מכאן שהרפואה המשולבת, זו המנסה לעשות שימוש בשני העולמות, הקונבנציונלי והאלטרנטיבי, מתמקדת באדם לא פחות מאשר במחלה. ...
מתוך הערך: המדריך לטיפול בסוכרת

לוקמיה לימפטית כרונית - Chronic lymphocytic leukemia

מתוך ויקירפואה


לוקמיה לימפוציטית כרונית
Chronic lymphocytic leukemia
Chronic lymphocytic leukemia.jpg
Peripheral blood smear showing CLL cells
שמות נוספים CLL, Chronic lymphoid leukemia
ICD-10 Chapter C 91.1
ICD-9 V10.60 204.1 V10.60
MeSH D015451
יוצר הערך דר' אוהד בנימיני
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםלוקמיה לימפוציטית כרונית

לוקמיה לימפטית כרונית היא הלוקמיה השכיחה בעולם המערבי. המחלה בדרך כלל מאובחנת בגיל מבוגר ומהלכה הטרוגני ושונה מחולה לחולה. בלוקמיה לימפטית כרונית לימפוציטים חד שבטיים מסוג B, שנראים בשלים, מצטברים במח העצם ומסננים את בלוטות הלימפה, את הטחול ולפעמים גם כבד וגורמים להגדלתם. מהלך המחלה איטי ובמשך שנים נוכחות תאי המחלה אינם מפריעים, אך בשלבים מתקדמים הסננה כבדה של לימפציטים גורמת לכשלון מח עצם המתבטא באנמיה, בטרומבוציטופניה ובפגיעה הדרגתית במערכת החיסון עם נטייה לזיהומים.

בפחות מ-10 אחוזים מהמקרים ביטוי המחלה הוא בבלוטות לימפה ללא לימפוציטוזיס ואז המחלה נקראת לימפומה של תאי לימפה קטנים ( small lymphocytic lymphoma SLL ) התא הממאיר ב CLL וב SLL הוא זהה באפיון ובתכונות הפתולוגיות.

אפידמיולוגיה

לוקמיה לימפטית כרונית היא הלוקמיה השכיחה בעולם המערבי והיא מהווה כשליש מכלל הלוקמיות. המחלה שכיחה מעט יותר בגברים ביחס 3:2 וההיארעות היא כחמישה מקרים ל-100,000 בישראל. בארה"ב מאובחנים כ-20,000 מקרים חדשים בשנה והשכיחות (prevalence) היא כ-10,5000 חולים[1]. בישראל מאובחנים כ-450 חולים חדשים בשנה.

לוקמיה לימפטית כרונית היא מחלה של הגיל המבוגר בעיקר. הגיל החציוני באבחנה הוא 70 שנה, רק 30 אחוזים מהחולים מאובחנים מתחת לגיל 65 והיא נדירה מתחת לגיל 45. לא נמצאו גורמי סיכון סביבתיים או מקצועיים ואף שבשאר הלוקמיות נמצאה שכיחות מוגברת בין שורדי פצצת אטום, לא נמצאה עלייה בשכיחות חולי CLL‏[2]. בקרב חולי CLL קיימת שכיחות מוגברת של מחלות לימפופרוליפרטיביות בקרובי משפחה מדרגה ראשונה ואף כ-15 אחוזים עם Benign Monoclonal Lymphocytosis - MBL ‏[3].

מהלך קליני

לוקמיה לימפטית כרונית ייחודית מבחינת השונות בין החולים. בעוד שכ-30 אחוזים מהחולים לא יזדקקו כלל לטיפול במהלך חייהם או לאחר 10-20 שנים, אחרים יזדקקו לטיפול לאחר 5-10 שנים מהאבחנה ובחלק מהחולים המחלה מתקדמת באופן מהיר יחסית והם יזדקקו לטיפול זמן קצר לאחר האבחנה. מרבית החולים מאובחנים כאשר הם מרגישים טוב ללא סימפטומים בעקבות בדיקת דם אקראית המדגימה לימוציטוזיס אבסולוטי, ובמקרים אחרים בעקבות זיהוי בלוטות לימפה מוגדלות ולא כואבות שגדלות וקטנות באופן ספונטני אך אינן נעלמות. בכ-10 אחוזים מהחולים קיימים סימפטומי B הכוללים ירידת משקל מעל 10 אחוזים בחצי שנה, חום גבוה מ-38ºC מעל שבועיים, הזעות לילה או עייפות קיצונית. לעיתים רחוקות האבחנה נעשית בעקבות זיהומים על רקע דיכוי חיסוני או תופעות אטואימוניות הכוללות אנמיה המוליטית אוטואימונית, טרומבוציטופניה אוטואימונית, Pure Red Cell Aplasia או תגובות מופרזות לעקיצות (insect bite)‏[4].

אבחנה

במרבית המקרים האבחנה של לוקמיה לימפטית כרונית נעשית בעקבות לימפוציטוזיס בבדיקת דם פריפרי. במשטח דם פריפרי נראה ריבוי לימפוצטים קטנים בעלי מראה בשל ונוכחות צלליות או כתמים של תאים שנהרסו באופן מכני בהכנת המשטח, המכונים תאי גומפרכט או smudge cells. על פי הנחיות iwCLL, האבחנה של CLL נקבעת בנוכחות של לפחות 5000/µl לימפוציטים חד שבטיים לתקופה של שלושה חודשים ועם אפיון טיפוסי בבדיקת אפיון ציטומטרי - Flow cytometry (FACS)‏[5] .

אפיון טיפוסי של CLL כולל ביטוי חלש של שרשרת קלה SmIg מסוג Kappa או Lambda אך לא שתיהן, עדות למונוקלונליות של התאים, אנטיגנים של תאי B‏ (CD19,CD20,CD23) כאשר עוצמת הביטוי של CD20 היא חלשה וביטוי אנטיגן של תאיT‏ - CD5. בנוסף, תאי CLL בדרך כלל מבטאים HLA-DR, CD200, CD81 ו-ROR1 ואינם מבטאיםCyclin D1 ו-CD10. באופן טיפוסי FMC7, CD22 ו-CD79a גם כן שליליים או שביטויים חלש. בביופסיית מח עצם, הצלולריות מוגברת בדרך כלל עם מעל 30 אחוזים לימפוציטים מתוך כלל התאים הגרעיניים אך היא אינה נדרשת לאבחנה של CLL. בבלוטות לימפה המסוננות על ידי תאי המחלה נמחקת הארכיטקטורה הנודלית עם שרידים של מרכזי נבט. תאים גדולים יותר, פרולימפוציטים ופאראימונובלסטים, יוצרים אשכולות אופייניים המכונים pseudofollicles או proliferation centers.

Monoclonal B Lymphocytosis (MBL) היא אבחנה מקדימה ל-CLL עם לימפוציטים בעלי אפיון זהה אך מספר אבסולוטי נמוך מ-5000µl, העדר לימפאדנופתיה, אורגנומגליה, ציטופניה או סימפטומי מחלה. הסיכוי של MBL להתקדם ל-CLL הוא 1 אחוז עד 2 אחוזים בשנה והוא בדרך כלל נשאר יציב כאשר מספר הלימפוציטים המונוקלונלים האבסולוטי נמוך מ 500µl ‏[6].

שלבי המחלה ומדדים פרוגנוסטים

שתי שיטות דומות לדירוג המחלה קיימות זה יותר מ-40 שנה, משמשות לניבוי הישרדות ומתבססות על פרמטרים פשוטים של בדיקה גופנית וספירת דם. RAI staging מקובלת בארה"ב ואילו BINET staging באירופה. עם התקדמות המחלה, מעבר לעלייה בספירת הלימפוציטים, ניכרת הגדלה של בלוטות לימפה, בהמשך הגדלת טחול ולפעמים כבד ובשלבים המתקדמים כשלון מח העצם שבא לידי ביטוי באנמיה ובטרומבוציטופניה[7][8].


שלבים על פי staging RAI

  • שלב 0 - לימפוציטוזיס בלבד
  • שלב I - לימפוציטוזיס והגדלת בלוטות לימפה
  • שלב II – הגדלת טחול או כבד עם או בלי לימפוציטוזזיס
  • שלב III – המוגלובין נמוך מ-11mg/dl עם או בלי לימפוציטוזיס או אורגנומגליה
  • שלב IV – ספירת טסיות נמוכה מ-100,000µl עם או בלי לימפוציטוזיס או אורגנומגליה

בפרסום המקורים של RAI et al ההישרדות לפי שלבים הייתה 150, 101, 71 ו-19 חודשים בהתאמה. בהמשך הפרדת עקומות ההישרדות נמצאה רלוונטית על פי רמות סיכון שחולקו לפי סיכון נמוך שלב 0, סיכון בינוני שלב I-II, סיכון גבוה שלב III-IV

שלבים על פי BINET staging

  • שלב A - לימפאדנופתיה בפחות משלושה אזורים
  • שלב B - לימפאדנופתיה ביותר משלושה אזורים
  • שלב C - אנמיה ( Hb <10mg/dl ) או טרומבוציטופניה ( PLT <100,000µl )

בפרסומם המקורי של BINET ההישרדות בשלב A הייתה דומה לאוכלוסייה הכללית, 84 חודשים בשלב B ו-24 חודשים בשלב C .

אנמיה וטרומבוציטופניה על רקע אוטואימוני או סיבות שאינן עקב התקדמות המחלה אינן משפיעות על השלב הפרוגנוסטי. עם השיפור בטיפול בלוקמיה לימפטית כרונית ההישרדות ממשיכה להתארך בהשוואה לפרסומים הראשונים של Rai ו-Binet.

שיטות הדרוג של Rai ו-Binet נועדו להערכה פרוגנוסטית והן נמצאות בשימוש קליני נרחב אך אינן מנבאות התקדמות מהירה של המחלה בשלבים המוקדמים ועל כן מגוון מדדים פרוגנוסטיים נחקרים ונבדקים.

Lymphocyte doubling time (LDT) - מספר החודשים שעוברים עד להכפלה אסבסולוטית של מספר הלימפוציטים. קצב הכפלת הלימפוציטים יכולה לסייע בהערכת התקדמות מחלה בחולים ללא טיפול. קצב הכפלה נמוך מ-12 חודשים יכול לנבא התקדמות מהירה של המחלה לעומת קצב הכפלה מעל 12 חודשים במחלה אינדולנטית[9].

הפרעות כרומוזמליות ושינויים גנומים – בכ-80 אחוזים מחולי CLL ניתן למצוא הפרעות כרומוזומליות. הגברת ההפרעות הכרומוזומליות, הן בסוג והן בכמות, משפיעה על אגרסיביות המחלה. עליה במספר ההפרעות הכרומוזומליות מאפיינת מחלה אגרסיבית משמעותית יותר כאשר כאשר קיימות יותר משלוש הפרעות (קריוטיפ מורכב, Complex karyotype) ובמיוחד מעל חמש הפרעות כרומוזומליות. קשיים טכניים, במיוחד בהשגת מטפאזות, מקשים על ביצוע בדיקות קריוטיפ באופן רוטיני. מאידך, בבדיקת Fluorescence in situ hybridization (FISH) לאחת מארבע הפרעות שכיחות (del13q, del11q,T12,del17p) ניתן למצוא ב-80 אחוזים מחולי CLL‏[10]

חסר בזרוע הארוכה בכרומזומום 13, del13q14, ההפרעה השכיחה ביותר, קיים ב-55% מחולי CLL. זו מתאפיינת במהלך איטי עם הישרדות חציונית מעל 120 חודשים. אזור זה מקודד miRNAs המעורבים בפתוגנזה של המחלה, miR15a/miR16-1.

חסר בזרוע ארוכה של כרומוזום 11, del11q23, נמצא בכ-25% מהחולים טרם טיפול וב-10% מהחולים בשלב מחלה התחלתי. אזור זה בכרומוזום כולל את הגן ATM שמקודד ל-DNA response kinase ATM. בחולים הנושאים קלון עם del11q אופיינית מחלה עם לימפאנופתיה ניכרת, מהלך פרוגרסיבי והישרדות קצרה יותר. כימואימונותרפיה וטיפולים ממוקדים חדשים גוברים על הגורמים הפרגונוסטיים השליליים בהפרעה זאת.

טריזומיה של כרומזום 12 (trisomy 12) נצפית בכ-10%-20% מחולי CLL ולפעמים במחלה עם לימפוציטים אטיפים ומהלך שנוי במחלוקת מבחינה פרוגנוסטית.

חסר הזרוע הקצרה של כורמוזום 17, del17p, נמצא ב-5 אחוזים עד 8 אחוזים מחולי CLL נאיבים. חסר זה כולל איזור del17p13 עם הגן ל-TP53 tumor suppressor gene. חסר ב-del 17p או מוטציה ב-TP53 קיימים ב-4 אחוזים עד 37 אחוזים ובמחקרים שונים מנבאים עמידות לכימואימונותרפיה, מורכבות גנומית “mutator phenotype” ופרוגנוזה גרועה.

בעזרת שיטות מתקדמות לרצוף גנים whole exome sequencing נמצאו 44 גנים מוטנטים ו-11 הפרעות עם שינויים במספר העתקים somatic copy number variations ‏[11] בחולים שטופלו בפרוטוקול FCR במחקר CLL8 עם מוטציות ב-TP53, SFB31, RPS15 דווח על הישרדות קצרה יותר. דיווחים לא חד משמעיים ומחקר מתמשך קיימים לגבי הפרעות נוספות כולל NOCH1 ,MYD88, ATM, SF3B1, POT1, EGR2, XPO1, CHD2, BIRC3, PTPN11. במחקר זה, מוטציה ב-NOCH1 נמצאה ב-10 אחוזים מהחולים. חולים אלה לא הרוויחו מתוספת rituximab לטיפול ב-FC.

IGHV mutation status - סטטוס המוטציה לגן IGHV - Immunoglobulin Heavy Chain Variable של קולטן תאי B. מוטציות רבות בגן זה מופיעות ביותר מ-2 אחוזים מהחולים בהשוואה לגן הבסיס (germline). mutated-IGHV היא מחלה עם מהלך איטי וארוך ללא צורך בטיפול ואז תגובה טובה וממושכת לטיפולים כולל לכימואימונותרפיה [12] מנגד, לחולים עם unmutated-IGHV מהלך פחות טוב עם הפרעות כרומוזמיות וביטוי מוגבר של חלבונים המצביע על פעילות מוגברת של המחלה כמו ZAP70, CD38 ו-CD49d. חולים אלה בדרך כלל יזדקקו לטיפול בתוך פרק זמן קצר יותר מהאבחנה ותגובת לכימואימונותרפיה קצרה יותר. הטיפולים הממוקדים החדשים גוברים על אפקט שלילי זה ותוצאות הטיפול אינן נופלות מהחולים עם mutated-IGHV ולכן בקבוצת חולים זו לא מטפלים יותר בכימואימונותרפיה [13].

CD38, ZAP-70, CD49d ניתנים לאיתור בבדיקת flowcytometry עם ניבוי פרוגנוסטי שלילי אך לעתים שנוי במחלוקת. CD38 ו-ZAP70 (קינזה שמבוטאת בדרך כלל בתאי T ו-NK ומשתתפת ב-T cell receptor signaling) נמצאת בקורלציה שלילית בחולי CLL אך אמינות הבדיקה טובה יותר באימונוהיסטוכמיה מאשר בבדיקת flow cytometry. CD49d - תת יחידה של קולטן אינטגרין - מהווה מדד פרוגנוסטי שלילי כשמבוטא ביותר מ- 30 אחוזים מהתאים באפיון [12][14][15].

על בחירת הטיפול משפיעים גיל החולה ומצב תפקודי, מחלות נלוות, גורמים פרוגנוסטיים וסמנים גנטיים וביולוגיים, במיוחד חסר הזרוע הקצרה של כרומוזום 17 (del17p) או מוטציה ב-TP53 ( tumor suppressor gene) ו-IGHV mutation status.

Beta-2 microglobulin - B2M - מרכיב במולקולת MHC, נמצא בקורלציה לעומס המחלה ב-CLL. רמתו עולה גם כאשר הפינוי הכלייתי יורד והוא עדיין משמעותי במודלים פרוגנוסטיים כמו CLL-IPI ‏[16]

קיימים עוד גורמים פרוגנוסטיים, בכללם גורמים מנבאים הקשורים למצב החולה, גיל, מין ומצב תפקודי. מדדי מחלה מוכרים כמו אחוז הפרולימפוציטים, אופן הסננה במח העצם - נודלרי, אינטרסטציאלי או דיפוזי, וגורמים מנבאים על בסיס שיטות מתקדמות כמו steretypy, IGHV gene usage subset. מבחינה מעשית, זמינות, איכות, נוחות וחפיפה ביכולת הניבוי של כמה מהגורמים הובילה לשימוש במודלים הכוללים מספר מצומצם של מדדים פרוגנוסטיים [17].

CLL-IPI – international prognostic indexעל בסיס ניתוח של כ-3'500 חוליCLL נאיבים בשמונה מחקרי פאזה 3 שנערכו בין השנים 1997-2007 נמצאו חמישה מדדים מנבאים בלתי תלויים. אנליזה של חמשת הפקטורים מאפשרת לזהות ארבע קבוצות סיכון עם הישרדות שונה משמעותית [16].

CLL-IPI
grading Adverse factor Variable
4 Deleted/mutated TP53(17p)
2 Unmutated IGHV
2 >3.5 B2M
1 >65 years Age
1 Binet B/C Rai III-IV Stage
0-10 Score
Median OS months Risk Group Score
Not reached Low risk 0-1
104 Intermediate risk 2-3
63 High Risk 4-5
31 Very high risk 7-10

הטיפול בלוקמיה לימפטית כרונית

ההתייצגות ומהלך המחלה בלוקמיה לימפטית כרונית משתנות מאוד בין החולים. במרביתם מהלך אינדולנטי ארוך ללא סימפטומים וללא צורך בטיפול ואף שליש מהם לא יזדקקו לטיפול כלל. בחולים עם מחלה פעילה, התקדמות המחלה באה לידי ביטוי בלימפוציטוזיס, לימפאנדופתיה, דיכוי מח עצם, סימפטומי B חום, הזעות לילה וירידה במשקל) , תופעות אוטואימוניות וזיהומים. ההחלטה על התחלת טיפול היא אינדיבידואלית לכל חולה וחולה. חולים רבים עם מהלך מחלה כרוני איטי מנהלים אורח חיים רגיל עם מעקב אקטיבי ( Watch and Wait) ללא צורך בטיפול. מחקרים הראו שגם בחולים אסימפטומטים עם מחלה בסיכון גבוה התחלת טיפול בשלב מוקדם אינה משפרת את ההישרדות. בחירת מועד התחלת הטיפול נקבעת בדרך ככל לפי ההנחיות (iwCLL) International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia [18]:

  1. עדות לדיכוי מח העצם שבא לידי ביטוי באנמיה ( Hb<10mg/dl ) או טרומבוציטופניה PLT<100x109/L
  2. לימפוציטוזיס מתקדם עם עליה של 50 אחוזים בחודשיים או קצב הכפלה של ספירת לימפוציטים (lymphocyte doubling time ) בפחות מ-6 חודשים. (אף על פי שהכפלה אבסולוטית של ספירת הלימפוציטים בחצי שנה אינה אינדיקציה בפני עצמה להתחלת טיפול)
  3. הגדלת טחול מאסיבית (>6 סנטימטר תחת קשת הצלעות), פרוגרסיבית או ספנומגליה סימפטומטית
  4. הגדלת בלוטות לימפה מאסיבית (>10 סנטימטר בקוטר הארוך), פרוגרסיבית או לימאפדנופתיה סימפטומטית
  5. מעורבות מחלה אקסטראנודלית סימפטומטית (לדוגמה עור, כליות, ריאות, עמוד שידרה)
  6. אנמיה או טרומבוציטופניה אוטואימונית רפקרקטורית לסטרואידים
  7. סימפטומים קונסטיטוציונלים מתקדמים כמו ירידה לא מתוכננת במשקל ( >10 אחוזים ב 6 חודשים), חום גבוה מאשר 38.5°C מעל שבועיים ללא עדות לזיהום או הזעות לילה מעל חודש ללא עדות לזיהום או עייפות ( ECOG≥2 או חוסר יכולת לבצע פעילות רגילה)

מטרת הטיפול היא להשיג שליטה במחלה או מצב של הפוגה כך שאינה נראית בדם, במח העצם או בבלוטות ואינה מפריעה לתפקוד רגיל של הגוף. במהלך השנים הטיפול ב CLL עבר תמורות משמעותיות. מטיפול בכלורמבוציל שהביא לתגובות חלקיות לתקופה מוגבלת, עד לעידן הכמואימונותרפיה שבאמצעות משלבים כמותרפים עם נוגדנים מונוקלונלים ל-CD20 שיפר משמעותי את אפקטיביות הטיפולים והביא להפוגות ממשוכת של שנים והארכת חיים. הטיפול ב CLL עבר מהפכה דרמטית עם כניסתם של הטיפולים הביולוגים הממוקדים ולמעשה הטיפול עבר מהפיכה כה משמעותית כך שפחות מרבע מהחולים מתאימים לטיפול בכימואימונותרפיה.

אפשרויות הטיפול בלוקמיה לימפטית כרונית

כימואימונותרפיה

לפני הופעת הטיפולים הממוקדים הטיפולים ב CLL התבססו בעיקר על כימותרפיה שכללה alkylating agents ‏(chlorambucil ,cyclophosphamide, bendamustin), nucleoside analogues‏ (fludarabine, pentostatin, cladribine) וסטרואידים. חולים צעירים עם מצב תפקודי טוב קיבלו טיפול אינטנסיבי בעוד המבוגרים יותר עם מחלות נילוות טופלו במשלבים פחות אינטנסיביים. השילוב של נוגדנים anti-CD20 antibodies עם כימותרפיה הביאה לשיפור בהישרדות גם במשלבים האינטנסיביים פחות וגם במשלבים האינטנסיביים, ולכן כימואימונותרפיה הייתה הטיפול הסטנדרטי לפני הופעת התרופות החדשות[19]. המשלב (FCR) fludarabine ,cyclophosphamide, rituximab היה שכיח בחולים צעירים ללא מחלות רקע; (BR) bendamustin, rituximab בחולים מבוגרים והמשלב chlorambucil + antiCD20 antibodies ניתן בחולים מבוגרים עם מחלות נילוות ומצב תפקודי ירוד יותר[20]. משלב FCR היה הראשון שהשיג הפוגת מלאות במרבית החולים עם שיפור בהישרדות ( median progression free survival 56.8 months)‏[21]. חולים עם מחלה בסיכון נמוך low-risk השיגו הפוגות ממושכות ואלו עם מחלה בסיכון גבוה השיגו הפוגות קצרות. ההפוגה הקצרה ביותר הושגה בחולים עם del17p‏ (year PFS 15.3%‏-5), לאחר מכן del11q עם ( year PFS 31.4%‏-5) ו-unmutated CLL עם (yearPFS 33.1%‏-5). תגובה עמוקה לטיפול ב-FCR – שהוגדרה undetectable minimal residual disease (MRD) (פחות מתא CLL אחד ל 10,000 תאים בדם או במח העצם) ניבאה זמן ממושך ללא מחלה פעילה (PFS) ולמעשה בחולים עם mutated IGHV לא נראתה התקדמות מחלה לאחר הפוגה ממושכת (plateau in the PFS survival curve) של 53.9 אחוזים ב-12.8 שנים[22] . המשלב BR אפקטיבי פחות מ-FCR אך גם פחות מיאלוסופרסיבי. מחקרים רבים שילבו תרופות חדשות (ibrutinib, Obinutuzumab ) עם FCR במטרה להפחית את מספר סבבי הטיפול או עם BR ו-Chl-R על מנת להשיג תגובה עמוקה וממושכת יותר.

הטיפולים הביולוגיים הממוקדים

מעכבי אותות מקולטן תאי B-cell receptor signaling kinases - B

פותחו מעכבים ספציפיים לשלושה אנזימים המשפיעים על אותות מקולטן תאי B -‏ B-cell receptor signaling kinases הכוללים SYK, BTK, PI3K. תוצאה של עיכוב זה מביאה למוביליזציה של תאי CLL מהרקמות לדם והצטמקות בלוטות לימפה תוך עליה של תאי CLL בדם הפריפרי – redistribution. בשונה מכימואימונותרפיה, מעכבי הקינזות הללו בדרך כלל אינם מדכאים את מח העצם ופועלים היטב גם בחולים עם מחלה בסיכון גבוה ובמחלה רפרקטורית לכימואימונותרפיה.

מעכבי BTK

איברוטיניב (Ibrutinib) מעכב ראשון של האנזים Bruton tyrosin kinase (BTK) הניתן פומית ויוצר קשר קובלנטי ל-cysteine 481 גורם למוביליזציה ונדידה (migration and redistribution) של לימפוציטים המעלים את הספירה הלבנה פי 2–3 בשבועות הראשונים לטיפול. לימפוציטוזיס אסימפטומטי חולף תוך מספר חודשים ואינו מנבא עמידות. המחקר הראשון של איברוטיניב בחולי CLL נאיבים הציג תגובה מרשימה וממושכת לרוב חלקית years PFS 83%‏-7 ו-34 אחוזים בחולים עם מחלה חוזרת או עמידה[23]. תופעות הלואי השכיחות כללו שילשול, כאבי שרירים, כאבי פרקים, דימומים והמטומות, בדרך כלל קלים שאינם מצריכים שינוי מינון או הפסקת טיפול. שכיחות תופעות אלה פוחתת עם הזמן. היארעות פרפור פרוזדורים ב-6.5 אחוזים מהחולים לאחר 16.6 חודשים לעומת 1.6 אחוזים ו-10.4 אחוזים לאחר 36 חודשים. פרפור פרוזדורים שמתפתח בעקבות טיפול באיברוטיניב אינו מחייב בהכרח הפסקת טיפול. מקרים נדירים של פרפור חדרים ומוות פתאומי מסיבות לבביות דווחו בחולים תחת טיפול באיברוטיניב אך הקשר ביניהם אינו חד משמעי.

מחקר ה-RESONATE בחולי CLL עם מחלה עמידה או חוזרת הדגים שיפור משמעותי בהשרדות בהשוואה לנוגדן ל-CD20 אופטומומב (anti CD20 antibody ofatumumab) והביא בשנת 2014 לאישור איבורטיניב לטיפול במחלה חוזרת או עמידה. מחקר RESONATE-2 שהשווה איברוטיניב ל chlorambucil הדגים לא רק תגובה ממושכת, PFS at 5 years ‏70%, אלא גם שיפור בהמוגלובין וספירת הטסיות [24]. תופעות לואי בולטות הם יתר לחץ דם ופירפור פרוזדורים.

מחקר ה-Aliance A041202 הדגים PFS ממושך יותר של איברוטיניב בהשוואה ל-BR. לתוספת נוגדן ל-CD20 לא הייתה השפעה על היעילות. גם מחקר iLLUMINATE שהשווה שילוב של איברוטיניב עם אובינוזטווזמב ( Obinutuzumab ) לטיפול המקובל ב Chlorambucil -obinutuzumab הדגים PFS ממושך יותר בקבוצה שטופלה באיברוטיניב[25]. לא רק שיפור ב-PFS גם שיפור בהשרדות במתן איבוטיניב עם ריטוקסימב בהשוואה לטיפול סטנדרטי ב-FCR הודגם במחקר E1912 של National Clinical Trials Network ‏[26].

אקלברוטיניב (acalabrutinib) הוא מעכב דור שני של BTK, סלקטיבי יותר עם השפעה קלה על EGFR ITK או TEC . תופעות הלואי של אקלבקוטיניב כאב ראש, שילשול, זיהומים בדרכי נשימה עליונות, יתר לחץ דם ופירפור פרוזדורים בדומה לתופעות הלואי של איבורטיניב עם שכיחות נמוכה יותר של פרפור פרוזדורים. אקלברוטיניב אושר על ידי ה-FDA בעקבות מחקר ASCEND ו-ELEVATE-TN במחלה חוזרת ובחולים נאיביים בהתאמה [27][28]. במחקר ELEVATE-TN אקלברוטיניב בשילוב אובינטוזומב או כטיפול יחיד הדגים שיפור ב PFS בהשוואה למשלב כלורמבוציל עם אובינוזטוזומב. במחקר זה פרפור פרוזדורים אירע ב 3 אחוזים מהמטופלים באבקלברוטיניב בלבד במהלך חציוני של 28 חודשים. מחקר פאזה III משווה איברוטיניב לאקלברוטיניב מבחינת יעילות ורעילותו יבסס אם קיים הבדל משמעותי ביניהם.

Zanubrutinib - מעכב BTK קובלנטי סלקטיבי נוסף שאושר על ידי ה FDA לטיפול ב mantle cell lymphoma (MCL) הדגים פרופיל תופעות לואי משופר במחקרי פאזה I-II המתנהלים במועד כתיבת מאמר זה[29].

מעכבי PI3K

כמו מעכבי BTK גם מעכבי PI3K ניתנים פומית. Idelalisib הוא מעכב הפיך של PI3Kδ ומעכב אותות העוברים דרך ה-BCR. התגובה לעיכוב גורם ל-redistribution ולימפוציטוזיס בדומה למעכבי BTK שמפוחתת בשילוב anti-CD20 rituximab. מחקר פאזה III בחולי CLL עם מחלות נלוות הראה שיפור משמעותי ב-PFS ( 94 אחוזים ב-24 שבועות) ובהישרדות חציונית 20 חודשים) בהשוואה לחולים שטופלו ב-rituximab עם פלצבו [30]. בשל תופעות לוואי אוטואימוניות שכללו הפטיטיס, קוליטיס ופנאומונטיס וזיהומים חוזרים בעיקר פנאומוציסטיס פנאומוניה וציטומגלווירוס ולאור יעילות נמוכה יותר ממעכבי BTK, זה אינו טיפול בחירה ולא אושר בארץ אך יכול להיות אלטרנטיבה במקרה של תופעות לוואי בלתי נסבלות למעכבי BTK. דובליסיב ( duvelisib ) הוא מעכב PI3K נוסף עם אפקט דואלי על PI3Kγ ו PI3Kδ שאושר על ידי ה-FDA בעקבות מחקר DUO שהשווה דובליסיב לאופטומומב בדומה למחקר ה-RESONATE עם איברוטיניב[31].

מעכבי BCL2

ונטוקלקס ( venetoclax) הוא מעכב פוטנטי וסלקטיבי של BCL2, מולקולה הנמצאת על מעטפת המיטוכונדריה ומעכבת חלבונים פרופאפופטוטים ומשפרת הישרדות. ונטוקלקס ניתן פומית וגורם להשראת אפופטוזיס בתאי CLL.

בעקבות מקרים קשים של תסמונת פירוק הגידול ( tumor lysis syndrome, TLS ) במהלך מחקר פאזה I הטיפול ניתן במינון נמוך ותוך עלית מינון איטית שבועית dose ramp-up ומעקב קפדני של מדדי TLS ששיפרו משמעותית את בטיחות הטיפול[32]. משטר מינון זה הוריד את מקרי ה-TLS הקליניים.

מחקר פאזה MURANO III השווה טיפול בחולי CLL עם מחלה חוזרת שטופלו בונטוקלקס למשך 24 חודשים בשילוב שישה טיפולים חודשיים בריטוקסימב, הראה שיפור משמעותי בהישרדות לעומת טיפול ב-BR. עם PFS חציוני של 56.6 חודשים לעומת 17 חודשים והישרדות של 82 אחוזים במעקב של 5 שנים לעומת 62 אחוזים בחולים שטופלו ב BR‏{{הערה|שם=הערה116|}Kater, A.P., et al., Venetoclax Plus Rituximab in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia: 4-Year Results and Evaluation of Impact of Genomic Complexity and Gene Mutations From the MURANO Phase III Study. J Clin Oncol, 2020. 38(34): p. 4042-4054.}. מחקר CLL14 של הקבוצה הגרמנית הדגים שיפור בהשרדות בטיפול בונטוקלס בקו טיפול ראשון לזמן מוגבל של 12 חודשים בשילוב 6 חודשי טיפול באובינוטוזומב לעומת כלורבמוציל עם אבינוטוזומב שהיה הטיפול הסטנדרטי במבוגרים unfit עד לאותה עת. לאחר שנתיים PFS‏ 88 אחוזים לעומת 64 אחוזים[33]. על בסיס מחקר MURANO ומחקר CLL14 ה-FDA אישר את הטיפול בונטוקלקס בשילוב נוגדן ל CD20 בקו טיפול ראשון ובמחלה חוזרת.

משך הרמיסיה לאחר טיפול בונטוקלס תלוי בעומק התגובה. בחולים עם תגובה מלאה ו-undetectable MRD רמיסיות ארוכות בעוד חולים עם תגובה חלקית, מסת מחלה גדולה (bulky disease) עמידות ל-BTKi ומעל שלושה קווי טיפול קודמים התגובות קצרות יותר.

בשל יתרון הטיפולים הביולוגיים הממוקדים, מבחינת יעילות ומבחינת תופעות הלוואי, החליפו את הטיפול הכימואימונותרפי במרבית החולים. יתרון זה קיים בכל קבוצות החולים מלבד חולים עם mutated IGHV שיכולים לעמוד בטיפול כימואימונותרפי אינטנסיבי ב-FCR. חולים אלה עדין יכולים להשיג תגובה ממושכת של שנים רבות לאחר טיפול מוגבל בזמן. על אף התגובות הממושכות השימוש בכימואימונותרפיה הצטמצם גם בחולים המתאימים לטיפול זה עקב החשש מדיכוי מח עצם, סיבוכים זיהומיים ממושכים וממאירות משנית.

מבין הטיפולים הממוקדים השונים אין הבדל משמעותי בהישרדות בין BTKi לבין BCL2i כטיפול בחירה ראשון. אין טיפול אחד שמתאים לכלל החולים ובחירת הטיפול נעשית באופן פרטני לכל מטופל בהתייחס לגיל, המצב התפקודי ומחלות הרקע כמו מחלת לב, אי ספיקת כליות כליות וטיפול במדללי דם. פרמטרים המאפיינים את המחלה כולל ציטוגנטיקה del17p/TP53mut, del11q, IGHV mutation status, מסת המחלה. אופי הטיפול – מתמשך בכדורים או טיפול לזמן מוגבל הכולל גם פוטנציאל להשגת MRD שלילי והעדפות החולה.

מחקרים מתקדמים בודקים מגוון משלבים של BTKi/PI3Ki עם BCL2i ונוגדנים ל-CD20. משלבים רבים מביאים לתגובות מלאות בכלל החולים עם MRD שלילי בחלק ניכר מהחולים. תוצאות הישרדות לטווח ארוך ופרופיל תופעות הלוואי בהשוואה לטיפולים הקיימים יקבעו מה יהיה המשלב הנבחר.

טיפולים בחזרת מחלה ניתן לחלק לשני מצבים. מחלה עמידה לטיפול, מצב לא שכיח בטיפולים החדשים. במקרים אלה מחליפים את הטיפול. במקרים של חזרת מחלה לאחר הפוגה בדרך כלל השלב הראשון הוא מעקב ללא טיפול בדומה למעקב שלפני הטיפול הראשון. בשלב בו קיימת אינדיקציה לטיפול חוזר קיימת אפשרות לחזור על טיפול קודם או להחליף טיפול. לאחר מיצוי הטיפולים הסטנדרטים האפשרויות הנוספות הן טיפולים במסגרת מחקר קליני הבודק תרופות חדשות כמו non-covalent BTKi חדשים, טיפולים מחקריים אחרים כגון CART והשתלת מח עצם. טיפולים אלה יש להתאים לכל חולה באופן אינדיבידואלי.

Trials with targeted therapy in TN-CLL

MRD status OS PFS RR Treatment arms Trial
Not applicable 5 year 83% vs 68% 5 year 70% vs 12% 86% vs 35% Ibr vs Clb RESONATE-2 study
35% vs 25% 30 months 86% vs 85% 30 months 79% vs 31% 86% vs 73% Ibr-O vs Clb-O iLLUMINATE study
8% vs 1% vs 4% 2 years 95% vs 90% vs 94% Median PFS 43 mo vs NR vs NR 81% vs 93% vs 94% BR vs Ibr vs Ibr-R ALLIANCE study
59% vs 8% 3 years 91% vs 99% 3 years 73% vs 89% 81% vs 96% FCR vs Ibr-R E1912 study
Not applicable 30 months 94% vs 95% vs 90% 30 months 90% vs 32% vs 84% 85% vs 94% vs 79% Acb vs Acb-O vs Clb-O ELEVATE-TN study
75% vs 35% 24 months 92% vs 93% 24 months 88% vs 64% 85% vs 71% Ven-O vs Clb-O CLL14 study
  • IbrI brutinib
  • Clb chlorambucil
  • O Obinutuzumab
  • R rituximab
  • Acb Aclabrutinib
  • Ven Venetoclax
  • NR not reached
  • RR relative risk
  • OS overall survival

ביבליוגרפיה

  1. Siegel, R.L., K.D. Miller, and A. Jemal, Cancer statistics, 2020. CA Cancer J Clin, 2020. 70(1): p. 7-30.
  2. Preston, D.L., et al., Cancer incidence in atomic bomb survivors. Part III. Leukemia, lymphoma and multiple myeloma, 1950-1987. Radiat Res, 1994. 137(2 Suppl): p. S68-97.
  3. Goldin, L.R., et al., Common occurrence of monoclonal B-cell lymphocytosis among members of high-risk CLL families. Br J Haematol, 2010. 151(2): p. 152-8.
  4. Diehl, L.F. and L.H. Ketchum, Autoimmune disease and chronic lymphocytic leukemia: autoimmune hemolytic anemia, pure red cell aplasia, and autoimmune thrombocytopenia. Semin Oncol, 1998. 25(1): p. 80-97.
  5. Hallek, M., et al., iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL. Blood, 2018. 131(25): p. 2745-2760.
  6. Marti, G.E., et al., Diagnostic criteria for monoclonal B-cell lymphocytosis. Br J Haematol, 2005. 130(3): p. 325-32.
  7. Rai, K.R., et al., Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood, 1975. 46(2): p. 219-34.
  8. Binet, J.L., et al., A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer, 1981. 48(1): p. 198-206.
  9. Molica, S. and A. Alberti, Prognostic value of the lymphocyte doubling time in chronic lymphocytic leukemia. Cancer, 1987. 60(11): p. 2712-6.
  10. Dohner, H., et al., Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med, 2000. 343(26): p. 1910-6.
  11. Landau, D.A., et al., Mutations driving CLL and their evolution in progression and relapse. Nature, 2015. 526(7574): p. 525-30.
  12. 12.0 12.1 Damle, R.N., et al., Ig V gene mutation status and CD38 expression as novel prognostic indicators in chronic lymphocytic leukemia. Blood, 1999. 94(6): p. 1840-7.
  13. Hamblin, T.J., et al., Unmutated Ig V(H) genes are associated with a more aggressive form of chronic lymphocytic leukemia. Blood, 1999. 94(6): p. 1848-54.
  14. Shanafelt, T.D., et al., CD49d expression is an independent predictor of overall survival in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a prognostic parameter with therapeutic potential. Br J Haematol, 2008. 140(5): p. 537-46.
  15. Durig, J., et al., ZAP-70 expression is a prognostic factor in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia, 2003. 17(12): p. 2426-34.
  16. 16.0 16.1 Condoluci, A., et al., International Prognostic Score for Asymptomatic Early-stage Chronic Lymphocytic Leukemia. Blood, 2020.
  17. Agathangelidis, A., et al., Stereotyped B-cell receptors in one-third of chronic lymphocytic leukemia: a molecular classification with implications for targeted therapies. Blood, 2012. 119(19): p. 4467-75.
  18. Hallek, M., et al., iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL. Blood, 2018. 131(25): p. 2745-2760.
  19. Eichhorst, B., et al., First-line chemoimmunotherapy with bendamustine and rituximab versus fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab in patients with advanced chronic lymphocytic leukaemia (CLL10): an international, open-label, randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol, 2016. 17(7): p. 928-942.
  20. Goede, V., et al., Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med, 2014. 370(12): p. 1101-10.
  21. Hallek, M., et al., Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet, 2010. 376(9747): p. 1164-74.
  22. Keating, M.J., et al., Early results of a chemoimmunotherapy regimen of fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab as initial therapy for chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol, 2005. 23(18): p. 4079-88.
  23. Byrd, J.C., et al., Ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med, 2014. 371(3): p. 213-23.
  24. Burger, J.A., et al., Long-term efficacy and safety of first-line ibrutinib treatment for patients with CLL/SLL: 5 years of follow-up from the phase 3 RESONATE-2 study. Leukemia, 2020. 34(3): p. 787-798.
  25. Moreno, C., et al., Ibrutinib plus obinutuzumab versus chlorambucil plus obinutuzumab in first-line treatment of chronic lymphocytic leukaemia (iLLUMINATE): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2019. 20(1): p. 43-56.
  26. Shanafelt, T.D., et al., Ibrutinib-Rituximab or Chemoimmunotherapy for Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med, 2019. 381(5): p. 432-443.
  27. Sharman, J.P., et al., Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzmab for treatment-naive chronic lymphocytic leukaemia (ELEVATE TN): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet, 2020. 395(10232): p. 1278-1291.
  28. Ghia, P., et al., ASCEND: Phase III, Randomized Trial of Acalabrutinib Versus Idelalisib Plus Rituximab or Bendamustine Plus Rituximab in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. J Clin Oncol, 2020. 38(25): p. 2849-2861.
  29. Tam, C.S., et al., Phase 1 study of the selective BTK inhibitor zanubrutinib in B-cell malignancies and safety and efficacy evaluation in CLL. Blood, 2019. 134(11): p. 851-859.
  30. Furman, R.R., et al., Idelalisib and rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med, 2014. 370(11): p. 997-1007.
  31. Flinn, I.W., et al., The phase 3 DUO trial: duvelisib vs ofatumumab in relapsed and refractory CLL/SLL. Blood, 2018. 132(23): p. 2446-2455.
  32. Roberts, A.W., et al., Targeting BCL2 with Venetoclax in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med, 2016. 374(4): p. 311-22.
  33. Fischer, K., et al., Venetoclax and Obinutuzumab in Patients with CLL and Coexisting Conditions. N Engl J Med, 2019. 380(23): p. 2225-2236.



המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר אוהד בנימיני, מנהל שרות לוקמיה לימפטית כרונית, בית החולים שיבא, תל השומר