לויקמיה לימפוציטית כרונית - טיפול בחולים שלא טופלו בעבר - CLL – first line therapy

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

הדפס

לוקמיה לימפוציטית כרונית - טיפול בחולים שלא טופלו בעבר
'
שמות נוספים	לויקמיה לימפוציטית כרונית - טיפול בחולים שלא טופלו בעבר (First-Line Therapy)
יוצר הערך	ד"ר ריבה פיינמן

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – לוקמיה לימפוציטית כרונית

לויקמיה לימפוציטית כרונית (CLL) היא הלויקמיה השכיחה ביותר במבוגרים בעולם המערבי - 4.7 מקרים חדשים לכל 100,000 אוכלוסיה בעולם המערבי. ההיארעות בישראל דומה. חולים בה אנשים מבוגרים, גיל חציון באבחנה 70-72 ‏ ויותר גברים מנשים (בערך 2:1).

מדובר במחלה כרונית שלא ניתנת לריפוי ומאופיינת בריבוי B לימפוציטים שנראים תקינים מורפולוגית ומאופיינים בביטוי מרקרדים של תאי B, CD19, CD20 יחד עם CD5, CD23 שלא מבוטאים על פני תאי B לא ממאירים, ובהצטברותם בדם, ברקמות הלימפתיות ובמוח העצם. ט לימפומה של תאים קטנים (SLL) היא ביטוי פחות שכיח של אותה המחלה, בה הלימפוציטים הלא תקינים מצטברים בעיקר בבלוטות לימפה ובטחול ופחות בדם ובמוח העצם.

התייצגות ומהלך מחלת CLL משתנה מאד בין החולים. האבחנה מתבססת על הימצאות ריבוי לימפוציטים בדם - מעל 5,000, בבדיקת אפיון תאים נמצא ביטוי מרקרים אופייני CD19, CD20 CD23, CD5. לעתים קרובות האבחנה נעשית לאחר גילוי מקרי של ריבוי לימפוציטים בדם בבדיקת דם רוטינית.

חלק מהחולים לא יסבלו מהתקדמות מחלתם ולא יזדקקו לטיפול במחלה לכל אורך חייהם, אך מחלתם של רוב החולים ב־CLL תתקדם והם יזדקקו לטיפולים בשל מחלה פעילה במהלך חייהם. ביטויי מחלה פעילה יכולים להיות כלליים: חולשה, חום, הזעות לילה וירידה במשקל, כאשר סימני התקדמות המחלה יכולים להיות: עלייה בלימפוציטוזיס, אנמיה, טרומבוציטופניה, הגדלה של בלוטות לימפה וטחול, זיהומים חוזרים. עם הופעת סימני מחלה פעילה ומתקדמת מומלץ להתחיל טיפול ספציפי ל-CLL.

תאי CLL מתרבים ומשגשגים בעיקר בבלוטות הלימפה, הטחול ומוח העצם, שם הם מקבלים הזנה ותמיכה מהסביבה. שפעול הרצפטור של תאי B‏} (B CELL RECEPTOR - BCR) חשוב מאוד להישרדות תאי CLL.

ידועים מספר גורמים פרוגנוסטיים שיכולים לעזור לנבא את המהלך הצפוי של המחלה, תגובה לטיפולים צפויים כשיינתנו ותוחלת חיים צפויה. הגורמים הקליניים הם: גיל, שלב המחלה בעת האבחנה, נוכחות סימפטומים סיססמיים, β2 microglobulin מעל לנורמה.

גורמ׳ הסיכון המעבדתיים: שינויים כרומוזומליים שיכולים להבדיל בין חולים עם מחלה איטית ולא מקצרת חיים לבין אלה עם מחלה אגרסיבית שלא מגיבה לטיפולים כימותרפיים. מצב המוטציות כאזור הווריאבילי של הגנים של השרשראות הכבדות של אימונוגלובולינים (יש שני סוג׳ חולים - אלה שתאי מחלתם הם תאים בשלים יותר שעברו את תהליך המוטציות של הגנים של אימונוגלובולינים - MUTATED CLL וכאלה שמחלתם נגרמת על ידי תאי CLL פחות בשלים, שעדיין לא עברו את תהליך המוטציות - UNMUTATED CLL) ‏.

חולים עם MUTATED CLL הם חולים שמחלתם מתאפיינת במהלך פחות אגרסיבי, זמן ארוך יותר עד לצורך בטיפול ותגובה טובה יותר לטיפול כימואימונותרפי, זאת לעומת חולים עם UNMUTATED CLL: מחלתם פרוליפרטיבית יותר, מהלכה מהיר יותר, התגובות לטיפול כימואימונותרפי פחות טובות ותוחלת חייהם קצרה יותר.

פותחה שיטת ניקוד בינלאומית לפרוגנוסטיקה של CLL) ‏(CLL INTERNATIONAL PROGNOSTIC INDEX - CLL IPI) טבלה 2+1.

0.001 > 2.1-3.2 2.6 2 Unmutated מצב מוטציות 0.001 > 1.6-2.4 2.0 2 3.5< B2mcg 0.001> 1.4-2.1 1.7 1 65< גיל 0.001 > 1.3-1.9 1.6 1 RAI IV OR BINET B-C שלב קלי1י

P	95%CI	HR	ניקוד	גורם סיכון	מאפיין
0.001 >	3.2-5.5	4.2	4	חסר או מוטנטי	מצב TP53

טקסט הכותרת	טקסט הכותרת	טקסט הכותרת	טקסט הכותרת	טקסט הכותרת	טקסט הכותרת

לחולים עם גורמי סיכון גבוה - ציטוגנטיים או מולקולריים, הזמן עד לצורך בטיפול לרוב קצר, תגובה פחות טובה לטיפולים מבוססי כימותרפיה ותוחלת חיים קצרה יותר, לעומת חולים ללא גורמים אלה.

בעשור השני של המאה ה-21 נוספו לאפשרויות הטיפוליות במחלת CLL תרופות ביולוגיות המתאפיינות ביעילות מרשימה גם בחולים עם מחלה בסיכון גבוה או גבוה מאור. לפני הופעת התרופות החדשות התבסס הטיפול על משלב כימותרפי עם נוגדן מונוקלונלי אנטי-CD20. חולים צעירים ללא מחלות רקע ותפקוד כליית׳ תקין קיבלו משלב של פלודרבין, ציקלופוספמיד עם ריטוקטמאב (BR) או בנרמוסטין עם ריטוקסימאב (BR) שניתנו כל חודש במשך חצי שנה - שישה מחזורים.

היות שרוב חולי CLL הם מעל גיל 70 ולרוב עם מחלות רקע, הם לא מועמדים לטיפולים אגרסיביים אלה ולא ייהנו מיתרונותיהם - השגת הפוגות משמעותיות וממושכות אצל חלק ניכר מהחולים. עבור חולים מבוגרים פותח משלב של כלורמבוציל עם נוגדן אנטי CD20 - אובינוטוזומאב, הניתן לשישה מחזורי טיפול עם אחוזי תגובה טובים מאוד.

בקרב החולים הצעירים שקיבלו כימו-אימונותרפיה אינטנסיבית - FCR, יש אוכלוסיה שמחלתם נשנתה בתוך זמן קצר יחסית - שנים ספורות, ויש אוכלוסיה הממשיכה במעקב בהפוגה מלאה מעל עשר שנים (לפי מחקר 8-CLL של הקבוצה הגרמנית) - ייתכן שחלקם למעשה נרפאו ממחלתם. כשבחנו מי הם החולים הנשארים בהפוגות ממושכות לאחד כימואימונותרפיה, נתגלה שאלה הם החולים בעלי מאפיינים מולקולריים טובים -MUTATED CLL, זאת לעומת החולים עם מחלה UNMUTATED שסבלו מהישנויות מוקדמות יותר ונזקקו לטיפולים נוספים.

ההבדל הביולוגי נין שני סוגי CLL ה-MUTATEDT לבין ה-UNMUTATED - הוא שתאי המחלה של הקבוצה הראשונה הרבה פחות פרוליפרטיביים לעומת הקבוצה השנייה. זה מסביר את קצב ההתקדמות המהיר יותר של הקבוצה השנייה.

מנגנון פעולת התרופות הביולוגיות כנגד מחלת CLL מבוסס על הבנה טובה ומעמיקה של מנגנוני פרוליפרציה והישרדות של תאי B תקינים וממאירים. גירוי B CELL RECEPTOR הוא גורם חיוני ביותר לשגשוג והישרדות תאי CLL. גירוי זה

מוביל לשרשרת תנובות באמצעות אנזימים שונים הטדמות לביטוי גנים מעוררים שגשוג ומעכבים מרת תאי מתוכנן(האפופטוזים) של התאים הללו. אחר האנזימים החשובים בשרשרת התגובות הזאת נקרא BURTON TYROSINE KINASE (BTK)) הערר מולד של אגזים מתפקר זה גורם למחלה מולדת של חוסר של לימפתייטים B, חוסר אימונוגלובולינים, ללא התערבות ילדים חולים מתים מוקדם מאח־ מזיהומים קשים. בהתבסס על הידע הזה זדזגלה שעיכוב של אנזים ה־>וד6 פוגע ביכולת שגשוג של תאי B בחולי CLL, ניתוקם ממקום מושבם בבלוטות לימפד, ט1צל ומוח עצם, יציאתם לרם הפריפר׳ ובסופו של דבר למי ה ם "י. המעכב הראשון בקבוצה הינו n־ibruti11ib, מעכב בלתי הפד של BTK הנמצא זה מספד שנים כשימוש קליני כחולי CLL רMANTLE CELL LYMPHOMA. במעקב אחרי תלי CLL מטופלים עם ibruiinib נמצא כ־ שיעור־ התגובה לטיפול זה, עומק התגובות, שיעוד׳ הישרדות ללא הישנות ואף הישרדות כללית הם גבוהים ביותר גם בחולים עם סימנים פרוגנוסט"ם - גנטיים ומולקולר"ם גרועים -מוטציות בגן 53ידו, תסר בזרוע קצרה של כרומוזום 17PH 7-), תסר בזרוע ארוכה של כרומחוס 11 <11q-) UNMUTATED CLLA *'. יתרה מזאת, תגובת התלים עם(1 E־1 U N M UTA ibruiinib^ CLL הינה בשיעור גבוה יותר מהחולים עם MUTATED CLL. גם בעבדות מעבדתיות חשיפת CLLTUI ם UN MUTATE לאיברוטיניב גורסת לעיכוב פרוליפרציה משמעותית טוב יותר לעומת תאי MUTATED CLL. ההשפעה כאן היא כעיקר על עיכוב השגשוג ופחות על יכולת האפופםודס של התאים הממאירים"י. מחקרים סטטיסטיים שהשוו בין מחקרים של טיפולי קו ראשון CLLS - כימואימונותרפיה לעומת איברוטיניכ בתרופה ■דרה מראים שהסבירות שאיברוטיניכ יתן תוצאות יותר טובות לעומת כימואימונותרפיה מבחינת הישרדות ללא התקדמות <IPFS גבוהה, ההבדלים הבולטים ביותר הם בקרב הולים עם גורמי סיכון - מבוגרים עם מחלות רקע, ציטוגנטיקה גרועה, UNMUTATED CLL י". בהשוואה כץ אים־וטיניב ?^CHLORAMBUCIL OBINUTUZUMAB, האיכרוטיניב מורד סיכון להתקדמות מחלה או מוות ב־!5"98 ר91% בחתאמה "7 איבחנתינ היא תחפה הנספגת במערכת עיכול וניתנת ררך הפת פרופיל תופעות הלוואי שלה עדיף על טיפול כימותרפי, שיעור החולים המפסיקים את הטיפול בשל תופעות לוואי אינו גבוה ־ לאוין־ המש שנים 79% מהחולים נשארים עם התרופה, תופעות הלוואי העיקריות לטווח קצר הן נויטחפניה, תחמבתדטופנית לחב דרגה לא גבוהת שלשולים שלחב לא מחייבים הפסקת טיפול, נטייה לדמם בשל השפעה על תפקד טסיות, רצוי לא לשלב עם נוגדי קרישת אך שיעוד דימומים מסכנ׳ דים הם נמוכים. לטווח איד התופעות שנצפו הן בעיקר יתר לחץ דת הפרעות קצב על חרדיות. רוב התופעה; ניתנות לטיפול ללא צורר בהפסקת התרופה. לסיכום, הגישה הטיפולית למחלת CLL הולכת ומשתנה בתיזפה אחרונת כמו גם משמעות הגורמים הפחגנוסטיים המוכרים. אנו מתקדמים אל רפואה מותאמת אישית - לפי תכונות הזצלים - גיל, מחלות רקע ותכונות ביולוגיות של מחלתם. חולים צעירים ללא מחלות רקע עם MUTATED CLL ידנו מהפונות ממושכות ואולי אף ריפוי עם טיפול המשלב כימותרפיה עם נוגדן אנטי CD20, חולים קשישים או אלה עם גורמים פחגנוסטייפ גרועים, שבעבר היו מקבלים כימו אימונותרפיה, למרות שיעילותה בחולים אלה פחותה ותופעות הלוואי שלה, יקבלו טיפול ממוקד, כגון איבחטיניב או תחפות חדשות אחחת. "תכן שבעתיד שילוב בין כל אמצעי הטיפול יעניק לחולי CLL סיכויי ריפוי ממחלתם עם איכות חיים הרבה יותר טובה ואף טיפול קצוב בזמן תוך מעקב אחרי מחלה מינימלית(MRD). •

ביבליוגרפיה

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר ריבה פיינמן, מנהלת השירות להמטולוגיה אמבולטורית, המרכז הרפואי רמב"ם