האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

הבדלים בין גרסאות בדף "לימפומה פוליקולארית - Follicular lymphoma"

מתוך ויקירפואה

 
(19 גרסאות ביניים של 2 משתמשים אינן מוצגות)
שורה 2: שורה 2:
 
|תמונה=Follicular lymphoma -- low mag.jpg
 
|תמונה=Follicular lymphoma -- low mag.jpg
 
|כיתוב תמונה=הגדלה מיקרוסקופית של לימפומה פוליקולרית, המראה את הזקיקים הלימפואידים החריגים האופייניים שהעניקו למחלה את שמה.
 
|כיתוב תמונה=הגדלה מיקרוסקופית של לימפומה פוליקולרית, המראה את הזקיקים הלימפואידים החריגים האופייניים שהעניקו למחלה את שמה.
|שם עברי=טיפול קו ראשון בלימפומה פוליקולרית
+
|שם עברי=לימפומה פוליקולרית
|שם לועזי=Follicular lymphoma - first-line treatment
+
|שם לועזי=Follicular lymphoma
 
|שמות נוספים=
 
|שמות נוספים=
 
|ICD-10=
 
|ICD-10=
 
|ICD-9=
 
|ICD-9=
 
|MeSH=
 
|MeSH=
|יוצר הערך=ד"ר אראל יפה
+
|יוצר הערך=ד"ר אראל יפה, עודכן ב-2023 על ידי ד"ר רונית גוריון
 
|אחראי הערך=
 
|אחראי הערך=
 
}}
 
}}
 
{{הרחבה|לימפומה}}
 
{{הרחבה|לימפומה}}
[[לימפומה פוליקולרית]] (Follicular Lymphoma ,FL) היא הלימפומה האינדולנטית (Indolent, "בצמיחה איטית") הנפוצה ביותר. לימפומות אינדולנטיות כגון FL אינן צפויות לפגוע משמעותית באורך החיים במרבית המטופלים ומגיבות היטב לטיפול כשזה נדרש. אבל, הן לא ניתנות לריפוי (עשויות לחזור גם לאחר שנים), כך שטיפול מוקדם בהיעדר התוויה ברורה אינו מביא לשיפור בהישרדות הכללית או באיכות החיים. מקרה חריג הוא FL מקומי (שלב I), שאם נכרתה במלואה או טופלה ב[[קרינה]] יכולה בחלק גדול מהחולים שלא לחזור לעולם (קרי לריפוי).
+
לימפומה פוליקולרית (Follicular lymphoma) שייכת לקבוצת לימפומות מסוג Non Hodgkin Lymphomas, ומהווה כ-20 עד 25 אחוזים מכלל הלימפומות. זו היא לימפומה זוחלנית או אינדולנטית (Indolent, "בצמיחה איטית") הנפוצה ביותר, עם גיל חציוני של 60.
  
== התוויות ==
+
לימפומות זוחלניות הן לימפומות שמתפתחות באיטיות לאורך השנים ומאובחנות לרוב בשלב מתקדם (שלב 3–4). הן נחשבות כמחלה כרונית כיוון שלא ניתנות לריפוי עם [[טיפול כימותרפי]] רגיל אך ההישרדות של מרבית החולים אינה נפגעת על ידי המחלה. טיפול מוקדם עם האבחנה, בהיעדר התוויה ברורה לטיפול, אינו מביא לשיפור בהישרדות הכללית או באיכות החיים ולכן אינו מקובל. מקרה חריג הוא לימפומה פוליקולרית ממוקמת (שלב 1) אשר ניתן לרפאה לחלוטין עם [[טיפול בקרינה|קרינה]], ולכן אז מקובל לטפל עם האבחנה.
ההתוויה לטיפול היא תסמינים המפריעים למטופל בחיי היומיום (שכן כאשר המחלה אינה מורגשת ולא צפויה לפגוע בתוחלת החיים - אין סיבה לטפל).
 
  
ניתן להשתמש במספר קריטריונים קליניים, לרבות קריטריוני GELF{{כ}} (The Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires), כדי לקבוע מתי להתחיל טיפול.
+
יש שונות רבה במהלך הקליני של החולים: ישנם חולים עם לימפומה פוליקולרית עם מהלך התקדמות מהיר יחסית של שבועות עד חודשים אשר מצריך טיפול עם האבחנה או זמן קצר אחריה, ולעומתם ישנם מטופלים עם מהלך התקדמות איטי אשר אינו מצריך טיפול במשך שנים.
  
קריטריונים אלו כוללים נוכחות תסמינים הקשורים ל-FL והמפריעים לתפקוד או לאיכות החיים ([[עייפות]] קשה, [[גלי חום]] ו[[הזעות לילה]], [[ירידה במשקל בלתי רצונית|ירידה בלתי רצונית במשקל]], [[זיהומים]] חוזרים), פגיעה בתפקוד איברים אחרים (כגון ירידה ב[[ספירת דם - Complete blood count|ספירות הדם]] כי המחלה מערבת את מח העצם, או לחץ על איבר חשוב מבלוטת לימפה מוגדלת).
+
כ־3 אחוזים מהחולים עם לימפומה פוליקולרית בשנה יכולים לפתח התמרה ללימפומה אגרסיבית מסוג [[טיפול קו ראשון בלימפומה מפושטת של תאי B גדולים - Diffuse large B cell lymphoma - first line therapy|Diffuse large B cell lymphoma]], אשר מצריך טיפול מיידי.
  
בנוסף נטפל בחולה שהוא אתסמיני אם עומס המחלה גבוה (קרי כאשר יש עומס מחלה גבוה (High burden) המוגדר כגוש שבצירו הקצר הוא למעלה מ-7 סנטימטרים, שלושה או יותר גושים בקוטר גדול מ-3 סנטימטרים, [[טחול מוגדל]] מאוד). יתר על כן, בחלק מהחולים (3-2 אחוזים לשנה) המחלה עלולה להפוך ללימפומה הגדלה מהר יותר (כלומר [[Diffuse large B Cell Lymphoma]]), ובמקרה זה היא תדרוש טיפול מיידי.
+
==אבחנה==
 +
האבחנה מתבצעת על ידי [[ביופסיה]] של קשר לימפה מוגדל, עדיף ביופסיה excisional (כלומר בניתוח שבו מוציאים קשר לימפה שלם) אבל לעיתים זה לא ניתן ואז מבצעים ביופסיה תחת הדמיה (Tru-cut biopsy). להערכת שלב המחלה (התפשטות המחלה), מבצעים [[PET-CT|PET/CT]]{{כ}} (Positron Emission Tomography–Computed Tomography) ו[[ביופסיית מח עצם]]. לעיתים לא מבצעים ביופסיית מח עצם אם זה לא משנה את הטיפול. כמו כן מבצעים בדיקות דם שכוללות [[ספירת דם]], כימיה כולל [[תפקודי כליות]], [[תפקודי כבד]], [[רמות סידן]] ו-[[LDH]]{{כ}} (Lactate Dehydrogenase).
  
בהיעדר התוויה ברורה לטיפול, עוקבים אחר המטופל בציפייה בביקורים שגרתיים במרפאה ובמחקרי הדמיה. בחלק מהחולים הסובלים ממצוקה קיצונית מנוכחות המחלה, ניתן לתת טיפול מוקדם יותר.
+
== התוויות לטיפול==
 +
בדרך כלל טיפול ניתן כשיש תסמינים, פגיעה באיכות חיים, פגיעה באיברים שונים או עומס מחלה גבוה.
  
== סוגי טיפול ==
+
לרוב משתמשים בקריטריונים קליניים של GELF{{כ}} (The Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires) או BNLI{{כ}} (British National Lymphoma Investigation) אשר מבוססים על מחקרים בנושא.
בחולים העומדים בקריטריונים לטיפול, הטיפול כולל [[אימונותרפיה]] ([[Rituximab]]{{כ}} (R) או [[Obinutuzumab]]{{כ}} ([[Gazyva]] ,G)) יחד עם [[כמותרפיה]] מסוג [[Bendamustine]] או CHOP {{כ}}[[Cyclophosphamide]], Hydroxydaunorubicin, [[Vincristine sulfate]] Oncovin), [[Prednisone]]). בארצות הברית מאושר גם משלב עם תרופה בכדורים שאינה כימותרפיה הנקראת [[Lenalidomide]] (בישראל זמין רק לבעלי ביטוח פרטי). כל הטיפולים בעלי יעילות דומה ומציעים שיעור הפוגה מלאה של [[PET]]{{כ}} (Positron Emission Tomography) של כ-80 אחוזים ותגובה כוללת של כ-90 אחוזים. ההבדל הוא בפרופיל תופעות הלוואי ובמשך הטיפול.
 
  
במשטרים מבוססי CHOP או Bendamustine, המטופלים יכולים לצפות בממוצע 4–6 שנים של "שקט" מתום הטיפול ועד הופעת המחלה מחדש (התקדמות) ו-3–4 שנים נוספות עד שידרש טיפול נוסף (שכן אנחנו מטפלים רק כאשר המחלה גורמת לתסמינים "מעיקים" או גדלה מאוד).
+
'''הקריטריונים כוללים בין השאר:'''
 +
# תסמיני B הכוללים לפחות אחד מהנזכרים לעיל: [[חום - Fever|חום]] מעל 38 מעלות צלזיוס לפחות במשך חודש, [[הזעות לילה]] משמעותיות או [[ירידה במשקל לא מכוונת]] של 10 אחוזים במשך 6 חודשים האחרונים
 +
# לחץ על איברים חיוניים כגון קשרי לימפה מוגדלים שגורמים ללחץ על השופכן והגדלת אגן הכליה או לחץ על כלי דם או קשרי לימפה מוגדלים במפשעה שגורמים לנפיחות של הרגל וכדומה
 +
# ירידה משמעותית במרכיבי ספירת דם - בעיקר ירידת ב[[המוגלובין]] ו/או בטסיות ו/או ב[[נויטרופילים]]. לחלופין, התוויה אחרת לטיפול היא מעורבות של הלימפומה בדם פריפרי מה שגורם לעליה בספירה הלבנה (לימפוציטים)
 +
# עומס מחלה גבוה אשר בא לידי ביטוי עם גוש מחלה אחד של לפחות 7 סנטימטרים ומעלה או 3 גושים של לפחות 3 סנטימטרים כל אחד או טחול שגדל בצורה משמעותית וגורם לתסמינים של [[ירידה בתיאבון]]
  
בחולים המטופלים בטיפול מבוסס CHOP, תוספת של טיפול תחזוקה ב R/G למשך שנתיים (פעם בחודשיים) עשויה להגדיל את טווח הזמן הזה בכ-5 שנים (עד 11 שנים) עם רעילות מוגבלת{{הערה|שם=הערה1|Melissa Lumish, Lorenzo Falchi, Brandon S. Imber, Michael Scordo, Gottfried von Keudell & Erel Joffe. How we treat mature B-cell neoplasms (indolent B-cell lymphomas). Journal of Hematology & Oncology volume 14, Article number: 5 (2021)}}. תוצאות דומות לטווח ארוך צפויות עם R-Lenalidomide.
+
{{ש}}חלק מהחולים אינם עומדים בהתוויות לטיפול ולכן הם נכנסים לקטגוריה של watch & wait, כלומר הם באים לביקורים שגרתיים אחת למספר חודשים לצורך אנמנזה (תסמינים חדשים), בדיקה גופנית ובדיקות דם הכוללות ספירת דם וכימיה מלאה כולל LDH. בדיקות הדמיה אינן מבוצעות באופן שגרתי כיון שהוכח כי הן אינן משפרות הישרדות כללית מצד אחד, וגורמות לתוצאות חיוביות כוזבות מצד שני.
  
ברוב המקרים, משך ההפוגה לא ישנה את ההישרדות הכוללת של המטופל שכן קיימים טיפולים יעילים בקו השני, השלישי ואפילו הרביעי.
+
בחולים מסוימים הסובלים ממצוקה קיצונית מנוכחות המחלה, ניתן לתת טיפול מוקדם יותר.
  
== בחירת הטיפול ==
+
== סוגי טיפול ==
בחירת הטיפול צריכה להתבסס על גורמים ספציפיים למטופל.
+
===טיפול בקו ראשון===
 
+
הטיפול הוא טיפול אימונוכימותרפי (Immunochemotherapy) ומורכב משילוב של נוגדנים וטיפול כימי
טיפול ראשוני ב-R/G בשילוב עם Lenalidomide (טיפול ללא כימותרפיה) - הוא טיפול קל למתן עם שיעור נמוך של תופעות לוואי ושיעור הפוגה ארוך מאוד (מעריכים שיהיה גדול מ-10 שנים בממוצע).
+
# נוגדנים – מדובר בנוגדנים כנגד סמן שנמצא על תאי הלימפומה ונקרא [[CD20]]. יש 2 סוגי נוגדנים של ANTICD20: {{כ}}[[Rituximab]] או [[Obinutuzumab]]. טיפול עם Obinutuzumab הוא יעיל יותר מבחינת הישרדות ללא מחלה אך גורם ליותר תופעות לוואי בעיקר [[זיהומים]]
 +
# טיפול כימי – יש שלוש אפשרויות מקובלות של טיפול כימי הכוללות: [[Bendamustine]], משלב של CHOP או CVP. משלב של CHOP כולל 4 תרופות: [[Cyclophosphamide]], [[Doxorubicin Hydrochloride]], [[Vincristine]] ו-[[Prednisone]]. משלב CVP כולל 3 תרופות: Cyclophosphamide{{כ}}, Vincristine ו-Prednisone
  
טיפול שני אופציונאלי הוא שילוב של R/G עם Bendamustine מכיוון שהוא גם נסבל מאוד.
+
היעילות של הטיפול דומה בין סוגי הטיפולים הכימיים השונים, אך פרופיל תופעות לוואי שונה (CHOP גורם ל[[נשירת שיער - Hair loss|נשירת שיער]], [[חום נויטרופני]] (Neutropenic fever) לעומת Bendamustine שגורם ליותר תופעות לוואי במערכת העיכול ופחות זיהומים). בחולים עם מחלה אגרסיבית יותר או חשד להתמרה, מעדיפים לתת משלב של CHOP. בחולים קשישים, עם חשש לזיהומים או תופעות לוואי אחרות, ניתן לתת משלב של CVP. במרבית החולים מקובל לתת Bendamustine.
  
היתרון בטיפול זה הוא שהוא אורך 6 חודשים לכל היותר (הטיפול ב-R-Lenalidomide נמשך שנתיים, אם כי בעצימות נמוכה מאוד). חיסרון פוטנציאלי הוא דלדול אפשרי של תאי T אשר עשוי להיות בעייתי בקווי טיפול מאוחרים יותר בחולים הבודדים שמחלתם נשנת מוקדם [למשל עבור איסוף תאי T עבור CAR-T{{כ}} (Chimeric Antigen Receptor T cells)], עם זאת, מדובר בעיקר בסיכון תאורטי.
+
בדרך כלל הטיפול ניתן כל 3 עד 4 שבועות, ל־6 מחזורי טיפול. לאחר סיום הטיפול מקובל לבצע PET/CT להערכת תגובה לטיפול. כ-90 אחוזים מהחולים מגיבים לטיפול, אך אצל רובם המחלה נשנית, אצל חלקם תוך מספר חודשים ואצל חלקם לאחר שנים רבות.
  
השילוב: R/G-CHOP גורם לנשירת השיער והמטופל נוטה להרגיש 'פחות טוב' בטיפול בהשוואה לשני האחרים (אם כי די נסבל). מצד שני, הטיפול הוא הקצר ביותר ועם טיפול אחזקתי המביא להפוגות ארוכות מאוד ברוב המטופלים.
+
בחולים עם תגובה טובה לטיפול, מקובל לתת טיפול אחזקה עם נוגדן (Rituximab או Obinutuzumab) כל חודשיים למשך שנתיים. הטיפול הזה מאריך הישרדות ללא מחלה.
  
ישנה אפשרות לטיפול מבוסס CHOP כאשר ישנו חשש שייתכנו אתרים של לימפומה שעברה טרנספורמציה ([[LDH]]{{כ}} (Lactate Lehydrogenase) גבוה יותר, על פני שטח גדול יותר ב-PET) או דרגה גבוהה יותר (כלומר 3A), אבל זה תחום שאין בו הסכמה.
+
===טיפול בקווים מתקדמים===
 +
לרוב מדובר בטיפול ללא כימותרפיה והוא כולל :
 +
# שילוב של [[Lenalidomide]] עם Rituximab –{{כ}} Lenalidomide הוא טיפול שניתן בכדורים ויחד עם Rituximab פועל כנגד לימפומה. הטיפול ב-Lenalidomide ניתן בכדורים במשך 21 יום כל 28 יום במשך שנה, וטיפול עם Rituximab ניתן פעם בשבוע בחודש הראשון וב-4 חודשים לאחר מכן הוא ניתן פעם בחודש. הטיפול ניתן מקו שני לאחר טיפול אימונוכימותרפי אחד לפחות, עם קרוב ל-80 אחוזים תגובה כוללת
 +
#[[t:Mosunetuzumab|Mosunetuzumab]] הוא נוגדן ביספציפי (Bispecific antibodies ,BsAbs), כלומר נוגדן שנקשר לתאי לימפומה דרך סמן CD20 מצד אחד, ולתאי מערכת החיסון דרך סמן [[CD3]] מצד שני וגורם לתאי מערכת החיסון (תאי T) לפעול כנגד תאי הלימפומה ולגרום להרס שלהם. הטיפול ניתן לאחר 2 קווי טיפול, במשך 8 עד 17 מחזורים כל 3 שבועות עם 80 אחוזים תגובה כוללת. הטיפול מאושר ב-FDA{{כ}} (Food and Drug Administration), ועדיין לא מאושר בסל הבריאות הישראלי
 +
# CART{{כ}} (Chimeric Antigen Receptor T-cell therapy) מסוג [[Tisagenlecleucel]] – טיפול שמבוסס על שימוש בתאי מערכת חיסון (תאי T) של המטופל שפועלים כנגד תאי המחלה. בתהליך זה אוספים את תאי T מהמטופל, שולחים למעבדות מחוץ לישראל לצורך הנדסה גנטית. לאחר מכן התאים מוחזרים למטופל בעירוי ופועלים בגוף כנגד תאי הלימפומה. זהו טיפול חד פעמי, אשר נעשה באשפוז למשך 2 עד 3 שבועות. אחוזי התגובה הכוללת גבוהים ומגיעים עד 86 אחוזים. הטיפול מאושר ב-FDA ובסל הבריאות הישראלי
  
 
== פרוגנוזה ==
 
== פרוגנוזה ==
כ-20 אחוזים מהמטופלים יהיו עמידים לטיפול קו ראשון (בכל אחד מהמשלבים מעלה) או יחוו התקדמות מחלה במהלך 12–24 החודשים הראשונים. במחצית מהחולים הללו ימצא שעברו טרנספורמציה ללימפומה אגרסיבית יותר ויש להם שיקולי ניהול ייחודיים. נראה כי בחירת הטיפול מבין השלושה מעלה, והשימוש בטיפול אחזקה אינם משפיעים על הסיכון להתקדמות מוקדמת או לשינוי.
+
מרבית המטופלים עם לימפומה פוליקולרית יחיו אורך חיים נורמלי, אך כ-20 אחוזים מהמטופלים יהיו עמידים לטיפול או יחוו התקדמות מחלה במהלך 12–24 חודשים הראשונים לאחר טיפול בקו הראשון. אצל חלקם תהיה התמרה ללימפומה אגרסיבית והם יצטרכו טיפול בהתאם.
  
 
== קישורים חיצוניים ==
 
== קישורים חיצוניים ==
שורה 56: שורה 65:
  
 
==ביבליוגרפיה==
 
==ביבליוגרפיה==
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}
+
<div style="text-align: left; direction: ltr">
 +
* Marcus R, Davies A, Ando K, et al. Obinutuzumab for the First-Line Treatment of Follicular Lymphoma. N Engl J Med. 2017;377(14):1331-1344.
 +
* M. Dreyling1 , M. Ghielmini2 , S. Rule3 , G. Salles4,5 , M. Ladetto6 , S. H. Tonino7 , K. Herfarth8 , J. F. Seymour9 & M. Jerkeman10, on behalf of the ESMO Guidelines Committee. Newly diagnosed and relapsed follicular lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 2021; 32(3):298-308.
 +
* John P. Leonard, Marek Trneny, Koji Izutsu, Nathan H. Fowler, Xiaonan Hong, Jun Zhu, Huilai Zhang, Fritz Offner, Adriana Scheliga, Grzegorz S. Nowakowski, Antonio Pinto, Francesca Re, Laura Maria Fogliatto, Phillip Scheinberg, Ian W. Flinn, Claudia Moreira, José Cabeçadas, David Liu, Stacey Kalambakas, Pierre Fustier, Chengqing Wu, John G. Gribben, for the AUGMENT Trial Investigators. AUGMENT: A Phase III Study of Lenalidomide Plus Rituximab Versus Placebo Plus Rituximab in Relapsed or Refractory Indolent Lymphoma. J Clin Oncol. 2019 May 10; 37(14): 1188–1199.
 +
* Lihua E Budde, Laurie H Sehn, Matthew Matasar, Stephen J Schuster, Sarit Assouline, Pratyush Giri, John Kuruvilla, Miguel Canales, Sascha Dietrich, Keith Fay, Matthew Ku, Loretta Nastoupil, Chan Yoon Cheah, Michael C Wei, Shen Yin, Chi-Chung Li, Huang Huang, Antonia Kwan, Elicia Penuel, Nancy L Bartlett. Safety and efficacy of mosunetuzumab, a bispecific antibody, in patients with relapsed or refractory follicular lymphoma: a single-arm, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol 2022; 23: 1055–65.
 +
*Caron A Jacobson, Julio C Chavez, Alison R Sehgal, Basem M William, Javier Munoz, Gilles Salles, Pashna N Munshi, Carla Casulo, David G Maloney, Sven de Vos, Ran Reshef, Lori A Leslie, Ibrahim Yakoub-Agha, Olalekan O Oluwole, Henry Chi Hang Fung, Joseph Rosenblatt, John M Rossi, Lovely Goyal, Vicki Plaks, Yin Yang, Remus Vezan, Mauro P Avanzi, Sattva S Neelapu. Axicabtagene ciloleucel in relapsed or refractory indolent non-Hodgkin lymphoma (ZUMA-5): a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol 2022; 23: 91–103. 
 +
</div>
  
 
==ערכים נוספים בנושא==
 
==ערכים נוספים בנושא==
 
*[[לימפומה עורית - חידושים בטיפול - CTCL treatment updates - 2017]]
 
*[[לימפומה עורית - חידושים בטיפול - CTCL treatment updates - 2017]]
 
*[[טיפול קו ראשון בלימפומה מפושטת של תאי B גדולים - Diffuse Large B cell lymphoma]]
 
*[[טיפול קו ראשון בלימפומה מפושטת של תאי B גדולים - Diffuse Large B cell lymphoma]]
*[[לימפומה שאינה הודג'קין - Non-hodgkin lymphoma‏]]
+
*[[לימפומה שאינה הודג'קין - Non-hodgkin lymphoma]]
 
*[[לימפומה ראשונית של האשך - Primary testicular lymphoma]]
 
*[[לימפומה ראשונית של האשך - Primary testicular lymphoma]]
 
  
 
[[קטגוריה:המטולוגיה]]
 
[[קטגוריה:המטולוגיה]]

גרסה אחרונה מ־03:46, 19 במרץ 2023


לימפומה פוליקולרית
Follicular lymphoma
Follicular lymphoma -- low mag.jpg
הגדלה מיקרוסקופית של לימפומה פוליקולרית, המראה את הזקיקים הלימפואידים החריגים האופייניים שהעניקו למחלה את שמה.
יוצר הערך ד"ר אראל יפה, עודכן ב-2023 על ידי ד"ר רונית גוריון
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםלימפומה

לימפומה פוליקולרית (Follicular lymphoma) שייכת לקבוצת לימפומות מסוג Non Hodgkin Lymphomas, ומהווה כ-20 עד 25 אחוזים מכלל הלימפומות. זו היא לימפומה זוחלנית או אינדולנטית (Indolent, "בצמיחה איטית") הנפוצה ביותר, עם גיל חציוני של 60.

לימפומות זוחלניות הן לימפומות שמתפתחות באיטיות לאורך השנים ומאובחנות לרוב בשלב מתקדם (שלב 3–4). הן נחשבות כמחלה כרונית כיוון שלא ניתנות לריפוי עם טיפול כימותרפי רגיל אך ההישרדות של מרבית החולים אינה נפגעת על ידי המחלה. טיפול מוקדם עם האבחנה, בהיעדר התוויה ברורה לטיפול, אינו מביא לשיפור בהישרדות הכללית או באיכות החיים ולכן אינו מקובל. מקרה חריג הוא לימפומה פוליקולרית ממוקמת (שלב 1) אשר ניתן לרפאה לחלוטין עם קרינה, ולכן אז מקובל לטפל עם האבחנה.

יש שונות רבה במהלך הקליני של החולים: ישנם חולים עם לימפומה פוליקולרית עם מהלך התקדמות מהיר יחסית של שבועות עד חודשים אשר מצריך טיפול עם האבחנה או זמן קצר אחריה, ולעומתם ישנם מטופלים עם מהלך התקדמות איטי אשר אינו מצריך טיפול במשך שנים.

כ־3 אחוזים מהחולים עם לימפומה פוליקולרית בשנה יכולים לפתח התמרה ללימפומה אגרסיבית מסוג Diffuse large B cell lymphoma, אשר מצריך טיפול מיידי.

אבחנה

האבחנה מתבצעת על ידי ביופסיה של קשר לימפה מוגדל, עדיף ביופסיה excisional (כלומר בניתוח שבו מוציאים קשר לימפה שלם) אבל לעיתים זה לא ניתן ואז מבצעים ביופסיה תחת הדמיה (Tru-cut biopsy). להערכת שלב המחלה (התפשטות המחלה), מבצעים PET/CT‏ (Positron Emission Tomography–Computed Tomography) וביופסיית מח עצם. לעיתים לא מבצעים ביופסיית מח עצם אם זה לא משנה את הטיפול. כמו כן מבצעים בדיקות דם שכוללות ספירת דם, כימיה כולל תפקודי כליות, תפקודי כבד, רמות סידן ו-LDH‏ (Lactate Dehydrogenase).

התוויות לטיפול

בדרך כלל טיפול ניתן כשיש תסמינים, פגיעה באיכות חיים, פגיעה באיברים שונים או עומס מחלה גבוה.

לרוב משתמשים בקריטריונים קליניים של GELF‏ (The Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires) או BNLI‏ (British National Lymphoma Investigation) אשר מבוססים על מחקרים בנושא.

הקריטריונים כוללים בין השאר:

  1. תסמיני B הכוללים לפחות אחד מהנזכרים לעיל: חום מעל 38 מעלות צלזיוס לפחות במשך חודש, הזעות לילה משמעותיות או ירידה במשקל לא מכוונת של 10 אחוזים במשך 6 חודשים האחרונים
  2. לחץ על איברים חיוניים כגון קשרי לימפה מוגדלים שגורמים ללחץ על השופכן והגדלת אגן הכליה או לחץ על כלי דם או קשרי לימפה מוגדלים במפשעה שגורמים לנפיחות של הרגל וכדומה
  3. ירידה משמעותית במרכיבי ספירת דם - בעיקר ירידת בהמוגלובין ו/או בטסיות ו/או בנויטרופילים. לחלופין, התוויה אחרת לטיפול היא מעורבות של הלימפומה בדם פריפרי מה שגורם לעליה בספירה הלבנה (לימפוציטים)
  4. עומס מחלה גבוה אשר בא לידי ביטוי עם גוש מחלה אחד של לפחות 7 סנטימטרים ומעלה או 3 גושים של לפחות 3 סנטימטרים כל אחד או טחול שגדל בצורה משמעותית וגורם לתסמינים של ירידה בתיאבון


חלק מהחולים אינם עומדים בהתוויות לטיפול ולכן הם נכנסים לקטגוריה של watch & wait, כלומר הם באים לביקורים שגרתיים אחת למספר חודשים לצורך אנמנזה (תסמינים חדשים), בדיקה גופנית ובדיקות דם הכוללות ספירת דם וכימיה מלאה כולל LDH. בדיקות הדמיה אינן מבוצעות באופן שגרתי כיון שהוכח כי הן אינן משפרות הישרדות כללית מצד אחד, וגורמות לתוצאות חיוביות כוזבות מצד שני.

בחולים מסוימים הסובלים ממצוקה קיצונית מנוכחות המחלה, ניתן לתת טיפול מוקדם יותר.

סוגי טיפול

טיפול בקו ראשון

הטיפול הוא טיפול אימונוכימותרפי (Immunochemotherapy) ומורכב משילוב של נוגדנים וטיפול כימי

  1. נוגדנים – מדובר בנוגדנים כנגד סמן שנמצא על תאי הלימפומה ונקרא CD20. יש 2 סוגי נוגדנים של ANTICD20: ‏Rituximab או Obinutuzumab. טיפול עם Obinutuzumab הוא יעיל יותר מבחינת הישרדות ללא מחלה אך גורם ליותר תופעות לוואי בעיקר זיהומים
  2. טיפול כימי – יש שלוש אפשרויות מקובלות של טיפול כימי הכוללות: Bendamustine, משלב של CHOP או CVP. משלב של CHOP כולל 4 תרופות: Cyclophosphamide, Doxorubicin Hydrochloride, Vincristine ו-Prednisone. משלב CVP כולל 3 תרופות: Cyclophosphamide‏, Vincristine ו-Prednisone

היעילות של הטיפול דומה בין סוגי הטיפולים הכימיים השונים, אך פרופיל תופעות לוואי שונה (CHOP גורם לנשירת שיער, חום נויטרופני (Neutropenic fever) לעומת Bendamustine שגורם ליותר תופעות לוואי במערכת העיכול ופחות זיהומים). בחולים עם מחלה אגרסיבית יותר או חשד להתמרה, מעדיפים לתת משלב של CHOP. בחולים קשישים, עם חשש לזיהומים או תופעות לוואי אחרות, ניתן לתת משלב של CVP. במרבית החולים מקובל לתת Bendamustine.

בדרך כלל הטיפול ניתן כל 3 עד 4 שבועות, ל־6 מחזורי טיפול. לאחר סיום הטיפול מקובל לבצע PET/CT להערכת תגובה לטיפול. כ-90 אחוזים מהחולים מגיבים לטיפול, אך אצל רובם המחלה נשנית, אצל חלקם תוך מספר חודשים ואצל חלקם לאחר שנים רבות.

בחולים עם תגובה טובה לטיפול, מקובל לתת טיפול אחזקה עם נוגדן (Rituximab או Obinutuzumab) כל חודשיים למשך שנתיים. הטיפול הזה מאריך הישרדות ללא מחלה.

טיפול בקווים מתקדמים

לרוב מדובר בטיפול ללא כימותרפיה והוא כולל :

  1. שילוב של Lenalidomide עם Rituximab –‏ Lenalidomide הוא טיפול שניתן בכדורים ויחד עם Rituximab פועל כנגד לימפומה. הטיפול ב-Lenalidomide ניתן בכדורים במשך 21 יום כל 28 יום במשך שנה, וטיפול עם Rituximab ניתן פעם בשבוע בחודש הראשון וב-4 חודשים לאחר מכן הוא ניתן פעם בחודש. הטיפול ניתן מקו שני לאחר טיפול אימונוכימותרפי אחד לפחות, עם קרוב ל-80 אחוזים תגובה כוללת
  2. Mosunetuzumab הוא נוגדן ביספציפי (Bispecific antibodies ,BsAbs), כלומר נוגדן שנקשר לתאי לימפומה דרך סמן CD20 מצד אחד, ולתאי מערכת החיסון דרך סמן CD3 מצד שני וגורם לתאי מערכת החיסון (תאי T) לפעול כנגד תאי הלימפומה ולגרום להרס שלהם. הטיפול ניתן לאחר 2 קווי טיפול, במשך 8 עד 17 מחזורים כל 3 שבועות עם 80 אחוזים תגובה כוללת. הטיפול מאושר ב-FDA‏ (Food and Drug Administration), ועדיין לא מאושר בסל הבריאות הישראלי
  3. CART‏ (Chimeric Antigen Receptor T-cell therapy) מסוג Tisagenlecleucel – טיפול שמבוסס על שימוש בתאי מערכת חיסון (תאי T) של המטופל שפועלים כנגד תאי המחלה. בתהליך זה אוספים את תאי T מהמטופל, שולחים למעבדות מחוץ לישראל לצורך הנדסה גנטית. לאחר מכן התאים מוחזרים למטופל בעירוי ופועלים בגוף כנגד תאי הלימפומה. זהו טיפול חד פעמי, אשר נעשה באשפוז למשך 2 עד 3 שבועות. אחוזי התגובה הכוללת גבוהים ומגיעים עד 86 אחוזים. הטיפול מאושר ב-FDA ובסל הבריאות הישראלי

פרוגנוזה

מרבית המטופלים עם לימפומה פוליקולרית יחיו אורך חיים נורמלי, אך כ-20 אחוזים מהמטופלים יהיו עמידים לטיפול או יחוו התקדמות מחלה במהלך 12–24 חודשים הראשונים לאחר טיפול בקו הראשון. אצל חלקם תהיה התמרה ללימפומה אגרסיבית והם יצטרכו טיפול בהתאם.

קישורים חיצוניים

ביבליוגרפיה

  • Marcus R, Davies A, Ando K, et al. Obinutuzumab for the First-Line Treatment of Follicular Lymphoma. N Engl J Med. 2017;377(14):1331-1344.
  • M. Dreyling1 , M. Ghielmini2 , S. Rule3 , G. Salles4,5 , M. Ladetto6 , S. H. Tonino7 , K. Herfarth8 , J. F. Seymour9 & M. Jerkeman10, on behalf of the ESMO Guidelines Committee. Newly diagnosed and relapsed follicular lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 2021; 32(3):298-308.
  • John P. Leonard, Marek Trneny, Koji Izutsu, Nathan H. Fowler, Xiaonan Hong, Jun Zhu, Huilai Zhang, Fritz Offner, Adriana Scheliga, Grzegorz S. Nowakowski, Antonio Pinto, Francesca Re, Laura Maria Fogliatto, Phillip Scheinberg, Ian W. Flinn, Claudia Moreira, José Cabeçadas, David Liu, Stacey Kalambakas, Pierre Fustier, Chengqing Wu, John G. Gribben, for the AUGMENT Trial Investigators. AUGMENT: A Phase III Study of Lenalidomide Plus Rituximab Versus Placebo Plus Rituximab in Relapsed or Refractory Indolent Lymphoma. J Clin Oncol. 2019 May 10; 37(14): 1188–1199.
  • Lihua E Budde, Laurie H Sehn, Matthew Matasar, Stephen J Schuster, Sarit Assouline, Pratyush Giri, John Kuruvilla, Miguel Canales, Sascha Dietrich, Keith Fay, Matthew Ku, Loretta Nastoupil, Chan Yoon Cheah, Michael C Wei, Shen Yin, Chi-Chung Li, Huang Huang, Antonia Kwan, Elicia Penuel, Nancy L Bartlett. Safety and efficacy of mosunetuzumab, a bispecific antibody, in patients with relapsed or refractory follicular lymphoma: a single-arm, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol 2022; 23: 1055–65.
  • Caron A Jacobson, Julio C Chavez, Alison R Sehgal, Basem M William, Javier Munoz, Gilles Salles, Pashna N Munshi, Carla Casulo, David G Maloney, Sven de Vos, Ran Reshef, Lori A Leslie, Ibrahim Yakoub-Agha, Olalekan O Oluwole, Henry Chi Hang Fung, Joseph Rosenblatt, John M Rossi, Lovely Goyal, Vicki Plaks, Yin Yang, Remus Vezan, Mauro P Avanzi, Sattva S Neelapu. Axicabtagene ciloleucel in relapsed or refractory indolent non-Hodgkin lymphoma (ZUMA-5): a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol 2022; 23: 91–103.

ערכים נוספים בנושא