האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6755 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6755 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

הבדלים בין גרסאות בדף "לימפומה על שם הודג'קין בילדים - Hodgkin's lymphoma in children"

מתוך ויקירפואה

מ (קישור לוויקיתרופות)
 
(21 גרסאות ביניים של אותו משתמש אינן מוצגות)
שורה 1: שורה 1:
 +
{{ערך בבדיקה}}
 
{{מחלה
 
{{מחלה
 
|תמונה=
 
|תמונה=
שורה 5: שורה 6:
 
|שם לועזי= Hodgkin's lymphoma in children
 
|שם לועזי= Hodgkin's lymphoma in children
 
|שמות נוספים=
 
|שמות נוספים=
−
|ICD-10=
+
|ICD-10={{ICD10|C81}}
−
|ICD-9=
+
|ICD-9={{ICD9|201}}
−
|MeSH=
+
|MeSH=D006689
−
|יוצר הערך= פרופ' חיים קפלינסקי {{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
+
|יוצר הערך=ד"ר גלי אברהמי
 
|אחראי הערך=
 
|אחראי הערך=
 
}}
 
}}
 +
{{הרחבה|לימפומה מסוג הודג'קין}}
 +
==מבוא==
 +
לימפומה מסוג הודג'קין (Hodgkin's - HL Lymphoma) היא ממאירות של בלוטות הלימפה, אשר תוארה לראשונה על ידי תומאס הודג'קין בשנת 1832. עם השנים חלה התקדמות בהבנת האתיולוגיה של המחלה, הפתוגנזה, ההתנהגות הקלינית ודרכי הטיפול. התקדמות זו הביאה לשיעורי ריפוי גבוהים ביותר (מעל 90 אחוזים). מכאן, שבטיפול, ובמיוחד בילדים, יש לאזן בין הצורך לשמר ואף לשפר שיעורי ריפוי אלו ובין תופעות לוואי לטווח הארוך.
  
−
בלימפומה על שם הודג'קין מוצאים עקומת היארעות דו-מצבית: בגילאי 15 שנים וגל שני בסביבות גיל 55 שנים. במדינות המתועשות שיא ההיארעות הוא בבני גיל 20, ובמדינות המתפתחות - לפני הבגרות המינית.
+
==ביולוגיה==
 +
התאים הממאירים הם תאי ריד שטרנברג (Reed-Sternberg Cells - RSC). מקורם בלימפוציטים מסוג B, והם מהווים עד 5 אחוזים מהתאים בבלוטה המעורבת. תאים אלו עוברים שינויים גנטיים שונים הגורמים לשינוי בביטוי החלבונים על גבי התאים (לדוגמה ביטוי של 30-CD), איבוד היכולת לייצר אימונו-גלובולינים והפעלת מסלולים המאריכים את "חיי התא". אחד השינויים הבולטים הוא אמפליפיקציה באזור 9p24.1 הגורמת לביטוי יתר של ligands {{כ}}(Death 1 Programmed Cell PD-L1).
  
−
הסיווג של הלימפומה על שם הודג'קין עבר גלגולים שונים המבוססים על התמונה ההיסטולוגית-פתולוגית והתא השליט ברקע. לאחרונה, מקובל הסיווג של ארגון הבריאות העולמי (WHO - World Health Organization) הכולל 5 סוגים:
+
ביטוי יתר זה מאפשר לתאי ריד שטרנברג ל"התחמק" מהתגובה החיסונית של הגוף המתווכת על ידי תאי T. הבנת שינויים אלו הביאה לפיתוח תרופות ספציפיות - שידונו בהמשך.
  
−
*טרשתי-גושי (Nodular sclerosis)
+
שאר התאים בבלוטה הם תאים תגובתיים מסוגים שונים, כגון לימפוציטים, אאוזינופילים, מקרופגים, פיברובלסטים, תאי פלזמה.
−
*בעל תאיות מעורבת (Mixed cellularity)
 
−
*בעל מיעוט לימפוציטים (Lymphocytic depleted)
 
−
*עשיר בלימפוציטים (Lymphocytic rich)
 
−
*גושי בעל ריבוי לימפוציטים (Nodular lymphocytic predominant)
 
  
−
שיעור הריפוי בלימפומה על שם הודג'קין בילדים הוא בין הגבוהים באונקולוגיה פדיאטרית. מצד שני, ההבראה כרוכה במחיר משמעותי של תופעות לוואי מאוחרות של הטיפול.
+
==אפידמיולוגיה==
 +
לימפומה פוגעת בילדים ובמבוגרים. הגיל הממוצע הוא 30. ההתנהגות הביולוגית והקלינית דומה בשתי קבוצות הגיל, כך שניתן ללמוד מהניסיון שנצבר במבוגרים ולהתאימו לטיפול בילדים.
 +
בילדים הלימפומה מהווה כ-7 אחוזים מכלל הממאירויות - נדירה בגיל הצעיר (מתחת לגיל 5 שנים) ושכיחה יותר בגיל ההתבגרות ובבנים לעומת בנות.
  
−
== אפידמיולוגיה ==
+
==גורמי סיכון==
 +
קיים קשר לזיהום קודם בנגיף אפשטיין בר (Epstein-Barr Virus - EBV), במיוחד בהודג'קין בילדים צעירים. ניתן למצוא הוכחות לקשר זה על ידי סרולוגיה, ואף הימצאות הגנום של הנגיף בחתכים היסטולוגיים של הבלוטה המעורבת.
  
−
בשונה מלימפומות אחרות, בלימפומה על שם הודג'קין מוצאים עקומת היארעות דו-מצבית: בגילאי 15 שנים וגל שני בסביבות גיל 55 שנים{{הערה|שם=הערה1| Mauch P, Armitage J, Diehl V, Hoppe R, et al. Hodgkin‘s Disease. Lippincott Williams & Wilkins 1999;62–64 }}.
+
ישנן עדויות לנטייה גנטית: שכיחות יתר בקרובי משפחה ובתאומים זהים, קשר ל-HLA B5.
  
−
במדינות המתועשות שיא ההיארעות הוא בבני גיל 20, ובמדינות המתפתחות - לפני הבגרות המינית. חולים צעירים נמנים עם אוכלוסייה במעמד חברתי-כלכלי גבוה יותר. כללית, יש רוב זכרי (יחס זכרים לנקבות 1.4).  
+
לימפומה זו שכיחה יותר גם במצבי דיכוי חיסוני ראשוני, כגון אטקסיה טלגקטזיה (ataxia telangiectasia) או משני לטיפולים, זיהום בנגיף HIV{{כ}}{{הערה|שם=הערה1|Blaney SM, Helman LJ, Adamson PC. Pizzo and Poplack’s Pediatric Oncology. 8th Ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins (LWW); 2020.}}.
  
−
== אטיולוגיה ==
+
==פתולוגיה==
 +
האבחנה מבוצעת בביופסיה פתוחה או בעזרת ביופסיית מחט עבה (Tru-Cut biopsy) מבלוטה החשודה כמעורבת. חשוב שיהיה מספיק חומר כדי לאפיין את המראה ההיסטולוגי, לאתר את תאי ריד שטרנברג הנדירים ולבצע את הצביעות הנדרשות. הללו חשובים לאבחון, לשלילת לימפומות אחרות ולאבחנה בין המחלה הקלאסית HL - cHL ובין הווריאנט HL - NLPHL{{כ}}nodular lymphocytic predominant.
  
−
הקשר שבין לימפומה על שם הודג'קין לבין זיהומים נגיפיים, בעיקר [[נגיף אפשטיין-באר]] (EBV - Epstein–Barr virus), נבדק לעומק, ועדיין אין הוכחות נסיבתיות מוצקות. בטכניקות של תספיג דנ"א (Southern blot), [[בדיקת FISH]]{{כ}} (Fluorescence in situ hybridization) וכן [[בדיקת החומר הגנטי באמצעות פולימראז]] (PCR - Polymerase chain reaction) נמצא כי ב-80% מתאי ריד-שטרנברג (המזוהה עם התא הפתוגנומוני של לימפומה על שם הודג'קין) נמצא חלק מהגנום של נגיף אפשטיין-באר{{כ}}{{הערה|שם=הערה3| Wu TC, Mann RB, Charache P, et al. Detection of EBV gene expression in reed-sternberg cells of Hodgkin’s disease. International Journal of Cancer 1990;46:5:801-804 }}.  
+
ההבדל בין שני תתי-הסוגים קשור למאפייני התאים ולהתנהגות ביולוגית וקלינית, ובהתאם גם לדרכי הטיפול. בסקירה זו נתייחס ללימפומה הקלאסית.
  
−
כמו כן, דווח על שיעור גבוה יותר של לימפומה על שם הודג'קין במחלות [[חסר חיסוני ראשוני]].
+
קיימים ארבעה תתי-סוג היסטולוגיים הנבדלים במראה, בכמות רקמת החיבור ובמאפייני התאים התגובתיים:
 +
#nodular sclerosis
 +
#mixed cellularity
 +
#lymphocyte rich
 +
#lymphocyte depleted
  
−
בנוסף, נצפו מקבצים במשפחות, עובדה המרמזת על רקע תורשתי. שיעור הופעת המחלה בתאומים גבוה מכלל האוכלוסייה.
+
לאבחנה בין תתי-סוג אלו הייתה בעבר משמעות פרוגנוסטית חזקה יותר מאשר היום.
  
−
מחקרי תאחיזה מצביעים על קשר בין אנטיגן לויקוציטי אנושי A1-B8 {{כ}} (HLA A1-B8 - Human leucocyte antigen A1-B8),{{כ}} לשכיחות יתר של המחלה, ולגבי הסוג הגושי-טרשתי (Nodular sclerosis) נמצא קשר עם האנטיגן הלויקוציטי האנושי DPB-1{{כ}}{{הערה|שם=הערה2| Harris R, Lawler SD, Oliver RTD. HLA in Acute Leukaemia and Hodgkin's Disease. British Medical Bulletin 1978;34:3:301-304 }}.  
+
הצביעות האופייניות חיוביות ל-5 CD 30, CD 15, PAX, ושליליות לסמנים של תאי B בשלים, כגון 19 CD 20, CD 79, CD.
  
−
הועלו סברות בקשר לתרומת גורמים סביבתיים כ[[קרינה]], כימיקלים וממסים אורגניים, רעלנים, אך גם בהיבט זה מרובות ההנחות מההוכחות המוצקות.
+
==קליניקה==
 +
התבטאות בהגדלת בלוטות לימפה, בדרך כלל ללא כאבים. שכיח בצוואר, אזור סופרה-קלוויקולרי, בית חזה-מדיאסטינום. תיתכן מעורבות בלוטות בבתי שחי ומתחת לסרעפת.
  
−
===פתוגנזה===
+
מעורבות של איברים שאינם חלק ממערכת הלימפה (כגון ריאות, כבד, עצמות או מח עצם) היא נדירה יותר ומהווה סמן פרוגנוסטי רע. ב-30 אחוזים מהמקרים המחלה מלווה בסימנים סיסטמיים, כגון חום, ירידה במשקל, הזעות לילה וגרד.
  
−
בבלוטות לימפה נגועות נמצא אוכלוסייה הטרוגנית של לימפוציטים, היסטיוציטים (Histiocytes), אאוזינופילים, תאי פלזמה, פיברובלסטים ואחרים. התאים המונונוקלאריים (Mononuclear cells) של לימפומה על שם הודג'קין והתאים הדו-גרעיניים, ריד-שטרנברג, מהווים 0.1-1% מכלל התאים. בשל נדירותם היה גם קושי אובייקטיבי באפיונם ובהגדרתם.
+
סימנים אלו נקראים סימפטומים B{{כ}} (A=ללא סימנים אלו) ונגרמים על ידי שחרור ציטוקינים מתאי ריד שטרנברג. הם מעידים בדרך כלל על מחלה מפושטת יותר וצורך בטיפול אינטנסיבי יותר.
  
−
באנליזת תא בודד (Single-cell analysis) שהושגה בתמרון מיקרוסקופי ובתגובת PCR נמצא כי תא ריד-שטרנברג הוא תא שבטי, ושמוצאו בתא B - זאת על ידי הדגמת  ארגון מחדש של גנים לאימונוגלובולינים (Ig gene rearrangement){{כ}} {{הערה|שם=הערה4| Thomas RK, Re D, Wolf J, et al. Part I: Hodgkin’s lymphoma--molecular biology of Hodgkin and Reed-Sternberg cells. Lancet Oncol Jan 2004;5(1):11-18 }}.
+
לעיתים המחלה מלווה בגרד ממושך, ואף תוארו כאבים בבלוטות לימפה אחרי שתיית אלכוהול. הגדלת הבלוטות יכולה להיות א-סימפטומטית או לגרום ללחץ על האיברים הסמוכים ובהתאם הקליניקה.
  
−
תאי B תקינים עוברים מוות תאי במרכז הנבט של בלוטת לימפה, בעוד תהליך זה אינו מתרחש בתאי ריד-שטרנברג. ייתכן שתהליך זה מתרחש על רקע פגם בחלבוני IKB ({{כ}}Inhibitor of kappa-light-chain-enhancer of activated B cells), הגורם להתבטאות יתר של החלבון NF-kB ({{כ}}Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells), הבולם את תהליך המוות התאי. בבלוטה הנגועה, תאי ריד-שטרנברג הנדירים מוקפים ברוב עצום של תאים לא ממאירים, כמו תאי T משופעלים.
+
שני מצבים מהווים סיכון ממשי ומצריכים התערבות מיידית:
 +
#תסמונת סופריור ונה-קאבה (SVCS - {{כ}}Superior Vena Cava Syndrome): נפיחות בפנים, שיעול, קשיי נשימה וכאבי ראש הנובעים מלחץ של הבלוטות הצוואריות והמדיאסטינליות על כלי הדם
 +
#שיעול וקשיי נשימה המוחמרים בשכיבה: נובעים מלחץ של הבלוטות על דרכי הנשימה
  
−
דו-שיח בין תאים אלה, ובעיקר התאים הדנטריטיים (Dendritic cells), גורם להפרשת אינטרלויקינים (Interleukins), המביאים, בסופו של דבר, לתמונה הפתולוגית של דלקת רקמתית.
+
==בדיקות דם==
 +
לעיתים קרובות בדיקות הדם תקינות, ואם יש שינויים הם אינם ספציפיים. בין שינויים אלו ניתן לראות ש"ד גבוהה, עלייה ב-CRP, פריטין גבוה, אלבומין נמוך, [[אנמיה]] עם מאפיינים של מחלה כרונית, [[לויקוציטוזיס]] ו[[לימפופניה]].
  
−
== קליניקה ==
+
==דרגת מפושטות המחלה (staging)==
 +
דרגת המחלה נקבעת על ידי בדיקה פיזית, צילום חזה, אולטרה-סאונד צוואר בטן ואגן, PET-CT או PET-MRI.
  
−
חלפו 172 שנים מאז פרסם תומס הודג'קין ב-1834 את מאמרו "על מחלת הבלוטות והטחול" ("On some morbid appearances of the absorbent glands and spleen"), ופתח בכך צוהר להבנה של התפשטות לימפטית של תהליכים ממאירים תוך-בטניים.
+
MRI נדרש רק במקרים גבוליים בהם יש קושי באבחון מעורבות איבר מסוים (למשל עצם).
  
−
הסיווג של הלימפומה על שם הודג'קין עבר גלגולים שונים, המבוססים על התמונה ההיסטולוגית-פתולוגית ועל התא השליט ברקע. לאחרונה, מקובל הסיווג של ארגון הבריאות העולמי, הכולל 5 סוגים.  
+
PET-CT אמין ביותר בקביעת מפושטות המחלה וכן בקביעת מעורבות מח עצם, לכן אין צורך בביצוע בדיקת ביופסיית מח עצם באופן שגרתי.
  
−
ארבעה מאלה נמנים עם '''לימפומה על שם הודג'קין קלאסית''' (Classical Hodgkin's lymphoma):
+
'''דירוג אן ארבור - Ann Arbor staging:'''
−
*טרשתי-גושי (Nodular sclerosis)
 
−
*בעל תאיות מעורבת (Mixed cellularity)
 
−
*בעל מיעוט לימפוציטים (Lymphocytic depleted)
 
−
*עשיר בלימפוציטים (Lymphocytic rich)
 
  
−
תת-קבוצה חמישית, יחידה אבחנתית לכשעצמה, היא לימפומה גושית בעלת ריבוי לימפוציטים (Nodular lymphocytic predominant){{כ}}{{הערה|שם=הערה5| Jaffe ES, Harris NL, Stein H, et al, eds. World Health Organization Classification of Tumours: Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, France: IARC Press;2001 }} {{הערה|שם=הערה6| iiiMani H, Jaffe ES. Hodgkin lymphoma: an update on its biology with new insights into classification.?Clin Lymphoma Myeloma. Jun 2009;9(3):206-216 }}.
+
שיטה המוכרת משנות ה-70 של המאה ה-20 ומבוססת על מיקום הבלוטות, מספרן, מעורבות מעל ומתחת לסרעפת, ומעורבות איברים שאינם חלק ממערכת הלימפה.
  
−
== אבחנה ==
+
E,S,B הם פרמטרים נוספים עבור כל שלב.
 +
*שלב 1 - מעורבות אזור בלוטות אחד
 +
*שלב 2 - מעורבות של שניים או יותר אזורים בצד אחד של הסרעפת
 +
*שלב 3 - מעורבות משני צדי הסרעפת
 +
*שלב 4 - מעורבות מפושטת של איבר אחד או יותר שאינו חלק מהמערכת הלימפטית
 +
*E - מעורבות של איבר שאינו חלק ממערכת הלימפה
 +
*S - מעורבות הטחול
 +
*B - נוכחות אחד או יותר מהסימנים הסיסטמיים - חום מעל 38 מעלות במשך שלושה ימים ויותר ללא סיבה אחרת, הזעות לילה, ירידה במשקל מעל 10 אחוזים במהלך חצי שנה
  
−
לסיווג ההיסטולוגי חשיבות די מוגבלת מבחינת הבחירה בטיפול והפרוגנוזה. משמעות רבה יותר יש להערכת המידה של מעורבות המחלה בעת האבחנה ובנוכחות או היעדר תסמינים מערכתיים ([[B Symptoms]]).
+
המטופלים מחולקים לקבוצות סיכון נמוך, בינוני וגבוה בהתאם לשלב המחלה, נוכחות סימני B, מעורבות מחוץ למערכת הלימפה, נפח ומספר האזורים המעורבים. קיימים הבדלים בין פרוטוקולים שונים בחלוקה לפי קבוצות הסיכון.
  
−
קביעת שלב המחלה מחייבת בירור רב מערכתי:
+
אחרי אבחנה ולפני תחילת הטיפול מתבצעת הערכה, כולל תפקוד לבבי, ריאתי, מחלות רקע היכולות להשפיע על הטיפול ובחינת האפשרות לשימור פוריות{{הערה|שם=הערה2|Mauz-Korholz C, Metzger ML, Kelly KM, et al. Pediatric Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol. 2015 Sep 20;33(27):2975-85. Epub 2015 Aug 24.}}{{הערה|שם=הערה3|Lo AC, Dieckmann K, Pelz T, et al. Pediatric classical Hodgkin lymphoma. Pediatr Blood Cancer. 2021 May;68 Suppl 2:e28562.}}.
−
*בדיקה גופנית מדוקדקת ושיטתית
 
−
*בדיקות ביוכימיות שגרתיות
 
−
*הדגמה רדיולוגית ומיפוי של התהליכים
 
−
*דגימה הולמת ב[[ביופסיה]]. יש לבצע ביופסיה צדדית של מוח העצם למעט בחולים עם שלב I או שלב II ללא עדות להפרעה המטולוגית.
 
−
*קביעת האבחנה המדויקת
 
  
−
לגבי האבחנה הרדיולוגית, יש לציין ולהדגיש את חשיבותה הן בשלב האבחנתי והן במעקב. קביעת שלב המחלה על ידי גישה כירורגית פסה מן העולם. [[טומוגרפיה פוזיטרונית-טומוגרפיה ממוחשבת]] ([[PET-CT]] - Positron emission tomography - computed tomography) נחשבת בדיקת הבחירה באבחנה ובמעקב{{הערה|שם=הערה7| Juweid ME, Stroobants S, Hoekstra OS, et al. Use of positron emission tomography for response assessment of lymphoma: consensus of the Imaging Subcommittee of International Harmonization Project in Lymphoma. J Clin Oncol 2007;10:25(5):571-578 }} {{הערה|שם=הערה8| Hoppe RT, Advani RH, Ambinder RF, et al. Hodgkin disease/lymphoma. J Natl Compr Canc Netw 2008;6(6):594-6229 }}.
+
==טיפול==
 +
===טיפול כימי===
 +
הטיפול הראשוני מבוסס על משלב של תרופות כימיות. התרופות המקובלות המופיעות במשלבים שונים הן: [[prednisolone]]{{כ}}, [[vincristine]] (אונקובין{{הערה|שם=או|או תרופות המכילות חומר פעיל דומה או זהה בעלות שמות מסחריים אחרים.}}), [[vinblastine]] (וולבה, וולבן{{הערה|שם=או}}), [[doxorubicin hydrochloride]] (אדריאמיצין{{הערה|שם=או}}), [[dacarbazine]] (דקרבזין-דצין/מדאק{{הערה|שם=או}}), [[etoposide]] (ופסיד{{הערה|שם=או}}), [[bleomycin]], {{כ}}[[cyclophosphamide]] (אנדוקסן{{הערה|שם=או}}).
  
−
יש חשיבות רבה להבחנה בין מחלה ניפחית (Bulky) לבין מחלה שאינה כזו. נקבעו קריטריונים מדויקים כיצד למדוד וכיצד לדווח על הממצאים הראשוניים.  
+
דוגמאות לפרוטוקולים המקובלים בילדים:
 +
ABVD, ABVE, COPP, COPDAC + OEPA, BEACOPP ,EscBECOPP.
  
−
נגעים הניתנים למדידה חייבים להימדד ביחידות מטריות, הכוללות את הקוטר המרבי והרוחב המרבי האנכי לו. המימדים מבוטאים ב- PPD {{כ}}(Product of the perpendicular diameters). כך, למשל, בלוטות צמודות ברצף בקוטר גדול מ-6 ס"מ, ומסה באזור המיצר (מדיאסטינום) שממדיה גדולים משליש הקוטר המרבי של בית החזה, נחשבים מחלה ניפחית.  
+
אחרי שני קורסים של טיפול מבוצעת הערכת התגובה לטיפול על ידי שימוש ב-PET-CT והשוואתו ל-PET בתחילת הטיפול. לתגובה זאת משמעות פרוגנוסטית. למטופלים שלא הגיבו טוב יש להעלות את עוצמת הטיפול על ידי תוספת קורסים, שינוי המשלב או תוספת קרינה.
  
−
== טיפול ==
+
===קרינה===
 +
טיפול בקרינה שמור למקרים בהם התגובה לטיפול לא הייתה טובה או במקרים של חזרת מחלה.
  
−
נכתבו מספר רב ביותר של מאמרי סקירה על לימפומה על שם הודג'קין, ונעשו מאמצים עקביים לאורך ציר הזמן לבנות טיפול אופטימלי. שיפור בתוצאה הטיפולית והפחתה בשיעור תופעות הלוואי המאוחרות הן המטרות בתכנון העתידי של פרוטוקולים רפואיים במחלה שלכאורה מיצתה את ההצלחה במלואה.
+
המאמץ להימנע מקרינה או לצמצמה נובע מתופעות הלוואי האפשריות לטווח הרחוק, כגון פגיעה בצמיחה, הפרעה בתפקוד בלוטת המגן, פגיעה אפשרית בתפקוד לבבי או ריאתי כמו גם סכנת ממאירות משנית (במיוחד כששדה הקרינה כולל רקמת שד).
  
−
===התפתחות הטיפול===
+
בשנים 2015–2020 טופלו הילדים בישראל על פי פרוטוקול מחקרי EURONETPHL C2 אשר היה משותף לרוב מדינות אירופה.
  
−
מאז התחלת הטיפול בפרוטוקול MOPP {{כ}}([[Mechlorethamine]]{{כ}}, [[Vincristine]]{{כ}}, [[Procarbazine]]{{כ}}, [[Prednisone]]) בשנות ה-60 המוקדמות, חל שיפור הדרגתי ומתמיד בשיעור ההבראה ובתוחלת החיים. דונלדסון וחב' הכניסו את התפיסה של הטיפול המשולב (Combined modality), כלומר: צירוף [[כמותרפיה]] (השלד של MOPP) וקרינה במינון נמוך{{הערה|שם=הערה10| Donaldson SS, Link MP. Combined modality treatment with low dose radiation and MOPP chemotherapy for children with Hodgkin’s disease. J Clin Oncol 1997;5:742-749 }}{{כ}}.  
+
כחלק מהמחקר נעשתה הערכה מרכזית של הפתולוגיה בארץ, וכל ההדמיות נשלחו להערכה במרכז בגרמניה.
  
−
פרוטוקול ABVD {{כ}}([[Doxorubicin]]{{כ}},[[Bleomycin]]{{כ}}, [[Blastovin]]{{כ}} (Vinblastine){{כ}}, [[Dacarbazine]]) הוסף למשלב התרופות במטרה לשפר שרידות תוך כדי מניעת תופעות לוואי מיוחדות.
+
'''מטרות המחקר:'''
 +
*בדיקת בטיחות השמטת קרינה במטופלים שהגיבו טוב אחרי שני קורסים של טיפול
 +
*בדיקת שתי אפשרויות טיפוליות (COPDAC\DECOPDAC) בהקצאה אקראית (רנדומיזציה).
 +
*בדיקת בטיחות השמטת קרינה במטופלים שלא הגיבו טוב, אך קיבלו טיפול בעוצמה גבוהה יותר (DECOPDAC)
  
−
שיעורי הפוגה שלמה במשלבים השונים (MOPP, {{כ}}MOPP/ABVD,{{כ}} ABVD) הם 69% עד 92%. שרידות ללא אירועים (EFS - Event-free survival) לקבוצות עם סיכון ביניים וגבוה היה יציב במרוצת השנים.
+
המטופלים עם הודג'קין קלאסית סווגו לשלוש קבוצות סיכון Treatment Level - TL 1,2,3, זאת על פי שלב מחלה, שקיעת דם, נפח מחלה מעל 200 סמ"ק, נוכחות סימני B ומחלה אקסטרה-נודלית.
  
−
במחקר ה-CCG-521 ({{כ}}Children's cancer group - 521) נחלקו חולים בין מקבלי טיפול ממושך ב-ABVD/MOPP למשך 12 מחזורים לסירוגין לבין מטופלים קצרי משך שקיבלו 6 מחזורי ABVD עם קרינה אזורית במינון נמוך. השרידות ללא אירועים היתה רק 77% לחולים בשלב III ו-IV.  
+
כל המטופלים קיבלו שני קורסים של OEPA: פרדניזון, וינקריסטין, דוקסורוביצין, אטופוסיד.
  
−
הקבוצות הגרמניות בנו את הטיפול בילדים ובמבוגרים על COPP ({{כ}}[[Endoxan]] {{כ}}(Cyclophosphamide), {{כ}}Vincristine, {{כ}}Procarbazine, Prednisone). במחקר ה-DAL-HD-90 השוו פרוטוקול של OEPA ({{כ}}Vincristine{{כ}}, [[Etoposide]]{{כ}}, Prednisone{{כ}}, Doxorubicin) ו-COPP בזכרים לפרוטוקול של OPPA ({{כ}}Vincristine{{כ}}, Procarbazine{{כ}}, Prednisone{{כ}}, Doxorubicin) ו-COPP בנקבות עם קרינה לאזור הנגוע בשתי הקבוצות, ודיווחו על שרידות ללא אירועים של 92%, 86% ו-90% בשלבים II, {{כ}}III ו-IV, בהתאמה.  
+
אחרי שני הקורסים בוצעה הערכת התגובה לטיפול בשיטה חדשנית הנקראת quantitive PET - qPET. בשיטה זאת נבדקת הקליטה השארית בבלוטה אחרי שני קורסים של טיפול ומושווית לקליטה ממוצעת בכבד. יחס מעל 1.3 מעיד על פעילות מטבולית משמעותית בבלוטה הקשורה בפרוגנוזה טובה פחות (המשמעות הפרוגנוסטית של יחס זה הוכחה בפרוטוקול EURONET PHL C1).
  
−
במבוגרים, תוגבר הטיפול במינון ובתוספת [[t:אטופוסיד - Etoposide|Etoposide]] במשלב COPP ו-ABV ({{כ}}Doxorubicin, {{כ}}Bleomycin, {{כ}}Blastovin). טיפול זה הושווה ל-BEACOPP ({{כ}}Bleomycin, {{כ}}Etoposide, {{כ}}Doxorubicin ו-COPP) בחולים בשלב IIB,{{כ}} III ו-IV. דווח על שרידות ללא אירועים של 84% במשלב COPP/ABV לעומת 75% ב-BEACOPP.  
+
לאחר הערכת התגובה הראשונית לטיפול, הילדים טופלו ב-COPDAC (פרדניזון, וינקריסטין, דקרבזין וציקלופוספאמיד) או DECOPDAC (פרדניזון, וינקריסטין, דקרבזין, ציקלופוספאמיד, אטופוסיד, דוקסורוביצין הידרוכלוריד) בהתאם לתוצאות הרנדומיזציה וה-TL למשך 1–4 קורסים נוספים.
  
−
משלב אגרסיבי עם מינון מוגבר שפותח בסטנפורד, ומבוסס על MOPP ו-ABVE ({{כ}}Doxorubicin, {{כ}}Bleomycin, {{כ}}Blastovin, {{כ}}, Etoposide) הניתן במשך 12 שבועות עם קרינה, היה כרוך בתחלואה גבוהה עם שרידות ללא אירועים של 89% בחולים בשלבים IIB עם מחלה ניפחית, III ו-IV, אך בעיקר, תאורטית, עלול היה להיות כרוך בסיבוכים מאוחרים בשל הקרינה בצירוף [[חומרים מאלקלים]] (Alkylating agents).
+
קרינה ניתנה רק למטופלים בהם qPET אחרי שני הקורסים הראשוניים היה מעל 1.3 והיו בזרוע הטיפול הסטנדרטית - COPDAC.
−
 
−
במטרה להפחית את השימוש בתרופות אלה ולמנוע את הנזק הלבבי, החליט ה-POG{{כ}} (Pediatric oncology group) לבדוק במקביל מספר מחקרים קליניים. מחקרים אלו מבוססים על שלד ה-ABVD והמרת [[t:Dacarbazine|Dacarbazine]] ב-Etoposide{{כ}}, ו-Blastovin ב-Vincristine, כאשר האחרון מאפשר העלאת מינון Doxorubicin. שרידות ללא אירועים של 89% הושג בחולים בשלבים IA, {{כ}}IIA ו-IIIA עם 4 סבבים של DBVE ({{כ}}Doxorubicin, {{כ}}Bleomycin, {{כ}}Vincristine, {{כ}}Etoposide). במחקר עוקב, ה-POG 9425, הוצע לראשונה להתייחס להפוגה מוקדמת לאחר 2 סבבים של קרינה ממוקדת ללא כמותרפיה נוספת. במחקר POG בחולים עם מחלה בשלב מתקדם יותר נבדקה התגובה לאחר 3 סבבים, ובהפוגה מלאה ניתנה קרינה בלבד ללא כימותרפיה נוספת.
 
  
−
בהמשך בוצעו מחקרים משותפים בין ה-POG לבין ה-CCG {{כ}}(Children's cancer group), להוציא קרינה מהמשלבים השונים, ונמצא כי לקרינה אין כל השפעה בשלבים המתקדמים, וכי הפוגה מוקדמת לאחר 3 שלבים מקנה שרידות ללא אירועים של 94% לעומת 78% בחולים עם תגובה מאוחרת.
+
המחקר נסגר לגיוס מטופלים בסוף דצמבר 2020, השתתפו בו 2,116 מטופלים בעולם, מתוכם 156 בארץ משבעה מרכזים.
  
−
במחקר ה-CCG-5942 הושוו ארבעה משלבים:
+
תוצאות ראשוניות של המחקר צפויות להתפרסם.
−
*שישה סבבים של COPP/ABV
 
−
לעומת:
 
−
*ארבעה או שני מחזורי COPP/ABV ,{{כ}}[[Cytarabine]] ו-Etoposide{{כ}} ו-CHOP ({{כ}}Endoxan, {{כ}}Doxorubicin, {{כ}}Vincristine, {{כ}}Prednisone) כל אחד.  
 
  
−
השרידות ללא אירועים בשלבים II, {{כ}}III ו-IV היה 84%, 76% ו-81%, בהתאמה. בכל הקבוצות ההבדל בשרידות ללא אירועים לאחר הרנדומיזציה היה גבוה והגיע ל-91% לקבוצה שהוקרנה ו-86% לקבוצה שלא הוקרנה. תוצאה זו נראית לכאורה משמעותית פחות לנוכח התחלואה העתידית. ההישרדות הכוללת בחיים בתת-הקבוצות היתה 99%.
+
==חזרת מחלה==
 +
למרות יעילות הטיפולים והתגובה הטובה של מרבית הילדים, כ-15-10 אחוזים יחוו חזרת מחלה - רילפס (relapse). בחשד לרילפס יש לבצע ביופסיה על מנת לוודא שאכן מדובר בחזרת מחלה ולא בהופעה של לימפומה אחרת או תהליך אחר.
  
−
ממחקרים אלה עלה כי מחלה ניפחית, תסמינים מערכתיים ו[[שקיעת דם]] מוחשת הם סמנים פרוגנוסטיים רעים. נמצא גם כי במתן מינון יתר של כמותרפיה ניתן לוותר על קרינה, אם כי אין כל אפשרות לסמן מפורשות את קבוצת החולים שבהם ניתן לוותר באופן מוחלט על קרינה. תגובה מהירה לטיפול (Rapid early response) היא סמן פרוגנוסטי מצוין.
+
גורמים פרוגנוסטיים בחזרת מחלה הם מועד החזרה, הטיפול שניתן קודם (תרופות +\- קרינה) ושלב המחלה בחזרה.
  
−
===מניעת תופעות לוואי מאוחרות===
+
האפשרויות הטיפוליות הן משלב תרופות אחר מהתרופות בהן הילד טופל באבחנה הראשונית, קרינה, השתלת מח עצם עצמית ואף השתלה מתורם זר - השתלה אלוגנאית.
  
−
בנקודה זו הוויכוח כיצד לטפל בחולי הודג'קין נראה לכאורה מיותר. ההפך הוא הנכון, הוויכוח נמשך. שיעורי ההבראה הגבוהים הושגו במחיר כבד: מרבית החולים צעירים, והם צפויים למות מרעילות מיידית או מאוחרת בשל הטיפול.  
+
קיימים משלבים שונים של טיפולים כימיים, בהם ICE, DHAP, GV, mini BEAM. שיעורי התגובה נעים בין 60 אחוזים ל-85 אחוזים, ושיעורי ההפוגה (רמיסיה, CR) כ-30 אחוזים{{כ}}{{הערה|שם=הערה4|Daw S, Hasenclever D, Mascarin M, et al. Risk and response adapted treatment guidelines for managing first relapsed and refractory classical Hodgkin lymphoma in children and young people. Recommendations from the EuroNet Pediatric Hodgkin Lymphoma Group. Hemasphere. 2020 Jan 10;4(1):e329.}}.
  
−
למשל, הפרוטוקול האגרסיבי BEACOPP הוא קטלני ב-2-3% מהמטופלים, לרוב מנזק לתאי הדם. במעקב של כ-18 שנים אחרי השלמת טיפול בחולי לימפומה על שם הודג'קין נמצא כי הסיכוי למוות מסיבות שאינן לימפומה על שם הודג'קין גדול פי 6.8 מאשר באוכלוסייה הכללית{{הערה|שם=הערה11| Aleman BM, et al. Long-term cause-specific mortality of patients treated for Hodgkin’s disease. J Clin Oncol 2003;2:3431–3439 }}.
+
נוספו תרופות ביולוגיות שיעילותן נבדקה בחולים עם מחלה עמידה או מחלה שחזרה.
  
−
חומרים מאלקלים וקרינה נמנים עם הגורמים העיקריים בהישגי הריפוי, אך גם מיוחסות להם תופעות הלוואי המאוחרות.  
+
[[brentuximab vedotin]] (אדסטריס{{הערה|שם=או}}) שייכת למשפחת התרופות בהן נוגדן מוצמד לתרופה (antibody drug conjugate). היא מורכבת מנוגדן מונוקלונלי כנגד 30 CD המחובר לתרופה ציטוטוקסית בשם [[Monomethyl Aurastatin E]] {{כ}}(MMAE). כאשר התרופה מתחברת ל-30 CD שעל גבי תאי ריד שטרנברג היא מוכנסת לתא. המולקולה הטוקסית משתחררת ופוגעת במיקרוטובולי וכך נגרמת הפסקת הגדילה של התא ומותו (apoptosis). מכאן שברנטוקסימאב ודוטין פוגעת סלקטיבית בתאים שהם + 30 CD.
  
−
המינון, הסוג ולוח זמני המתן של הכמותרפיה כנראה חשובים בקביעת הסיכון. השיעור הגבוה של [[סרטן שד]] בלימפומה על שם הודג'קין מספק עילה מצוינת לחפש דרכים לנפות בכלל או לצמצם קרינה בנקבות, ובכך להפחית משמעותית את שיעור הופעתו. ללא קשר למגדר, קרינה בגיל צעיר קשורה לשכיחות יתר של ממאירות שנייה, כמו גם הישנות של המחלה הראשונית.
+
יעילות התרופה נבדקה והוכחה במבוגרים לטיפול בחזרת מחלה, מחלה עמידה, כטיפול בודד או בשילוב עם תרופות כימיות שונות ואף כטיפול אחזקה לאחר השתלת מח עצם עצמית. מחקרים בודקים שילוב של התרופה באבחנה כקו ראשון{{הערה|שם=הערה5|Vassilakopoulos TP, Chatzidimitriou C, Asimakopoulos JV, et al. Immunotherapy in Hodgkin lymphoma: present status and future strategies. Cancers (Basel). 2019 Jul 29;11(8):1071.}}.
  
−
קרינה עלולה לגרום לממאירות ברקמות רכות מעבר לנזקים הניווניים, מצב שעשוי להימנע על ידי צמצום המינון ושדה הקרינה.
+
קבוצה נוספת של תרופות יעילות בטיפול בלימפומה מסוג הודג'קין הן מהקבוצה של מעכבי נקודות בקרה (checkpoint inhibitors):
 +
*[[pembrolizumab]] (קיטרודה{{הערה|שם=או}})
 +
*[[nivolumab]] (אופדיבו{{הערה|שם=או}})
  
−
בזכרים עלול להיגרם נזק גונדלי בלתי הפיך על ידי מינון מצטבר של [[t:אנדוקסן - Endoxan|Endoxan]] העולה על 7.5 גר'/מ"ר. סיכון זה עולה עוד יותר בצירוף תרופה מאלקלת נוספת, דוגמת Procarbazine. הפחתה של מינון תכשירים מאלקלים בפרוטוקולים רב תרופתיים הביאה להפחתה משמעותית ביותר של הנזק הגונדלי, והרחקתם מהפרוטוקול גרמה לשימור התפקוד הגונדלי בזכרים ב-92% מהמטופלים.  
+
הנוגדנים נקשרים ל- PD1 על גבי תאי T, פוגעים בקישור שלהם ל- PD-L1 ובכך משיבים לתאי ה-T את היכולת לזהות את התאים הסרטניים כזרים ולהשמידם. פעילות התרופות מקבוצה זו הוכחה כטיפול בודד, בשילוב עם כימותרפיה, ברנטוקסימאב ודוטין (BV) ואף בשילוב עם קרינה.
 +
גם תרופות אלו נבדקות כקו ראשון בשילוב עם כימותרפיה{{הערה|שם=הערה6|Salik B, Smyth MJ, Nakamura K. Targeting immune checkpoints in hematological malignancies. J Hematol Oncol. 2020 Aug 12;13(1):1-19.}}.
  
−
שימוש בזרע קפוא שנאסף טרום-התחלת הטיפולים הוא פתרון מוצלח ביותר לשורדים אזוספרמיים (Azoospermic){{כ}}{{הערה|שם=הערה13| Ben Arush MW, Solt I, Lightman A, et al. Male gonadal function in survivors of childhood Hodgkin and non Hodgkin lymphoma. Pediatr Hematol Oncol 1993;17:239-45 }}.
+
==סיכום==
 +
במחלה עם שיעורי ריפוי גבוהים ואפשרויות טיפוליות מרובות, האתגר הוא השילוב האופטימלי. הצורך בפרוטוקולים מיוחדים לילדים נובע מהרצון למזער ככל הניתן תופעות לוואי לטווח ארוך. שילוב התרופות הביולוגיות עם כימותרפיה, צמצום הקרינה (מינון ושדות), סוג הקרינה ובחינת המקום של השתלת מח עצם עצמית או אלוגנאית, מעסיק את כל המטפלים במחלה ייחודית זו.
  
−
בנקבות הסיכון להפרעה במחזור, אי ספיקה שחלתית ועקרות מתגבר ככל שגיל המטופלת עולה. גם כאן ה-Endoxan הוא האיום העיקרי. אף שמירב הנזק מדווח על נשים בוגרות, גם בצעירות מוצאים ירידה במספר הזקיקים עד חסר מוחלט של ביציות.
+
הכיוונים הנבדקים:
−
 
+
*יכולת לנטר סימני מחלה גם בדם פריפרי על ידי זיהוי מקטעי cDNA - DNA ומיקרו RNA{{כ}} (micro RNA). סמנים אלו יוכלו לחסוך ביופסיות ויאפשרו ניטור צמוד יותר{{הערה|שם=הערה7|Spina V, Bruscaggin A, Cuccaro A, et al. Circulating tumor DNA reveals genetics, clonal evolution, and residual disease in classical Hodgkin lymphoma. Blood. 2018 May 31;131(22):2413-25. Epub 2018 Feb 15.}}
−
סקרים אחדים הראו בבירור בלות מוקדמת אצל נשים שטופלו בגיל צעיר. השפעת קרינה לאגן כנראה מוספת לנזק הנגרם בעטיו של הטיפול הכימי, וכמובן, תלויה במינון ובגודל השדה. שימור ביציות מופרות עשוי להיות פתרון רק לחלק מהנשים, ושימור קטע שחלתי עדיין אינו בשימוש רב ולא עמד במבחן התוצאה מעבר לפעמים בודדות{{הערה|שם=הערה14| Horning SJ, Hoppe RT, Kaplan HS, et al. Female reproductive potential after treatmentfor Hodgkin’s disease. NEJM 1981;304:1377-1382 }}.
+
*שילוב הטיפולים הביולוגיים כקו ראשון - מתוך מטרה לצמצם רעילות של טיפולים כימיים
−
 
+
*בדיקת סוג וטכניקות קרינה שונות - לצמצום פגיעה באיברים סמוכים. לדוגמה קרינת פרוטונים, קרינה בנשימה עמוקה - deep inspiration breath hold{{כ}}{{הערה|שם=הערה8|Aznar MC, Maraldo MV, Schut DA, et al. Minimizing late effects for patients with mediastinal Hodgkin lymphoma: eep inspiration breath-hold, IMRT, or both? Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2015 May 1;92(1):169-74. Epub 2015 Mar 5.}}
−
בעבר, דובר רבות על הנזק לשריר הלב על ידי [[אנטרציקלינים]] (Anthracyclines), נזק מיידי שאינו מסכן לרוב את החולים, ונזק מאוחר העלול להתבטא ב[[אי ספיקת לב]] בלתי הפיכה עקב [[קרדיומיופתיה]] או פגיעה קשה ברקמת ההולכה. גם כאן, למינון המצטבר חשיבות רבה והיום די מקובל לא לחרוג ממינון מצטבר של 300 מ"ג/מ"ר{{הערה|שם=הערה15| Nysom K, Holm K, Lipsitz SR, et al. Female sex and drug dose as risk factors for late cardiotoxic effects of doxorubicin therapy for childhood cancer. J Clin Oncol 1998;16:545-550 }}.
+
*בחירת פרוטוקולים אגרסיביים פחות כהכנה להשתלת מח עצם אלוגנאית (reduced intensity)
−
 
+
*טיפול ב-CAR-T cell נגד 30 CD במצבי חזרת מחלה אחרי מיצוי הטיפולים המקובלים
−
קרינה לבית החזה לחולה שטופל באנטרציקלינים מעלה משמעותית את הסיכון לנזק לבבי. דווח גם על נזק מצטבר לעורקים הכליליים ולא דוקא לשריר הלב. מעקב [[אקוקרדיוגרפיה]] ([[Echocardiography]]) או [[מיפוי לב]] באמצעות [[MUGA]] ({{כ}}Multi-acquisition gated scan) לפני הטיפול מסייע בזיהוי מוקדם של הפרעות תפקודיות. גריעת התרופה המזיקה או שימוש בתרופה הנחשבת כמגינה על הלב, כמו [[Cardioxane]] ({{כ}}Dexrazoxane hydrochloride) עשויים למנוע נזק לתאי שריר הלב (מיוציטים) על ידי קשירת רדיקלים חופשיים.
 
−
 
 
−
===השתלת תאי אב===
 
−
 
 
−
[[השתלה עצמית]] (אוטולוגית) של תאי אב בחולים שמחלתם נשנתה, הפכה לטיפול סטנדרטי מקובל. שני מחקרים עם רנדומיזציה הראו יתרון משמעותי בריפוי ובמניעת התלקחות נוספת על פני כמותרפיה קונבנציונלית, וההמלצות שנגזרו מתוצאות המחקר הן שהשתלה עצמית מומלצת גם לחולים בעלי הפרוגנוזה הטובה ביותר. התוצאות של חולים רפרקטורים ראשונים גרועות, והאלטרנטיבה של [[השתלה מתורם]] (אלוגנאית) עם טיפול כמותרפי מתון נראה פתרון מעט טוב יותר. עדיין גישה זו נחשבת נסיונית{{הערה|שם=הערה16| Sureda A, Robinson S, Canals C, et al. Reduced intensity conditioning compared with conventional allogeneicstem cell transplantation in relapsed or refractory Hodgkin’slymphoma”an analysis fromthe lymphoma working party of the Europeangroup for blood and marrow transplantation. J Clin Oncol 2008;26:455-462 }}.
 
−
 
 
−
===טיפול עתידי===
 
−
 
 
−
שתי סוגיות על הפרק חייבות למצוא מענה בעתיד כדי להפחית את הרעילות של הטיפול מחד גיסא, ולהגביר היוותרות בחיים לטווח ארוך, מאידך גיסא.  
 
−
 
 
−
הראשונה היא זיהוי חולים עם פרוגנוזה טובה שיכולים ליהנות מהקלה בחומרת הטיפול, ובדומה זיהוי חולים בסיכון לרעילות יתר. מחקרים פרמקוגנומיים (Pharmacogenomic studies) מנסים ליצור מדד ניבוי רעילות, ומצד שני להצביע על החולה הזקוק להגברת הטיפול לחיסול התאים הממאירים.
 
−
 
 
−
הסוגיה השנייה היא מציאת תרופות לא רעילות הפועלות באופן מונחה נגד תהליכים בסיסיים בתא, כדוגמת [[Glivec]] {{כ}}(Imatinib), המעכבת טירוזין קינאז ב[[לויקמיה מיילואידית כרונית]] (CML - Chronic myelogenous leukemia) עם Bcr-abl חיובי.  
 
−
 
 
−
ידוע כי תאי ריד-שטרנברג ותאי הודג'קין מקורם במרכז הנבט (Germinal center) התומך במוות תאי, והם מתחמקים מהסלקציה השלילית על ידי רכישת פנוטיפ עמיד לסלקציה זו. גורם השעתוק NF-kB המשופעל באופן מתמיד בתאים אלה, הוא רגולטור חשוב של התנגודת למוות תאי. פגיעה בגורם זה עשויה לנטרל את פעילותו.  
 
−
 
 
−
גם השתקה של מסלול MEK/ERK ({{כ}}Extracellular signal-regulated kinase/mitogen-activated protein kinase pathway) או PI3-K/AKT ({{כ}}Phosphatidylinositol-3-kinase/Protein kinase B pathway) מנטרלת את התנגודת למוות תאי. דווחו ניסויים במולקולות קטנות הפוגעות ב-XIAP ({{כ}}X-linked inhibitor of apoptosis protein) או במעכבי היסטון-דאציטלאז (Histone deacetylase inhibitors). תפקיד מולקולות אלה הוא הורדה בשיעור החלבון cFLIP ({{כ}}Cellular FLICE-inhibitory protein), חלבון נוגד מוות תאי פעיל בתאי הודג'קין ותאי ריד-שטרנברג.
 
−
 
 
−
על אף כי לכאורה מוצתה היכולת לשיפור נוסף של שיעור ההבראה, בוודאי יש מקום לשיפור מניעת תופעות הלוואי המאוחרות. ההתפתחויות המהירות בתחום הפרמקוגנטיקה וחקר החלבונים (Proteinomics) וההתקדמות בהרכבת מולקולות קטנות בעלות פעילות ספציפית באתרי קשירה של גנים וחלבוני מטרה, ללא ספק יתרמו רבות להצלחה המיידית והמאוחרת בטיפול בלימפומה על שם הודג'קין ובממאירויות אחרות.
 
−
 
 
−
== פרוגנוזה ==
 
−
 
 
−
במרוצת השנים, עם ההתפתחויות המדעיות במיקרוסקופיה, בסיווג הפתולוגי, ובהמשך - בסיווג המולקולרי, בפרוטוקולים התרופתיים המבוססים על עקרונות פרמקולוגיים ופרמקוקינטיים, בשיקולי מינון-עוצמה (Dose-intensity), במשלבי תרופות ובשיקולים של מעגל חיי התא (Cell cycle), וכן עם התקדמות מכשירי הדימות וטכניקות הההקרנה, חל שיפור עצום בשיעורי ההבראה ובתוחלת החיים.
 
−
 
 
−
שיעור הריפוי בלימפומה על שם הודג'קין  בילדים הוא בין הגבוהים באונקולוגיה הפדיאטרית. מצד שני, ההבראה כרוכה במחיר משמעותי של תופעות לוואי מאוחרות של הטיפול, כולל עלייה בסיכון לממאירות משנית, נזק לבבי, פגיעה ריאתית והפרעה בפעילות האנדוקרינית - הגונדלית ושאינה גונדלית.
 
−
 
 
−
ב-1999 זוהו במאמץ בין-לאומי שבעה פרמטרים המנבאים את הפרוגנוזה בחולים עם מחלת הודג'קין ממוקמת, מפושטת ומתקדמת, המטופלים לפי הפרוטוקולים הקיימים. נמצא כי ה-FFP {{כ}}(Freedom from progression) ב-5 שנים היה תלוי{{הערה|שם=הערה9| Hasenclever D. A prognostic score for advanced Hodgkin’s disease. International prognostic factors project on advanced Hodgkin’s disease. NEJM 1998;339:1506-1514 }}:
 
−
*גיל
 
−
*שלב המחלה
 
−
*רמת [[המוגלובין]] מעל 10.5
 
−
*מספר לימפוציטים מעל 600 למיקרוליטר
 
−
*מין זכר
 
−
*[[אלבומין]] גבוה מ-4 גר' לדציליטר
 
−
*מספר כדוריות לבנות גדול מ-15,000 למיקרוליטר
 
−
 
 
−
מחקרים אחרים גרסו שהמשתנים הבאים הם בעלי ההשפעה הגרועה ביותר על הפרוגנוזה:
 
−
*היסטולוגיה
 
−
*סוג בעל מיעוט לימפוציטים (Lymphocytic depleted) או עשיר בלימפוציטים (Lymphocytic rich)
 
−
*מין זכר
 
−
*שלב מתקדם
 
−
*גיל מעל 40
 
−
*תסמינים מערכתיים
 
−
*שקיעת דם מוחשת
 
−
*מחלה נפחית (הרחבת המיצר או מחלה בבלוטות מעל 10 ס"מ)
 
−
שיטה זו אינה ישימה בילדים ולא נכנסה לשימוש רחב.
 
−
 
 
−
את ההגדרה של השגת הפוגה מלאה יש לבסס על סמך היעלמות מוחלטת של הממצאים, כפי שנצפו בעת האבחנה.
 
−
 
 
−
===סיבוכים מאוחרים===
 
−
 
 
−
ממאירות משנית (Subsequent malignant neoplasms) כולל [[לוקמיה]], [[סרטן בלוטת המגן]], סרטן שד, [[סרקומה]] של רקמות רכות ושאתות מוצקות דווחו בשכיחות יתר בשורדי לימפומה על שם הודג'קין.
 
−
 
 
−
הפרעות בתפקוד בלוטת המגן (Thyroid gland) מופיעה כסיבוך מאוחר של קרינה בלימפומה על שם הודג'קין. הפרעות אלו כוללות:
 
−
*[[תת-פעילות של בלוטת המגן]] ([[Hypothyroidism]])
 
−
*[[פעילות-יתר של בלוטת המגן]]
 
−
*[[זפק]] (Goiter)
 
−
*[[קשריות בבלוטת המגן]]
 
−
*סרטן בלוטת המגן
 
−
 
 
−
בזכרים עלול להיגרם נזק גונדלי בלתי הפיך. בנקבות הסיכון להפרעה במחזור, אי ספיקה שחלתית ועקרות מתגבר ככל שגיל המטופלת עולה.
 
−
 
 
−
בעבר, דובר רבות על הנזק לשריר הלב על ידי אנטרציקלינים, נזק מיידי שאינו מסכן לרוב את החולים, ונזק מאוחר העלול להתבטא באי ספיקת לב בלתי הפיכה עקב קרדיומיופתיה או פגיעה קשה ברקמת ההולכה. גם כאן למינון המצטבר חשיבות רבה, והיום די מקובל לא לחרוג ממינון מצטבר של 300 מ"ג/מ"ר.
 
−
 
 
−
==דגלים אדומים==
 
  
 
==ביבליוגרפיה==
 
==ביבליוגרפיה==
−
 
+
<blockquote>
−
<blockquote>  
+
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}
−
<div style="text-align: left; direction: ltr">
 
−
* HancockSL, Cox RS, McDougall IR. Thyroid disease after treatment of  iHodgkin’s disease. NEJM 1991;325(9)599-605
 
−
{{הערות שוליים}}
 
−
 
 
−
</div>
 
 
</blockquote>
 
</blockquote>
  
 
==קישורים חיצוניים==
 
==קישורים חיצוניים==
−
 
 
* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=3125&sheetid=182  לימפומה ע"ש הודג'קין בילדים], מדיקל מדיה
 
* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=3125&sheetid=182  לימפומה ע"ש הודג'קין בילדים], מדיקל מדיה
  
 +
{{ייחוס|ד"ר גלי אברהמי - המערך ההמטולוגי-אונקולוגי, מרכז שניידר לרפואת ילדים, פתח תקווה}}
  
−
{{ייחוס| פרופ' חיים קפלינסקי }}
+
<center>'''פורסם בכתב העת "במה", אוגוסט 2021, גיליון מס' 24, [[האגודה למלחמה בסרטן]]'''</center>
−
 
 
−
 
 
−
<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, פברואר 2010, גיליון מס' 71, מדיקל מדיה'''</center>
 
−
 
 
  
 
[[קטגוריה:המטו-אונקולוגיה ילדים]]
 
[[קטגוריה:המטו-אונקולוגיה ילדים]]
−
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]
 

גרסה אחרונה מ־08:38, 26 באוגוסט 2023

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.


לימפומה על שם הודג'קין בילדים
Hodgkin's lymphoma in children
ICD-10 Chapter C81 {{{2}}}.{{{3}}}
ICD-9 201
MeSH D006689
יוצר הערך ד"ר גלי אברהמי
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – לימפומה מסוג הודג'קין

מבוא

לימפומה מסוג הודג'קין (Hodgkin's - HL Lymphoma) היא ממאירות של בלוטות הלימפה, אשר תוארה לראשונה על ידי תומאס הודג'קין בשנת 1832. עם השנים חלה התקדמות בהבנת האתיולוגיה של המחלה, הפתוגנזה, ההתנהגות הקלינית ודרכי הטיפול. התקדמות זו הביאה לשיעורי ריפוי גבוהים ביותר (מעל 90 אחוזים). מכאן, שבטיפול, ובמיוחד בילדים, יש לאזן בין הצורך לשמר ואף לשפר שיעורי ריפוי אלו ובין תופעות לוואי לטווח הארוך.

ביולוגיה

התאים הממאירים הם תאי ריד שטרנברג (Reed-Sternberg Cells - RSC). מקורם בלימפוציטים מסוג B, והם מהווים עד 5 אחוזים מהתאים בבלוטה המעורבת. תאים אלו עוברים שינויים גנטיים שונים הגורמים לשינוי בביטוי החלבונים על גבי התאים (לדוגמה ביטוי של 30-CD), איבוד היכולת לייצר אימונו-גלובולינים והפעלת מסלולים המאריכים את "חיי התא". אחד השינויים הבולטים הוא אמפליפיקציה באזור 9p24.1 הגורמת לביטוי יתר של ligands ‏(Death 1 Programmed Cell PD-L1).

ביטוי יתר זה מאפשר לתאי ריד שטרנברג ל"התחמק" מהתגובה החיסונית של הגוף המתווכת על ידי תאי T. הבנת שינויים אלו הביאה לפיתוח תרופות ספציפיות - שידונו בהמשך.

שאר התאים בבלוטה הם תאים תגובתיים מסוגים שונים, כגון לימפוציטים, אאוזינופילים, מקרופגים, פיברובלסטים, תאי פלזמה.

אפידמיולוגיה

לימפומה פוגעת בילדים ובמבוגרים. הגיל הממוצע הוא 30. ההתנהגות הביולוגית והקלינית דומה בשתי קבוצות הגיל, כך שניתן ללמוד מהניסיון שנצבר במבוגרים ולהתאימו לטיפול בילדים. בילדים הלימפומה מהווה כ-7 אחוזים מכלל הממאירויות - נדירה בגיל הצעיר (מתחת לגיל 5 שנים) ושכיחה יותר בגיל ההתבגרות ובבנים לעומת בנות.

גורמי סיכון

קיים קשר לזיהום קודם בנגיף אפשטיין בר (Epstein-Barr Virus - EBV), במיוחד בהודג'קין בילדים צעירים. ניתן למצוא הוכחות לקשר זה על ידי סרולוגיה, ואף הימצאות הגנום של הנגיף בחתכים היסטולוגיים של הבלוטה המעורבת.

ישנן עדויות לנטייה גנטית: שכיחות יתר בקרובי משפחה ובתאומים זהים, קשר ל-HLA B5.

לימפומה זו שכיחה יותר גם במצבי דיכוי חיסוני ראשוני, כגון אטקסיה טלגקטזיה (ataxia telangiectasia) או משני לטיפולים, זיהום בנגיף HIV‏[1].

פתולוגיה

האבחנה מבוצעת בביופסיה פתוחה או בעזרת ביופסיית מחט עבה (Tru-Cut biopsy) מבלוטה החשודה כמעורבת. חשוב שיהיה מספיק חומר כדי לאפיין את המראה ההיסטולוגי, לאתר את תאי ריד שטרנברג הנדירים ולבצע את הצביעות הנדרשות. הללו חשובים לאבחון, לשלילת לימפומות אחרות ולאבחנה בין המחלה הקלאסית HL - cHL ובין הווריאנט HL - NLPHL‏nodular lymphocytic predominant.

ההבדל בין שני תתי-הסוגים קשור למאפייני התאים ולהתנהגות ביולוגית וקלינית, ובהתאם גם לדרכי הטיפול. בסקירה זו נתייחס ללימפומה הקלאסית.

קיימים ארבעה תתי-סוג היסטולוגיים הנבדלים במראה, בכמות רקמת החיבור ובמאפייני התאים התגובתיים:

  1. nodular sclerosis
  2. mixed cellularity
  3. lymphocyte rich
  4. lymphocyte depleted

לאבחנה בין תתי-סוג אלו הייתה בעבר משמעות פרוגנוסטית חזקה יותר מאשר היום.

הצביעות האופייניות חיוביות ל-5 CD 30, CD 15, PAX, ושליליות לסמנים של תאי B בשלים, כגון 19 CD 20, CD 79, CD.

קליניקה

התבטאות בהגדלת בלוטות לימפה, בדרך כלל ללא כאבים. שכיח בצוואר, אזור סופרה-קלוויקולרי, בית חזה-מדיאסטינום. תיתכן מעורבות בלוטות בבתי שחי ומתחת לסרעפת.

מעורבות של איברים שאינם חלק ממערכת הלימפה (כגון ריאות, כבד, עצמות או מח עצם) היא נדירה יותר ומהווה סמן פרוגנוסטי רע. ב-30 אחוזים מהמקרים המחלה מלווה בסימנים סיסטמיים, כגון חום, ירידה במשקל, הזעות לילה וגרד.

סימנים אלו נקראים סימפטומים B‏ (A=ללא סימנים אלו) ונגרמים על ידי שחרור ציטוקינים מתאי ריד שטרנברג. הם מעידים בדרך כלל על מחלה מפושטת יותר וצורך בטיפול אינטנסיבי יותר.

לעיתים המחלה מלווה בגרד ממושך, ואף תוארו כאבים בבלוטות לימפה אחרי שתיית אלכוהול. הגדלת הבלוטות יכולה להיות א-סימפטומטית או לגרום ללחץ על האיברים הסמוכים ובהתאם הקליניקה.

שני מצבים מהווים סיכון ממשי ומצריכים התערבות מיידית:

  1. תסמונת סופריור ונה-קאבה (SVCS - ‏Superior Vena Cava Syndrome): נפיחות בפנים, שיעול, קשיי נשימה וכאבי ראש הנובעים מלחץ של הבלוטות הצוואריות והמדיאסטינליות על כלי הדם
  2. שיעול וקשיי נשימה המוחמרים בשכיבה: נובעים מלחץ של הבלוטות על דרכי הנשימה

בדיקות דם

לעיתים קרובות בדיקות הדם תקינות, ואם יש שינויים הם אינם ספציפיים. בין שינויים אלו ניתן לראות ש"ד גבוהה, עלייה ב-CRP, פריטין גבוה, אלבומין נמוך, אנמיה עם מאפיינים של מחלה כרונית, לויקוציטוזיס ולימפופניה.

דרגת מפושטות המחלה (staging)

דרגת המחלה נקבעת על ידי בדיקה פיזית, צילום חזה, אולטרה-סאונד צוואר בטן ואגן, PET-CT או PET-MRI.

MRI נדרש רק במקרים גבוליים בהם יש קושי באבחון מעורבות איבר מסוים (למשל עצם).

PET-CT אמין ביותר בקביעת מפושטות המחלה וכן בקביעת מעורבות מח עצם, לכן אין צורך בביצוע בדיקת ביופסיית מח עצם באופן שגרתי.

דירוג אן ארבור - Ann Arbor staging:

שיטה המוכרת משנות ה-70 של המאה ה-20 ומבוססת על מיקום הבלוטות, מספרן, מעורבות מעל ומתחת לסרעפת, ומעורבות איברים שאינם חלק ממערכת הלימפה.

E,S,B הם פרמטרים נוספים עבור כל שלב.

  • שלב 1 - מעורבות אזור בלוטות אחד
  • שלב 2 - מעורבות של שניים או יותר אזורים בצד אחד של הסרעפת
  • שלב 3 - מעורבות משני צדי הסרעפת
  • שלב 4 - מעורבות מפושטת של איבר אחד או יותר שאינו חלק מהמערכת הלימפטית
  • E - מעורבות של איבר שאינו חלק ממערכת הלימפה
  • S - מעורבות הטחול
  • B - נוכחות אחד או יותר מהסימנים הסיסטמיים - חום מעל 38 מעלות במשך שלושה ימים ויותר ללא סיבה אחרת, הזעות לילה, ירידה במשקל מעל 10 אחוזים במהלך חצי שנה

המטופלים מחולקים לקבוצות סיכון נמוך, בינוני וגבוה בהתאם לשלב המחלה, נוכחות סימני B, מעורבות מחוץ למערכת הלימפה, נפח ומספר האזורים המעורבים. קיימים הבדלים בין פרוטוקולים שונים בחלוקה לפי קבוצות הסיכון.

אחרי אבחנה ולפני תחילת הטיפול מתבצעת הערכה, כולל תפקוד לבבי, ריאתי, מחלות רקע היכולות להשפיע על הטיפול ובחינת האפשרות לשימור פוריות[2][3].

טיפול

טיפול כימי

הטיפול הראשוני מבוסס על משלב של תרופות כימיות. התרופות המקובלות המופיעות במשלבים שונים הן: prednisolone‏, vincristine (אונקובין[4]), vinblastine (וולבה, וולבן[4]), doxorubicin hydrochloride (אדריאמיצין[4]), dacarbazine (דקרבזין-דצין/מדאק[4]), etoposide (ופסיד[4]), bleomycin, ‏cyclophosphamide (אנדוקסן[4]).

דוגמאות לפרוטוקולים המקובלים בילדים: ABVD, ABVE, COPP, COPDAC + OEPA, BEACOPP ,EscBECOPP.

אחרי שני קורסים של טיפול מבוצעת הערכת התגובה לטיפול על ידי שימוש ב-PET-CT והשוואתו ל-PET בתחילת הטיפול. לתגובה זאת משמעות פרוגנוסטית. למטופלים שלא הגיבו טוב יש להעלות את עוצמת הטיפול על ידי תוספת קורסים, שינוי המשלב או תוספת קרינה.

קרינה

טיפול בקרינה שמור למקרים בהם התגובה לטיפול לא הייתה טובה או במקרים של חזרת מחלה.

המאמץ להימנע מקרינה או לצמצמה נובע מתופעות הלוואי האפשריות לטווח הרחוק, כגון פגיעה בצמיחה, הפרעה בתפקוד בלוטת המגן, פגיעה אפשרית בתפקוד לבבי או ריאתי כמו גם סכנת ממאירות משנית (במיוחד כששדה הקרינה כולל רקמת שד).

בשנים 2015–2020 טופלו הילדים בישראל על פי פרוטוקול מחקרי EURONETPHL C2 אשר היה משותף לרוב מדינות אירופה.

כחלק מהמחקר נעשתה הערכה מרכזית של הפתולוגיה בארץ, וכל ההדמיות נשלחו להערכה במרכז בגרמניה.

מטרות המחקר:

  • בדיקת בטיחות השמטת קרינה במטופלים שהגיבו טוב אחרי שני קורסים של טיפול
  • בדיקת שתי אפשרויות טיפוליות (COPDAC\DECOPDAC) בהקצאה אקראית (רנדומיזציה).
  • בדיקת בטיחות השמטת קרינה במטופלים שלא הגיבו טוב, אך קיבלו טיפול בעוצמה גבוהה יותר (DECOPDAC)

המטופלים עם הודג'קין קלאסית סווגו לשלוש קבוצות סיכון Treatment Level - TL 1,2,3, זאת על פי שלב מחלה, שקיעת דם, נפח מחלה מעל 200 סמ"ק, נוכחות סימני B ומחלה אקסטרה-נודלית.

כל המטופלים קיבלו שני קורסים של OEPA: פרדניזון, וינקריסטין, דוקסורוביצין, אטופוסיד.

אחרי שני הקורסים בוצעה הערכת התגובה לטיפול בשיטה חדשנית הנקראת quantitive PET - qPET. בשיטה זאת נבדקת הקליטה השארית בבלוטה אחרי שני קורסים של טיפול ומושווית לקליטה ממוצעת בכבד. יחס מעל 1.3 מעיד על פעילות מטבולית משמעותית בבלוטה הקשורה בפרוגנוזה טובה פחות (המשמעות הפרוגנוסטית של יחס זה הוכחה בפרוטוקול EURONET PHL C1).

לאחר הערכת התגובה הראשונית לטיפול, הילדים טופלו ב-COPDAC (פרדניזון, וינקריסטין, דקרבזין וציקלופוספאמיד) או DECOPDAC (פרדניזון, וינקריסטין, דקרבזין, ציקלופוספאמיד, אטופוסיד, דוקסורוביצין הידרוכלוריד) בהתאם לתוצאות הרנדומיזציה וה-TL למשך 1–4 קורסים נוספים.

קרינה ניתנה רק למטופלים בהם qPET אחרי שני הקורסים הראשוניים היה מעל 1.3 והיו בזרוע הטיפול הסטנדרטית - COPDAC.

המחקר נסגר לגיוס מטופלים בסוף דצמבר 2020, השתתפו בו 2,116 מטופלים בעולם, מתוכם 156 בארץ משבעה מרכזים.

תוצאות ראשוניות של המחקר צפויות להתפרסם.

חזרת מחלה

למרות יעילות הטיפולים והתגובה הטובה של מרבית הילדים, כ-15-10 אחוזים יחוו חזרת מחלה - רילפס (relapse). בחשד לרילפס יש לבצע ביופסיה על מנת לוודא שאכן מדובר בחזרת מחלה ולא בהופעה של לימפומה אחרת או תהליך אחר.

גורמים פרוגנוסטיים בחזרת מחלה הם מועד החזרה, הטיפול שניתן קודם (תרופות +\- קרינה) ושלב המחלה בחזרה.

האפשרויות הטיפוליות הן משלב תרופות אחר מהתרופות בהן הילד טופל באבחנה הראשונית, קרינה, השתלת מח עצם עצמית ואף השתלה מתורם זר - השתלה אלוגנאית.

קיימים משלבים שונים של טיפולים כימיים, בהם ICE, DHAP, GV, mini BEAM. שיעורי התגובה נעים בין 60 אחוזים ל-85 אחוזים, ושיעורי ההפוגה (רמיסיה, CR) כ-30 אחוזים‏[5].

נוספו תרופות ביולוגיות שיעילותן נבדקה בחולים עם מחלה עמידה או מחלה שחזרה.

brentuximab vedotin (אדסטריס[4]) שייכת למשפחת התרופות בהן נוגדן מוצמד לתרופה (antibody drug conjugate). היא מורכבת מנוגדן מונוקלונלי כנגד 30 CD המחובר לתרופה ציטוטוקסית בשם Monomethyl Aurastatin E ‏(MMAE). כאשר התרופה מתחברת ל-30 CD שעל גבי תאי ריד שטרנברג היא מוכנסת לתא. המולקולה הטוקסית משתחררת ופוגעת במיקרוטובולי וכך נגרמת הפסקת הגדילה של התא ומותו (apoptosis). מכאן שברנטוקסימאב ודוטין פוגעת סלקטיבית בתאים שהם + 30 CD.

יעילות התרופה נבדקה והוכחה במבוגרים לטיפול בחזרת מחלה, מחלה עמידה, כטיפול בודד או בשילוב עם תרופות כימיות שונות ואף כטיפול אחזקה לאחר השתלת מח עצם עצמית. מחקרים בודקים שילוב של התרופה באבחנה כקו ראשון[6].

קבוצה נוספת של תרופות יעילות בטיפול בלימפומה מסוג הודג'קין הן מהקבוצה של מעכבי נקודות בקרה (checkpoint inhibitors):

הנוגדנים נקשרים ל- PD1 על גבי תאי T, פוגעים בקישור שלהם ל- PD-L1 ובכך משיבים לתאי ה-T את היכולת לזהות את התאים הסרטניים כזרים ולהשמידם. פעילות התרופות מקבוצה זו הוכחה כטיפול בודד, בשילוב עם כימותרפיה, ברנטוקסימאב ודוטין (BV) ואף בשילוב עם קרינה. גם תרופות אלו נבדקות כקו ראשון בשילוב עם כימותרפיה[7].

סיכום

במחלה עם שיעורי ריפוי גבוהים ואפשרויות טיפוליות מרובות, האתגר הוא השילוב האופטימלי. הצורך בפרוטוקולים מיוחדים לילדים נובע מהרצון למזער ככל הניתן תופעות לוואי לטווח ארוך. שילוב התרופות הביולוגיות עם כימותרפיה, צמצום הקרינה (מינון ושדות), סוג הקרינה ובחינת המקום של השתלת מח עצם עצמית או אלוגנאית, מעסיק את כל המטפלים במחלה ייחודית זו.

הכיוונים הנבדקים:

  • יכולת לנטר סימני מחלה גם בדם פריפרי על ידי זיהוי מקטעי cDNA - DNA ומיקרו RNA‏ (micro RNA). סמנים אלו יוכלו לחסוך ביופסיות ויאפשרו ניטור צמוד יותר[8]
  • שילוב הטיפולים הביולוגיים כקו ראשון - מתוך מטרה לצמצם רעילות של טיפולים כימיים
  • בדיקת סוג וטכניקות קרינה שונות - לצמצום פגיעה באיברים סמוכים. לדוגמה קרינת פרוטונים, קרינה בנשימה עמוקה - deep inspiration breath hold‏[9]
  • בחירת פרוטוקולים אגרסיביים פחות כהכנה להשתלת מח עצם אלוגנאית (reduced intensity)
  • טיפול ב-CAR-T cell נגד 30 CD במצבי חזרת מחלה אחרי מיצוי הטיפולים המקובלים

ביבליוגרפיה

  1. ↑ Blaney SM, Helman LJ, Adamson PC. Pizzo and Poplack’s Pediatric Oncology. 8th Ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins (LWW); 2020.
  2. ↑ Mauz-Korholz C, Metzger ML, Kelly KM, et al. Pediatric Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol. 2015 Sep 20;33(27):2975-85. Epub 2015 Aug 24.
  3. ↑ Lo AC, Dieckmann K, Pelz T, et al. Pediatric classical Hodgkin lymphoma. Pediatr Blood Cancer. 2021 May;68 Suppl 2:e28562.
  4. ↑ 4.0 4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 4.6 4.7 4.8 או תרופות המכילות חומר פעיל דומה או זהה בעלות שמות מסחריים אחרים.
  5. ↑ Daw S, Hasenclever D, Mascarin M, et al. Risk and response adapted treatment guidelines for managing first relapsed and refractory classical Hodgkin lymphoma in children and young people. Recommendations from the EuroNet Pediatric Hodgkin Lymphoma Group. Hemasphere. 2020 Jan 10;4(1):e329.
  6. ↑ Vassilakopoulos TP, Chatzidimitriou C, Asimakopoulos JV, et al. Immunotherapy in Hodgkin lymphoma: present status and future strategies. Cancers (Basel). 2019 Jul 29;11(8):1071.
  7. ↑ Salik B, Smyth MJ, Nakamura K. Targeting immune checkpoints in hematological malignancies. J Hematol Oncol. 2020 Aug 12;13(1):1-19.
  8. ↑ Spina V, Bruscaggin A, Cuccaro A, et al. Circulating tumor DNA reveals genetics, clonal evolution, and residual disease in classical Hodgkin lymphoma. Blood. 2018 May 31;131(22):2413-25. Epub 2018 Feb 15.
  9. ↑ Aznar MC, Maraldo MV, Schut DA, et al. Minimizing late effects for patients with mediastinal Hodgkin lymphoma: eep inspiration breath-hold, IMRT, or both? Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2015 May 1;92(1):169-74. Epub 2015 Mar 5.

קישורים חיצוניים

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר גלי אברהמי - המערך ההמטולוגי-אונקולוגי, מרכז שניידר לרפואת ילדים, פתח תקווה


פורסם בכתב העת "במה", אוגוסט 2021, גיליון מס' 24, האגודה למלחמה בסרטן