיד לאחר השלמתן עלולה להופיע החמרה בכאב, ככל הנראה יותר לאחר הקרנה הניתנת כמנה בודדת. מאידך - הקרנה בודדת נוחה יותר לחולה ועשויה להפחית עלויות טיפול.

הצלחת הטיפולים הכימותרפיים בהקלת כאב תלויה במידת רגישות הגידול לתרופה הכימית. גרורות גרמיות של לימפומה (Lymphoma), מיאלומה (Myeloma) וגידולי אשך נוטות להגיב טוב יותר מאחרות.

ניתן להשיג אפקט אנאלגטי גם על-ידי שימוש בטיפולים הורמונליים, בעיקר בגרורות של גידולי ערמונית וגידולי שד הרגישים להורמונים.

ביספוספונטים

עיקר פעילותם מתבטאת בהפחתת פעילות ושרידות של אוסטיאוקלסטים והם מפחיתים לפיכך ספיגת עצם אוסטיאוקלסטית. בנוסף, מדגימים הביספוספונטים פעילות כנגד יצירת כלי דם חדשים בגידול (פעילות אנטי-אנגיוגנטית), פעילות מווסתת תגובה חיסונית (אימונומודלוטרית) והשפעה על אפופטוזיס תאי. יצוין כי בנוסף לטיפול בכאב גרורתי גרמי, נעשה בביספוספונטים שימוש אונקולוגי גם כטיפול בהיפרקלצמיה ובמניעת סיבוכים אפשריים מגרורות גרמיות.

שלושה דורות של ביספוספונטים מצויים בשימוש קליני:

  • הדור הראשון כולל את ה-Etidronate וה-Clodronate (דידרונט ובונפוס, בהתאמה).
  • הדור השני כולל את ה-Pamidronate (ארדיה)
  • את הדור השליש מייצגים ה-Zoledronic Acid (זומרה) וה-Ibandronate (איבנדרונט).

מבין אלה, הזומרה היא התרופה היחידה שהדגימה הפחתה משמעותית בכאב גרורתי גרמי מסרטן הערמונית.[11] יתרה מכך, הזומרה עשויה להיות יעילה גם במקרים בהם כשלו תרופות מן הדור הראשון. איבנדרונט הדגים יעילות כטיפול בכאב גרורתי בחולי מיאלומה וסרטן שד, במתן פומי ותוך-ורידי.[12] מסקירת ספרות עדכנית עולה כי לקלציטונין יעילות מוגבלת בטיפול בכאב הנובע מגרורות בשלד.

רדיונוקליאוטידים

השימוש ברדיונוקליאוטידים מותווה לרוב לכאב מגרורות גרמיות מולטי-פוקאליות, כאשר טיפול במשככי כאב אינו מאפשר שליטה בכאב. קיימים בשימוש קליני מספר רדיונוקליאוטידים, הפעילים מביניהם הם ה-Strontium-89 וה-Samarium-153. עדויות לגבי יעילות בהפחתת כאב גרמי קיימות גם לגבי Renium-186 ו-Tin117m-DTPA.

מסקירת ספרות בנושא טיפול פליאטיבי בגרורות גרמיות על-ידי רדיונוקליאוטידים עולה כי יש לשקול את השימוש בסטרונציום-89 ובסמריום-153 לצורך הפחתת כאב גרמי משני לגרורות רב-מוקדיות כאשר טיפול אנלגטי קונבנציונאלי (על פי סולם ה-WHO) אינו יעיל ובמיפוי עצם מודגמת עדות למחלה פעילה.[13] מספר מחקרים מראים, בנוסף להפחתה בכאב, גם שיפור במיפוי העצם בעקבות שימוש בשני איזוטופים אלה בקרוב ל-70% מן החולים, מה שמעיד אולי על פעילות אנטי-טומורלית. הרדיונוקליאוטידים עשויים להפחית כאב רקע וכאב פורץ. ניתן לשלב את הטיפול עם תרופות נוגדות כאב. עדויות ראשונות מצביעות על יתרון אפשרי לשילוב בין רדיונוקליאוטידים לבין כימותרפיה וביספוספונטים. יש לכך חשיבות בעיקר לנוכח העובדה שתחילת השפעתם איטית בהשוואה לקרינה חיצונית ונצפית רק לאחר 2-4 שבועות, ואילו ההשפעה המרבית נצפית לאחר 6 שבועות. משך ההשפעה נמדד בחודשים. טיפול חוזר עשוי להיות יעיל בחולים רבים. תופעות הלוואי הטוקסיות השכיחות ביותר הן תרומבוציטופניה ונויטרופניה. הטיפול יקר יחסית, ואינו אפשרי בחולים עם דיכוי מח עצם או אי ספיקת הכליות.

טכניקות פוקאליות זעיר פולשניות או בלתי פולשניות

כ-20-30% מן החולים עם גרורות גרמיות יוסיפו לסבול מכאב עמיד לטיפולים שתוארו עד כה. במקרים אלו ניתן לשקול שימוש בטכניקות המקומיות הבאות:

  • הזרקת אלכוהול, או טיפול בחום באמצעות גלי רדיו (Radiofrequency Ablation) בהנחיית CT‏ (Computed tomography) או אולטרא-סאונד, עשויים להפחית כאב מגרורות גרמיות בודדות.[14]
  • שימוש בקריותרפיה ובכירורגיה באמצעות אולטרא-סאונד ממוקד הן טכניקות חדשניות נוספות שנמצאות בשלבי מחקר ופיתוח להתוויה דומה.
  • הזרקת צמנט מילעורית לחוליות - Vertebroplasty - היא טכניקה חדשה נוספת, המיושמת קלינית גם בארץ ומשמשת לייצוב גופי חוליות ולהפחתת כאב מעמוד השדרה.[15]

סיכום

גרורות גרמיות הן הגורם השכיח ביותר לכאב האונקולוגי. על מנת להשיג שיכוך כאב מרבי יש לבצע הערכה של הגורם המדויק לכאב ועוצמתו - תוך שימת דגש על כאב פורץ – ומידת השפעתו על התפקוד, התגובה לטיפול, איכות החיים ותוחלת החיים הצפויה. מאחר שאפשרויות הטיפול רבות, חשוב להכירן ולהתאימן באופן אינדיווידואלי לכל חולה.

ביבליוגרפיה

  1. Coleman RE. Clinical features of metastatic bone disease and risk of skeletal morbidity. Clin Cancer Res 2006;12:6243s–6249s
  2. Mercadante S, Radbruch L, Caraceni A, et al. Episodic (breakthrough) pain. Cancer 2002;94:832–839
  3. Khasabov SG, Hamamoto DT, Harding-Rose C, Simone DA. Tumor-evoked hyperalgesia and sensitization of nociceptive dorsal horn neurons in a murine model of cancer pain. Brain Res 2007;1180:7-19
  4. Slatkin N. Cancer-related pain and its pharmacologic management in the patient with bone metastasis. J Support Oncol 2006;4(Suppl 1):15–21
  5. O’Toole GC, Boland P. Metastatic bone cancer pain: etiology and treatment options. Curr Pain Headache Rep 2006;10:288–292
  6. Mercadante S, Villari P, Ferrera P, Casuccio A. Optimization of opioid therapy for preventing incident pain associated with bone metastases. J Pain Symptom Manage 2004;28:505–510
  7. Coluzzi P, Schwartzberg L, Conroy J, et al. Breakthrough cancer pain: a randomized trial comparing oral transmucosal Fentanyl citrate (OTFC) and morphine sulphate immediate release (MSIR). Pain 2001;91:123–130
  8. Mercadante S, Villari P, Ferrera P, et al. Safety and effectiveness of intravenous morphine for episodic-breakthrough pain, using a fixed ratio with the oral daily morphine dose. J Pain Symptom Manage 2004;27:352–359
  9. Agarawal JP, Swangsilpa T, van der Linden Y, et al. The role of external beam radiotherapy in the management of bone metastases. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2006;18:747–760
  10. Chow E, Hoskin PJ, Wu J, et al. A phase III international randomised trial comparing single with multiple fractions for re-irradiation of painful bone metastases: National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (NCIC CTG) SC 20. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2006;18:125–128
  11. Fulfaro F, Leto G, Badalamenti G, et al. The use of zoledronic acid in patients with bone metastases from prostate carcinoma: effect on analgesic response and bone metabolism biomarkers. J Chemother 2005;17:555–559
  12. Kurth AA, Seraphin J, Schütze F, et al. Pain reduction with oral and intravenous ibandronate treatment for metastatic bone disease of breast cancer. Bone 2006;38:77–78
  13. Brans B, Linden O, Giammarile F, et al. Clinical applications of newer radionuclide therapies. Eur J Cancer 2006;42:994–1003
  14. Callstrom MR, Charboneau JW, Goetz MP, et al. Painful metastases involving bone: feasibility of percutaneous CT- and US-guided radio-frequency ablation. Radiology 2002;224:87–97
  15. Cheung G, Chow E, Holden L, et al. Percutaneous vertebroplasty in patients with intractable pain from osteoporotic or metastatic fractures: a prospective study using quality-of-life assessment. Can Assoc Radiol J 2006;57:13–21

קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ‘ אילון איזנברג, היחידה לשיכוך כאב, רמב“ם והפקולטה לרפואה, הטכניון, חיפה


פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, יולי 2008, גיליון מס' 16, מדיקל מדיה