הצגת המקור של הדף "לויקמיה לימפוציטית כרונית - טיפול בחולים שלא טופלו בעבר - CLL – first line therapy"

{{ערך בבדיקה}}
{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=לוקמיה לימפוציטית כרונית - טיפול בחולים שלא טופלו בעבר
|שם לועזי=
|שמות נוספים=לויקמיה לימפוציטית כרונית - טיפול בחולים שלא טופלו בעבר (First-Line Therapy)
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=ד"ר ריבה פיינמן
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|לוקמיה לימפוציטית כרונית}}
'''לויקמיה לימפוציטית כרונית''' (CLL) היא הלויקמיה השכיחה ביותר במבוגרים בעולם המערבי - 4.7 מקרים חדשים לכל 100,000 אוכלוסייה בעולם המערבי. ההיארעות בישראל דומה. חולים בה אנשים מבוגרים, גיל חציון באבחנה 70–72 {{כ}}{{הערה|שם=הערה1|Kant, R Rat and Preetesh Jam Hionic Lymphocytic Leukemia - Theh and Ndw Am J Hatnatol, 2016}} ויותר גברים מנשים (בערך 2:1).

מדובר במחלה כרונית שלא ניתנת לריפוי ומאופיינת בריבוי B לימפוציטים שנראים תקינים מורפולוגית ומאופיינים בביטוי מרקרדים של תאי B, CD19, CD20 יחד עם CD5, CD23 שלא מבוטאים על פני תאי B לא ממאירים, ובהצטברותם בדם, ברקמות הלימפתיות ובמח העצם.
ט
לימפומה של תאים קטנים (SLL) היא ביטוי פחות שכיח של אותה המחלה, בה הלימפוציטים הלא תקינים מצטברים בעיקר בבלוטות לימפה ובטחול ופחות בדם ובמח העצם.

התייצגות ומהלך מחלת CLL משתנה מאד בין החולים. האבחנה מתבססת על הימצאות ריבוי לימפוציטים בדם - מעל 5,000, בבדיקת אפיון תאים נמצא ביטוי מרקרים אופייני CD19, CD20 CD23, CD5. לעיתים קרובות האבחנה נעשית לאחר גילוי מקרי של ריבוי לימפוציטים בדם בבדיקת דם רוטינית.

חלק מהחולים לא יסבלו מהתקדמות מחלתם ולא יזדקקו לטיפול במחלה לכל אורך חייהם, אך מחלתם של רוב החולים ב־CLL תתקדם והם יזדקקו לטיפולים בשל מחלה פעילה במהלך חייהם. ביטויי מחלה פעילה יכולים להיות כלליים: חולשה, חום, הזעות לילה וירידה במשקל, כאשר סימני התקדמות המחלה יכולים להיות: עלייה בלימפוציטוזיס, אנמיה, [[טרומבוציטופניה]], הגדלה של בלוטות לימפה וטחול, זיהומים חוזרים. עם הופעת סימני מחלה פעילה ומתקדמת מומלץ להתחיל טיפול ספציפי ל-CLL.

תאי CLL מתרבים ומשגשגים בעיקר בבלוטות הלימפה, הטחול ומח העצם, שם הם מקבלים הזנה ותמיכה מהסביבה. שפעול הרצפטור של תאי B{{כ}} (B CELL RECEPTOR - BCR) חשוב מאוד להישרדות תאי CLL.

ידועים מספר גורמים פרוגנוסטיים שיכולים לעזור לנבא את המהלך הצפוי של המחלה, תגובה לטיפולים צפויים כשיינתנו ותוחלת חיים צפויה. הגורמים הקליניים הם: גיל, שלב המחלה בעת האבחנה, נוכחות סימפטומים סיססמיים, β2 microglobulin מעל לנורמה.

גורמ׳ הסיכון המעבדתיים: שינויים כרומוזומליים שיכולים להבדיל בין חולים עם מחלה איטית ולא מקצרת חיים לבין אלה עם מחלה אגרסיבית שלא מגיבה לטיפולים כימותרפיים. מצב המוטציות כאזור הווריאבילי של הגנים של השרשראות הכבדות של אימונוגלובולינים (יש שני סוג׳ חולים - אלה שתאי מחלתם הם תאים בשלים יותר שעברו את תהליך המוטציות של הגנים של אימונוגלובולינים - MUTATED CLL וכאלה שמחלתם נגרמת על ידי תאי CLL פחות בשלים, שעדיין לא עברו את תהליך המוטציות - UNMUTATED CLL) {{כ}}{{הערה|שם=הערה2| Brown. M Hallec and J Paget, Chomoimmimolhotapy Vs Tatgeted Treatment m CLL: When. How long. How Mucn and in Wtvch Ccmtanationt ASCO Educational Book. 2016}}.

חולים עם MUTATED CLL הם חולים שמחלתם מתאפיינת במהלך פחות אגרסיבי, זמן ארוך יותר עד לצורך בטיפול ותגובה טובה יותר לטיפול כימואימונותרפי, זאת לעומת חולים עם UNMUTATED CLL: מחלתם פרוליפרטיבית יותר, מהלכה מהיר יותר, התגובות לטיפול כימואימונותרפי פחות טובות ותוחלת חייהם קצרה יותר.

פותחה שיטת ניקוד בינלאומית לפרוגנוסטיקה של CLL) {{כ}}(CLL INTERNATIONAL PROGNOSTIC INDEX - CLL IPI) טבלה 2+1.

;טבלה 1:

{| class="wikitable"
|-
! P!!95%CI||HR!!ניקוד!!גורם סיכון
!מאפיין
|-
|0.001 >	
|3.2-5.5	
|4.2	
|4	
|חסר או מוטנטי
!מצב TP53
|-
|0.001 >	
|2.1-3.2	
|2.6	
|2	
|Unmutated	
!מצב מוטציות
|-
|0.001 >	
|1.6-2.4	
|2.0	
|2	
|3.5<	
!B2mcg
|-
|0.001>
|1.4-2.1	
|1.7	
|1	
|65<	
!גיל
|- 
|0.001 >	
|1.3-1.9	
|1.6
|1
|RAI IV OR BINET B-C	
!שלב קליני
|}

;סבלה 2. נתוני שרידות לפי קבוצות סיכון CLL-IPI:

{| class="wikitable"
|-
!p	
!95%CI	
!HR	
!השוואה	
!ניקוד
! % שרידות 5 שנים	
!קבוצת סיכון
|-
| --
| --
| --
| --
|0-1	
|93.2	
!נמוך
|-
|0.001>
|2.5-4.8	
|3.5	
|ל-0–1
|2-3
|79.3
!בינוני
|-
|0.001>
|1.5-2.3
|1.9	
|ל-3-2	
|4-6
|63.3	
!גבוה
|-
|0.001>
|3.6-4.8
|3.6	
|ל-4-6	
|7-10	
|23.3	
!גבוה מאד
|}

לחולים עם גורמי סיכון גבוה - ציטוגנטיים או מולקולריים, הזמן עד לצורך בטיפול לרוב קצר, תגובה פחות טובה לטיפולים מבוססי כימותרפיה ותוחלת חיים קצרה יותר, לעומת חולים ללא גורמים אלה.

בעשור השני של המאה ה-21 נוספו לאפשרויות הטיפוליות במחלת CLL תרופות ביולוגיות המתאפיינות ביעילות מרשימה גם בחולים עם מחלה בסיכון גבוה או גבוה מאור. לפני הופעת התרופות החדשות התבסס הטיפול על משלב כימותרפי עם נוגדן מונוקלונלי אנטי-CD20. חולים צעירים ללא מחלות רקע ותפקוד כליית׳ תקין קיבלו משלב של [[פלודרבין]], [[ציקלופוספמיד]] עם [[ריטוקטמאב]] (BR) או בנרמוסטין עם ריטוקסימאב (BR) שניתנו כל חודש במשך חצי שנה - שישה מחזורים.

היות שרוב חולי CLL הם מעל גיל 70 ולרוב עם מחלות רקע, הם לא מועמדים לטיפולים אגרסיביים אלה ולא ייהנו מיתרונותיהם - השגת הפוגות משמעותיות וממושכות אצל חלק ניכר מהחולים. עבור חולים מבוגרים פותח משלב של [[כלורמבוציל]] עם נוגדן אנטי CD20 - [[אובינוטוזומאב]], הניתן לשישה מחזורי טיפול עם אחוזי תגובה טובים מאוד.

בקרב החולים הצעירים שקיבלו כימו-אימונותרפיה אינטנסיבית - FCR, יש אוכלוסייה שמחלתם נשנתה בתוך זמן קצר יחסית - שנים ספורות, ויש אוכלוסייה הממשיכה במעקב בהפוגה מלאה מעל עשר שנים (לפי מחקר 8-CLL של הקבוצה הגרמנית) - ייתכן שחלקם למעשה נרפאו ממחלתם. כשבחנו מי הם החולים הנשארים בהפוגות ממושכות לאחד כימואימונותרפיה, נתגלה שאלה הם החולים בעלי מאפיינים מולקולריים טובים -MUTATED CLL, זאת לעומת החולים עם מחלה UNMUTATED שסבלו מהישנויות מוקדמות יותר ונזקקו לטיפולים נוספים.

ההבדל הביולוגי נין שני סוגי CLL ה-MUTATEDT לבין ה-UNMUTATED - הוא שתאי המחלה של הקבוצה הראשונה הרבה פחות פרוליפרטיביים לעומת הקבוצה השנייה. זה מסביר את קצב ההתקדמות המהיר יותר של הקבוצה השנייה.

מנגנון פעולת התרופות הביולוגיות כנגד מחלת CLL מבוסס על הבנה טובה ומעמיקה של מנגנוני פרוליפרציה והישרדות של תאי B תקינים וממאירים. גירוי B CELL RECEPTOR הוא גורם חיוני ביותר לשגשוג והישרדות תאי CLL. גירוי זה מוביל לשרשרת תגובות באמצעות אנזימים שונים הגורמות לביטוי גנים מעוררים שגשוג ומעכבים מרת תאי מתוכנן (האפופטוזיס) של התאים הללו. אחר האנזימים החשובים בשרשרת התגובות הזאת נקרא BTK {{כ}}(BURTON TYROSINE KINASE) הערר מולד של אגזים מתפקד זה גורם למחלה מולדת של חוסר של לימפוציטים B, חוסר אימונוגלובולינים, ללא התערבות, ילדים חולים מתים מוקדם מאוד מזיהומים קשים.

בהתבסס על הידע הזה התגלה שעיכוב של אנזים ה-BTK פוגע ביכולת שגשוג של תאי B בחולי CLL, ניתוקם ממקום מושבם בבלוטות לימפה, טחול ומח עצם, יציאתם לדם הפריפר׳ ובסופו של דבר למותם{{הערה|שם=הערה3|J. Bulger and S. O'Brien. Evolution at CLL treatment - from Chemoimmunofherapy to Targeted and Indtwdualded Therapy Nature Revtews/Ctmtcal Oncology. 2018}}.

המעכב הראשון בקבוצה הוא ה־[[ibrutinib]], מעכב בלתי הפיך של BTK הנמצא זה מספר שנים בשימוש קליני בחולי CLL ו-MANTLE CELL LYMPHOMA. במעקב אחרי חולי CLL מטופלים עם ibruiinib נמצא כי שיעורי התגובה לטיפול זה, עומק התגובות, שיעור׳ הישרדות ללא הישנות ואף הישרדות כללית הם גבוהים ביותר גם בחולים עם סימנים פרוגנוסטיים - גנטיים ומולקולריים גרועים -מוטציות בגן TP53, חוסר בזרוע קצרה של כרומוזום 17{{כ}} (17P -), חוסר בזרוע ארוכה של כרומוזום 11 {{כ}}(11q-) ו-UNMUTATED CLL{{הערה|שם=הערה4|P Ban et al Sustained ettcacy and detailed clinical tollow-up of tirsMine ibtutimb treatment in older patients with CLL edended phase 3 results trom RESONATED Hematologics. 2018}}.

יתרה מזאת, תגובת החולים עם UNMUTATED CLL ל-ibrutinib היא בשיעור גבוה יותר מהחולים עם MUTATED CLL. גם בעבודות מעבדתיות חשיפת תאי UNMUTATED CLL לאיברוטיניב גורסת לעיכוב פרוליפרציה משמעותית טוב יותר לעומת תאי MUTATED CLL. ההשפעה כאן היא בעיקר על עיכוב השגשוג ופחות על יכולת האפופטוזיס של התאים הממאירים{{הערה|שם=הערה6|A Quo et al, Heghlened BTK Oependem cell proliferation m unmutated CLL coolers increased sensitivity to ibrutmlb OncotargeL 2015}}.

מחקרים סטטיסטיים שהשוו בין מחקרים של טיפולי קו ראשון ב-CLL - כימואימונותרפיה לעומת איברוטיניב בתרופה יחידה, מראים שהסבירות שאיברוטיניב ייתן תוצאות יותר טובות לעומת כימואימונותרפיה מבחינת הישרדות ללא התקדמות (PFS) גבוהה, ההבדלים הבולטים ביותר הם בקרב חולים עם גורמי סיכון - מבוגרים עם מחלות רקע, ציטוגנטיקה גרועה, UNMUTATED CLL {{כ}}{{הערה{שם=הערה7|	T Robac et al. Smgle-agenl ibrulmib vs chemommunotherapy regiments lor troatmenl narve patients with CLL a cross-hail comparison of phase 3 shapes. Am J Hemalol. 2018. Aug 20}}. בהשוואה בין איברוטיניב ל-CHLORAMBUCIL OBINUTUZUMAB, האיברוטיניב מוריד סיכון להתקדמות מחלה או מוות ב־98% ו-92% בהתאמה{{הערה|שם=הערה8|S Van Sanden et al. Comparative Elticacy 0( Ibrulmib vs Ob1nu1uzumato+ Chlorambucil in Ftrsl-Llne Treatment 01 CLL A Matching-Adiusted Indirect Comparison Adv That. 2017}}.

איברוטיניב היא תרופה הנספגת במערכת עיכול וניתנת דרך הפה. פרופיל תופעות הלוואי שלה עדיף על טיפול כימותרפי, שיעור החולים המפסיקים את הטיפול בשל תופעות לוואי אינו גבוה - לאורך חמש שנים 79% מהחולים נשארים עם התרופה, תופעות הלוואי העיקריות לטווח קצר הן [[נויטרופניה]], [[תרומבוציטופניה]] לרוב דרגה לא גבוהה, שלשולים שלרוב לא מחייבים הפסקת טיפול, נטייה לדמם בשל השפעה על תפקוד טסיות, רצוי לא לשלב עם נוגדי קרישה, אך שיעור דימומים מסכני חיים הם נמוכים. לטווח ארוך התופעות שנצפו הן בעיקר יתר לחץ דם, הפרעות קצב על חדריות. רוב התופעות ניתנות לטיפול ללא צורך בהפסקת התרופה.

'''לסיכום''', הגישה הטיפולית למחלת CLL הולכת ומשתנה, כמו גם משמעות הגורמים הפרוגנוסטיים המוכרים. אנו מתקדמים אל רפואה מותאמת אישית - לפי תכונות החולים - גיל, מחלות רקע ותכונות ביולוגיות של מחלתם.

חולים צעירים ללא מחלות רקע עם MUTATED CLL ייהנו מהפונות ממושכות ואולי אף ריפוי עם טיפול המשלב כימותרפיה עם נוגדן אנטי CD20, חולים קשישים או אלה עם גורמים פרוגנוסטיים גרועים, שבעבר היו מקבלים כימו אימונותרפיה, למרות שיעילותה בחולים אלה פחותה ותופעות הלוואי שלה, יקבלו טיפול ממוקד, כגון איברוטיניב או תרופות חדשות אחרות.

==ביבליוגרפיה==
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}


{{ייחוס|ד"ר ריבה פיינמן, מנהלת השירות להמטולוגיה אמבולטורית, המרכז הרפואי רמב"ם}}


<center>'''פורסם ב[http://medicalmagazines.co.il/issue16/index.html?r=19 מגזין מדיק לסל שירותי הבריאות 2019], נובמבר 2018'''</center>

[[קטגוריה:המטולוגיה]]