כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק כימוקין ליגנד 9 - Chemokine ligand 9
| מדריך בדיקות מעבדה | |
| כימוקין ליגנד 9 | |
|---|---|
| Chemokine ligand 9 | |
| שמות אחרים | CXCL9, MK ,Humig ,MIG ,YB9 ו- crg-10. |
| מעבדה | כימיה בדם |
| תחום | כימוקין המשחק תפקיד חשוב במחלות סרטניות, בדלקות, ובמערכת החיסון. |
 | |
| יוצר הערך | פרופ' בן-עמי סלע |
כימוקינים
כימוקינים או ציטוקינים כימוטקטיים, הם משפחה של ציטוקינים קטנים או חלבוני איתות המופרשים על ידי תאים וגורמים לתנועה כיוונית של לויקוציטים, כמו גם לסוגי תאים אחרים, כולל תאי אנדותל ואפיתל. בנוסף הם בעלי תפקיד מרכזי בהפעלת תגובות חיסוניות של המארח, כימוקינים חשובים לתהליכים ביולוגיים, כולל מורפוגנזה וריפוי פצעים, כמו גם בפתוגנזה של מחלות כמו סרטן.
כימוקינים מסווגים לארבע תת-משפחות עיקריות: CXC, CC, CX3C ו-C.
CXCL9
כימוקין ליגנד 9 (CXCL9) הוא ציטוקין קטן השייך למשפחת הכימוקינים CXC, הידוע גם כמונוקין המושרה על ידי גמא אינטרפרון (MIG). CXCL9 הוא אחד הכימוקינים אשר ממלא תפקיד בגרימת כימוטקסיס, קידום התמיינות וכפל של לויקוציטים, וגורם לפריקת רקמות.
תפקיד CXCL9
התפקיד העיקרי של CXCL9 הוא לגייס תאי חיסון ספציפיים לאזורים של פציעה, הדבקה, או מחלה. הוא משמש כ-chemoattractant, לגיוס סוגים אחדים של תאים לבנים, בעיקר תאי T ותאים שהם Natural Killer (להלן NK). תאים אלה מסתובבים תמיד צירקולציה, אך CXCL9 מספק את האיתות הספציפי הקובע לתאים היכן לעצור ולפעול. תאי T ו-NK מכילים קולטן על פניהם הקרוי CXCR3. כאשר CXCL9 נמצא ברקמה, הוא נקשר לקולטני XCR3 שעל תאי החיסון, תוך גירוי של קסקדה של איתותים פנימיים המדריכים את התאים לנוע לקראת המקור של CXCL9.
גירויים ליצירת CXCL9
הכימוקין CXCL9 אינו נוצר באופן רצוף, ונוכחותו מצביעה על כך שתגובה חיסונית ספציפית עומדת להתרחש. הגירוי הראשוני ליצירת CXCL9, היא מולקולת אינטרפרון-גאמא (IFN-γ), המשתחררת על ידי תאי חיסון כגון T או NK, כאשר אלה מבחינים בסיכונים כגון נגיפים או תאים סרטניים. כאשר IFN-γ עובר צירקלציה ונקשר לתאים שונים בגוף, כולל תאי עור, פיברובלסטים ומקרופאגים, הוא מסמן להם להתחיל לייצר ולהפריש CXCL9. תהליך זה מייצר לולאה של משוב חיובי. ההופעה ההתחלתית של תאי חיסון מעטים מגרה את IFN-γ, מה שגורם לרקמות מקומיות לייצר CXCL9. ייצור זה מגייס יותר תאי T ותאי NK לאזור המדובר, מה שמגביר את התגובה החיסונית. היכולת של CXCL9 לזמן תאי חיסון היא תועלתית במספר מצבים אך מזיקה במצבים אחרים. בתגובה בריאה, CXCL9 מסייע להילחם בהדבקות ובסרטן. במהלך הדבקה נגיפית, לדוגמה, תאים מודבקים מגרים את ההפרשה של IFN-γ, מה שמוביל ליצירה של CXCL9 המגייסת תאי T לגלות ולהשמיד את התאים המוחשדים. תפקוד זה הוא גם תועלתי באונקולוגיה. סוגי סרטן רבים מוחדרים על ידי תאי חיסון, ו-CXCL9 מסייע לכוון תאי T ישירות למיקרו-סביבה של הגידול הסרטני ולהתקיף את תאי הסרטן. רמות גבוהות של CXCL9 בתוך גידול כרוכות בפרוגנוזה טובה יותר. מאידך גיסא, התפקוד של גיוס תאים על ידי CXCL9 עלול להזיק כאשר מערכת החיסון אינה מכוונת היטב. במחלות אוטו-אימוניות כגון rheumatoid arthritis או טרשת נפוצה, CXCL9 נוצר לרוב באזורים נגועים, כגון המפרקים או המוח, בהם הוא מגייס תאי T ופוגע ברקמה בריאה, תוך שהוא גורם לדלקת ולנזק. תהליך מזיק דומה מתרחש בעת דחיית שתל. מערכת החיסון של מקבל השתל מזהה אותו כזר ופוגע בו. CXCL9 הוא מרכיב בתהליך הדחייה של השתל, תוך גיוס תאי T המתקיפים את השתל.
אימפליקציות תרפויטיות
האופי הכפול של CXCL9 הוביל למחקר בצורך למניפולציה שלו לתועלת תרפויטית. האיסטרטגיות הראשוניות כורכות חסימה של CXCL9 או עידוד פעילותו בתלות במחלה. במצבים כגון מחלות אוטו-אימוניות או בדחיית שתל, המטרה היא לעכב את CXCL9. חוקרים מפתחים תרופות, כולל נוגדנים חד-שבטיים, לנטרל את CXCL9 כדי למנוע ממנו התקשרות לקולטן CXCR3. גישה אחרת כרוכה ביצירת מעכבים קטנים לחסום את הקולטן CXCR3 עצמו, כדי למנוע מתאי T תגובה ל-CXCL9. תרפיות אלו מכוונות למנוע את הנדידה של תאי חיסון לרקמות רגישות, ועל ידי כך להפחית דלקת ונזק. היפוכו של דבר, בטיפול בסרטן, המטרה היא לעודד את השפעותיו של CXCL9. כיוון שרמות גבוהות יותר של CXCL9 בתוך גידולים משפרות את תוצאי המחלה, חוקרים מפתחים שיטות להגביר ישירות את יצירת CXCL9 בתוך הגידול. זה עשוי לכרוך תרפיות המעודדות הפרשת IFN-γ במיקרו-סביבה של הגידול, או אפילו החדרה ישירה של CXCL9 לגידול. המטרה היא לעודד את הגיוס של תאי T הפוגעים בתאים הסרטניים. יש חוקרים המתייחסים לכימוקין זה תחת השם monokine induced by γ-interferon (להלן MIG). חלבון זה הוא חלק מהמעקב של הגוף והתגובה לתאי הסרטן.
CXCL9 או Chemokine (C-X-C motif) ligand 9 השייך למשפחת הכימוקינים CXC. הכימוקין CXCL9 משחק תפקיד בכימוטקסיס, ובעידוד התמיינות ושגשוג של לויקוציטים ובגרימת extravasation או מצב של דליפת דם מכלי הדם לרקמה המקיפה אותו (Tokunaga וחב' ב- Cancer Treat Rev משנת 2018). כימוקין זה דומה לשני כימוקינים CXC הידועים כ-CXCL10 ו-CXCL11, שהגנים המקודדים אותם ממוקמים בסמוך לגן של CXCL9 על כרומוזום 4 באדם באתר 76.0-76.01 או בכרומוזום 5 בעכבר באתר 92.47 – 92.48 (Lee ו-Farber ב-Cytogenet Cell Genet משנת 1996, ו-O'Donovan באותו כתב עת משנת 1999). כל שלושת הכימוקינים, CXCL9 CXCL10 ו-CXCL11 מפעילים את התפקודים הכימוטקטיים שלהם על ידי תגובה עם הקולטן הכימוקיני CXCR3 (Tensen וחב' ב-J Investig Dermatol משנת 1999).
המבנה של CXCL9 מאופיין על ידי אזור N-טרמינלי קצר וגמיש, וליבה המיוצבת על ידי שני קשרים די-סולפידיים, שלושה beta-strands אנטי-מקבילים ו-C-טרמינל במבנה של alpha-helix (Valdés וחב' ב-Front Immunol משנת 2024). המבנה השלישוני המשומר מספק יציבות כמו גם את הגמישות המבנית החיונית בטרמינלים N ו-C מה שמאפשר אינטראקציות יעילות עם הקולטן שלו, CXCR3, ומקדם העברת סיגנל החיונית לנדידה של תאי החיסון ושפעולם. הליבה משומרת ביותר בין הכימוקינים מסוג CXC, בעוד שווריאציות באזורי הלולאה תורמות להבדלים בקישור לקולטן ולספציפיות התפקודית.
תפקוד
הפולריזציה של Th1 גם כן משפעלת את תאי החיסון בתגובתם ל-IFN-γ (Schoenborn ו-Wilson ב-Adv Immunol משנת 2007). לימפוציטים המסתננים לתוך הגידול הם מפתח לתוצאים הקליניים ולניבוי של התגובה למעכבי checkpoint (Fernandez-Poma וחב' ב-Cancer Res משנת 2017). מחקרים in vivo מציעים שליבת CXCL9 משחקת תפקיד טומורוגני בשגשוג ובגרורתיות, ועל ידי כך מסייעים להסננה לימפוציטית לאזורי הגידול ולדיכוי הגידול הסרטני (Gorbachev וחב' ב-J Immunol משנת 2007).