הצגת המקור של הדף "מחלות אגירת גליקוגן כבדיות - Hepatic glycogenoses"

{{מחלה
|תמונה=Glycogen.png
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= מחלות אגירת גליקוגן כבדיות
|שם לועזי= Hepatic glycogenoses
|שמות נוספים=GSD, Glycogenosis, Dextrinosis
|ICD-10={{ICD10|E|74|0|e|70}}
|ICD-9={{ICD9|271.0}}
|MeSH=D006008
|יוצר הערך= ד"ר יואב זהבי ופרופ' מ.ק רונן שפיגל
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|מחלות אגירה}}
פגמים מולדים במטבוליזם (Metabolism) של פחמימות מהווים נדבך חשוב במגוון המחלות הנגרמות על ידי הפרעות בתהליכים ובמסלולים מטבוליים בגוף. ההפרעות השכיחות בקבוצה זו הן: פגמים במטבוליזם של גלקטוז (Galactose), פגמים במטבוליזם של פרוקטוז (Fructose) ו[[מחלות אגירה של גליקוגן|מחלות אגירת הגליקוגן]] (Glycogen), שבהן נדון בסקירה זו.

גליקוגן הוא פולימר (Polymer) ענק של מולקולות [[גלוקוז]] (Glucose) ומשמש לאחסון ומאגר עיקרי של הגלוקוז בגופנו. הוא נאגר בעיקר בתאי השריר וה[[כבד פיזיולוגיה|כבד]]. הגליקוגן נאגר בתאים באופן טבעי כאשר יש עודף של פחמימות (אחרי ארוחה עתירה בפחמימות) ומפורק חזרה לגלוקוז בשעות שבין הארוחות. תהליך זה, של בניית ופירוק הגליקוגן, מתרחש בתאים כל הזמן בהתאם למצב רעב-שובע והוא מבוקר על ידי הורמונים (Hormones) שונים, שהשכיחים בהם הם [[אינסולין]] (Insulin) ו[[גלוקגון - Glucagon|גלוקגון]] (Glucagon).

ידוע על 15 סוגים שונים של מחלות אגירת גליקוגן, שמסווגות לפי האנזים (Enzyme) החסר והרקמה הפגועה וממוספרות היסטורית בהתאם לגילוי החסר האנזימטי הגורם למחלה. שכיחותן המוערכת של כלל מחלות אגירת הגליקוגן היא 1 ל-40,000-20,000 לידות חי.

רקמות השריר והכבד הן הרקמות העיקריות המעורבות במטבוליזם של הגליקוגן ועל כן, איברים אלו (הכבד והשריר) מהווים את שני איברי המטרה העיקריים במחלה. בהתאם, נהוג לחלק את מחלות אגירת הגליקוגן לשתי קבוצות עיקריות:

#מחלות אגירת גליקוגן כבדיות- מתבטאות בעיקר ב-Ketotic [[hypoglycemia]] והגדלת כבד
#מחלות אגירת גליקוגן שריריות- מתבטאות בעיקר ב[[כאבי שרירים]], חולשה המתפתחת לאורך זמן, עייפות שרירים מוקדמת ו-Myoglobinuria

במאמר זה, נתמקד במחלות אגירת הגליקוגן הכבדיות.

מחלות אגירת גליקוגן כבדיות מהוות חלק בלתי נפרד וחשוב מקבוצת המחלות הנגרמות עקב פגם במטבוליזם של פחמימות. בסקירה זו התמקדנו בידוע על הפתוגנזה (Pathogenesis), גנטיקה (Genetics), מאפיינים קליניים (Clinical), אפשרויות הטיפול והפרוגנוזה (Prognosis) של מחלות אלו.

המנעד הקליני של מחלות אגירת הגליקוגן הכבדיות הוא מגוון ורחב; המאפיינים הקליניים הנפוצים והמשמעותיים ביותר במרבית המחלות בקבוצה זו הם אירועי Hypoglycemia והגדלת כבד. האבחנה הסופית של מחלות אגירת הגליקוגן הכבדיות נעשית בארץ על ידי [[בדיקות גנטיות]] מתאימות. הטיפול העיקרי במרבית המחלות בקבוצה זו מתמקד במניעת אירועי Hypoglycemia על ידי טיפול תזונתי, הכולל הימנעות מצום, ארוחות תכופות המבוססות בעיקר על פחמימות מורכבות והזנה לילית וכן הוספת עמילן תירס (Cornflour) לא מבושל (או פולימר אחר של גלוקוז כגון Glycosade) לארוחה לפני [[שינה|שנת הלילה]].

החולים בקבוצת מחלות זו דורשים מעקב קפדני אחרי סיבוכים מאוחרים של מחלות אלו הכוללים, בין השאר: [[הפרעה בגדילה]], [[Osteoporosis]] ו-[[Osteopenia]] והתפתחות אדנומות (Adenomas) בכבד, ובמקרים נדירים יותר- [[שחמת הכבד|שחמת של הכבד]]. באמצעות הכרה של קבוצת מחלות אלו, אבחון מוקדם, שמירה על איזון מטבולי מתאים ומעקב קפדני לאיתור סיבוכי המחלות, ניתן להגיע, במרבית המקרים, לתוצאות טובות מבחינת תוחלת ואיכות חיים.

== Glycogen storage disease I{{כ}} ({{כ}}Von-Gierke disease, GSD I) ==
====פתוגנזה וגנטיקה====
GSD I היא מחלה אוטוזומלית רצסיבית (Autosomal recessive). שכיחותה המוערכת היא 1 ל-100,000 לידות חי והיא נחשבת לאחת ממחלות אגירת הגליקוגן השכיחות. המחלה נגרמת על ידי חסר בפעילות האנזים Glucose-6 phosphatase; חסר באנזים זה כגורם למחלה זוהה בשנת 1952, ומהווה את אחד מהתיאורים הראשונים של פגם אנזימטי כגורם למחלה תורשתית. אנזים זה משתתף הן בתהליך ה-Glycogenolysis (פירוק הגליקוגן לגלוקוז) והן בתהליך ה-Gluconeogenesis [{{כ}}GNG, יצירת גלוקוז מפירובט (Pyruvate)] ועל כן, חסר באנזים זה משפיע על שני המסלולים. החסר גורם, בין השאר, להצטברות גליקוגן ו[[כבד שומני|שומנים]] באיברים המעורבים.

'''קיימות שתי צורות למחלה:'''
#'''1-GSD Ia'''- נגרמת על ידי מוטציה (Mutation) בגן ה-G6PC, המקודד לאנזים Glucose-6 phosphatase וגורמת לירידה בפעילות ההידרוליטית (Hydrolysis) של האנזים; כלומר, ירידה בפירוק של Glucose-6 phosphate לגלוקוז. Glucose-6 phosphatase מבוטא בעיקר ברקמות הכבד, הכליה והמעי. צורה זו של המחלה מהווה כ-80 אחוזים מכלל מקרי ה-GSD I
#'''2-GSD Ib'''- נגרמת על ידי מוטציה בגן ה-SLC37A4, המקודד לאנזים Glucose-6 phosphate translocase. אנזים זה מתפקד כמוביל של Glucose-6 phosphate מהציטופלזמה (Cytoplasm) אל ה-Microsome, שם הוא עובר הידרוליזה על ידי Glucose-6 phosphatase. {{כ}}Glucose-6-phosphate translocase מבוטא בכל רקמות הגוף ואף ממלא תפקיד בתהליך התמיינות ה-[[Neutrophils]], ולכן ביטויי המחלה בצורה זו הם קשים יותר

בישראל, המחלה שכיחה בעיקר ביהודים ממוצא אשכנזי, אצלם קיימת שכיחות מוגברת לנשאות למוטציה c.247C>T.

====מאפיינים קליניים====
GSD I היא מחלת אגירת הגליקוגן הכבדית החמורה מכולן, זאת משום ששני מסלולי אספקת הגלוקוז על ידי הכבד נפגעים (Glycogenolysis ו-GNG). לאור זאת, המאפיינים הקליניים הנפוצים ביותר בינקות הם: Hypoglycemia (היכולה להתבטא בהסתמנות עצבית בעיקר כאירוע [[פרכוסים|פרכוסי]]), הגדלת כבד וליקוי בגדילה, הבאים לידי ביטוי ברוב המוחלט של המקרים בחודשי החיים הראשונים. מאפיין קליני בולט נוסף הוא פנים עגולות ומלאות, שמתוארות כ"דמויי בובה". אירועי ה-Hypoglycemia מתרחשים לאחר צום של מספר שעות בין הארוחות ומלווים ב[[חומצת חלב|חמצת לקטית]] (Lactic acidosis) משמעותית. ממצאים מעבדתיים נוספים הקיימים בחולי GSD-I הם: [[Hyperuricemia]] (עלייה ברמות [[חומצת שתן - Uric acid|חומצת השתן]] בדם), [[Hyperlipidemia]] (עליה ברמות [[שומני הדם]], בעיקר של [[Triglycerides]] ובדרגה פחותה יותר- גם [[Cholesterol]]), [[אנמיה]] והפרעה בתפקוד ה[[טסיות]]]. מלבד זאת, חולי GSD-Ib סובלים גם מ-[[נויטרופניה בילדים - Neutropenia during childhood|Neutropenia]] ומפגיעה בתפקוד ה-Neutrophils, המתבטאת בנטייה לזיהומים חיידקיים וביצירת מורסות- בעיקר מורסות Perianal ובריריות הפה. בחולים אלה אף קיימת נטייה למחלת מעי דלקתית מסוג [[Inflammatory bowel disease]], המופיעה בדרך כלל החל מהעשור השני לחיים.

מאפיינים קליניים מאוחרים נוספים של המחלה כוללים: מאפיינים אנדוקריניים (Endocrine), כדוגמת: קומה נמוכה, [[התבגרות מינית מאוחרת]], [[תת פעילות של בלוטת התריס - Hypothyroidism|תת-תריסיות]]; מאפיינים כלייתיים, כדוגמת: [[אבני כליה]], פגיעה בהפרשה הצינורית בחלקה הקריבני (Proximal) וכן [[נפרופתיה|Nephropathy]] עם [[אי ספיקת כליות]], המתקדמת באופן איטי והדרגתי וממצאים פתולוגיים של Focal Segmental glomerulosclerosis, Osteoporosis ו-Osteopenia. אדנומות כבדיות מרובות, ברובן שפירות, מופיעות בדרך כלל החל מהעשור השני לחיים. מיעוטן (כ-10 אחוזים) עובר התמרה ממארת, המובילה ל[[אדנוקרצינומה]] (Adenocarcinoma) כבדית.

====אבחנה====
השילוב של Hypoglycemia, חמצת לקטית, Hypertriglyceridemia (עם או בלי{{כ}} Hypercholesterolemia{{כ}}), Hyperuricemia והגדלת כבד מעלה חשד לאבחנה של GSD- I (קיומה של Neutropenia אף מכוון ל-GSD-Ib). בעבר, האבחנה הסופית נעשתה על ידי מדידת פעילות אנזימתית מרקמה שנלקחה בביופסיית (Biopsy) כבד. האבחנה הסופית נעשית על ידי בדיקה גנטית באחד משני הגנים: G6PC בחשד ל-GSD-Ia, או SLC37A4 בחשד ל-GSD Ib.

====טיפול ופרוגנוזה====
מטרתו העיקרית של הטיפול היא שמירה על ערכי גלוקוז תקינים, לאורך כל שעות היממה. שאר המאפיינים הקליניים והמעבדתיים (כמו: חמצת לקטית, Hyperuricemia ו-Hypertriglyceridemia) משתפרים במקביל לשמירה על מאזן גלוקוז תקין. הבסיס של הטיפול לפיכך מורכב מהשילוב הבא:
*[[דיאטה]] המבוססת ברובה על פחמימות מורכבות, עם ארוחות תכופות במהלך היום
*הזנה לילית רציפה על ידי זונדה (Zonda) או גסטרוסטום (PEG ,Percutaneous Endoscopic Gastrostomy) בכדי להימנע מאירועי Hypoglycemia לילית הנובעים מצום לילה. (מהניסיון שלנו, גסטרוסטום יותר יעיל ונוח לשימוש על ידי המשפחות)
*הוספה של עמילן תירס לא מבושל (שהוא פולימר מורכב של גלוקוז, שמפורק באיטיות במשך מספר שעות) או Glycoside (שהוא תכשיר חדש של פולימר גלוקוז עם פירוק וספיגה איטיים בכבד, אשר נרשם מעל גיל 5 שנים) לפני שנת לילה ובין ארוחות במהלך היום

קביעת מרווחי הזמן בין הארוחות היא פרטנית לכל חולה ונקבעת על בסיס התאמה אישית, תוך [[ניטור ערכי סוכר|מדידת ערכי סוכר]] ב-Glucometer, כאשר המטרה היא שמירה על ערכי גלוקוז של מעל 70{{כ}} mg/dL ({{כ}}Miligram/deciLitre) לפני ארוחות. הודות לנוסחות של פולימרים מורכבים של גלוקוז (כגון: Glycosade), ניתן להגדיל את מרווחי הזמן בין הארוחות לחלק מהחולים.

מומלץ להימנע גם ממאכלים המכילים לקטוז, גלקטוז ופרוקטוז וזאת משום שתהליכי הפירוק שלהם מגיעים בשלב הסופי ליצירת גלוקוז מ-Glucose-6 phosphate (שלב המתווך על ידי האנזים החסר במחלה). ההגבלות התזונתיות האלו מחייבות שימוש בתוספי [[סידן]], [[Vitamin D]], [[ברזל]] ו-Multi-vitamins. הטיפול כולל גם מעקב ואיזון אחרי Hyperuricemia (על ידי [[t:Allopurinol|Allopurinol]] כשערכי חומצת השתן גבוהים), Hypertriglyceridemia (על ידי [[Statins]] ו-[[t:Fibrates_-_C10AB|Fibrates]]) ואנמיה (על ידי טיפול בברזל ו-[[Erythropoietin]] כאשר האנמיה משנית ל[[פגיעה כלייתית]], כחלק מסיבוך מאוחר של המחלה).

בעבר, תוחלת החיים אצל חולי GSD I הייתה נמוכה והיו מקרי מוות, כתוצאה ממשברים מטבוליים קשים של Hypoglycemia וחמצת לקטית בזמן מחלות חום. שיפור בטיפול בחולים הביא לירידה ניכרת בתמותה מוקדמת מהמחלה, אבל חשף את החולים ששורדים עד גיל מבוגר ואף מקימים משפחות לסיבוכים מאוחרים. בין אלה, חשוב לציין את הפגיעה הכלייתית המתמשכת, שעלולה להוביל ל[[אי ספיקת כליות כרונית]] ולכן חשוב לבצע מעקב כלייתי על ידי בדיקות מעקב שגרתיות ל-[[מיקרואלבומין בשתן - Microalbumin|Microalbumin]] בשתן,  [[חלבון בשתן]], [[תפקודי כליות]], סונאר (Ultrasound) כליות ולשקול התחלת טיפול ב[מעכבי ACE]] בשלב מוקדם, כדי למנוע נזק כלייתי עתידי.

מעקבים נוספים שנדרשים לבצע בחולים באופן שגרתי כוללים: הדמיה כבדית תקופתית מדי שנה, למעקב אחר התפתחות אדנומות בכבד- מבוצע מתחת לגיל 18 שנים על ידי סונאר ובגילאים מבוגרים יותר על ידי{{כ}} [[MRI]] ({{כ}}Magnetic Resonance Imaging). בחולי GSD Ib הסובלים גם מ-Neutropenia ומזיהומים חוזרים, יש לשקול טיפול ב-G-CSF {{כ}}([[t:Neupogen|Neupogen]]) אשר משפר את ספירת ה-Neutrophils, מוריד את שכיחות ואת חומרת הזיהומים ואף דוחה ומפחית חומרה של מחלת מעי דלקתית. בחולים אלה יש צורך במעקב Gastroenterology שגרתי, לצורך אבחון מוקדם של מחלת מעי דלקתית כרונית. סיבוכים מאוחרים נוספים של המחלה כוללים: שברים פתולוגיים על רקע [[שבר אוסטאופורוטי - Osteoporosis related-fracture|Osteoporosis]] ו-[[Osteopenia]]{{כ}}, [[גאוט|GOUT]] על רקע Hyperuricemia כרונית, [[דלקת לבלב]] חוזרת, אשר עלולה להוביל לאי ספיקת לבלב על רקע Hypertriglyceridemia וכן תת-תריסיות.

בעבר נוסתה אפשרות טיפול על ידי [[השתלת כבד]] במקרים של כשל כבדי, [[קרצינומה הפטוצלולרית - Hepatocellular carcinoma|HepatoCellular Carcinoma]] או קושי משמעתי באיזון המטבולי, אבל אפשרות טיפול זו כמעט אינה נדרשת בחולים שבהם מגיעים לאיזון מטבולי טוב. ברוב החולי ה-GSD I, ניתן להגיע לגדילה והתפתחות תקינים.

==Glycogen storage disease III {{כ}}(Cori disease, GSD III)==
====פתוגנזה וגנטיקה====
GSD III היא מחלה אוטוזומלית רצסיבית, הנגרמת על ידי חסר בפעילות האנזים המסעף (Glycogen debranching enzyme). אנזים זה משתתף, ביחד עם האנזים Glycogen phosphorylase, בתהליך פירוק הגליקוגן ברקמות השריר והכבד ואחראי לפירוק הקצה הקריבני של הסתעפויות הצד בגליקוגן. חסר בפעילות אנזים זה גורם להצטברות גליקוגן עם הסתעפויות של שרשראות קצרות, הגורמת לנזק בתאי השריר והכבד. המחלה נגרמת על ידי מוטציה בגן AGL, המקודד לאנזים החסר. שעתוק הגן ל-RNA הוא ספציפי לכל רקמה שבה הוא מבוטא, על כן קיימים איזופורמים (Isoforms) של האנזים הספציפיים לרקמת השריר ולרקמת הכבד- דבר המסביר את קיומן של שתי צורות עיקריות של המחלה:

#'''GSD III'''- בה קיימת מעורבות של רקמות השריר והכבד. צורה זו היא הנפוצה ביותר ומהווה 85 אחוזים מכלל המקרים
#'''GSD IIIb'''- בה קיימת מעורבות של רקמת הכבד בלבד. צורה זו מהווה 15 אחוזים בלבד מכלל המקרים

בישראל, המחלה שכיחה בעיקר ביהודים יוצאי צפון אפריקה (בעיקר מרוקו), על רקע המוטציה c.4455delT.

====מאפיינים קליניים ====
במרבית מקרי ה-GSD III, קיימת מעורבות כבדית ושרירית. המעורבות הכבדית מופיעה בעיקר בגילאי הינקות והילדות ומתבטאת בעיקר בהגדלת כבד, אירועי Ketotic Hypoglycemia והפרעה בגדילה. מרבית החולים סובלים גם מ-Hyperlipidemia (כולל רמות גבוהות של Triglycerides ו-Cholesterol). בשונה מחולי GSD I, אצל חולי GSD III ה-Hyperlipidemia לרוב פחות חמורה, יש רמות גבוהות באופן קבוע וממושך של [[טרנסאמינזות|Transaminases]] והם אינם סובלים מחמצת לקטית ומ-Hyperuricemia. הנטייה ל-Hypoglycemia היא פחות משמעותית בהשוואה לחולי GSD I. הגדלת הכבד, ההפרעה בגדילה וה-Hyperlipidemia הולכות ומשתפרות עם הגיל, במיוחד במהלך העשור השני לחיים. שכיחות הופעת האדנומות בכבד פחותה מזו של חולי ה-GSD I. מעורבות שרירית (כאשר קיימת בצורה GSD IIIa) יכולה להופיע בכל גיל, מהילדות ועד לגיל מבוגר, ומתבטאת בערכי CPK{{כ}} ([[קראטין קינאזה - Creatine kinase|Creatine phospho kinase]]) מוגברים, בחולשת שרירים [לרוב קריבנית אבל לעתים גם רחיקנית (Distal), ולרוב עם מהלך התפתחותי איטי], דלדול שרירים ומעורבות לבבית (Hypertrophia של חדר שמאל, נטייה ל[[הפרעות קצב לבביות|הפרעות קצב]] ו[[אי ספיקת לב]]). מעורבות השריר יכולה להיות הביטוי הקליני המשמעותי בחולים, עם פגיעה משמעותית עד הגעה לכיסא גלגלים.

====אבחנה====
החשד למחלה עולה בחולים עם הגדלת כבד, אירועי Hypoglycemia, עליה ב-Transaminases ו-Hyperlipidemia. אבחנה סופית של המחלה יכולה להיעשות על ידי הערכת פעילות אנזימתית (של האנזים המסעף) ברקמת כבד, רקמת שריר, [[Leucocytes]] או Fibrobalsts. בישראל לא מבוצעת בדיקה ביוכימית (Biochemical) ולכן האבחנה נעשית על ידי בדיקה גנטית לזיהוי מוטציות בגן AGL.

====טיפול ופרוגנוזה====
גם במחלה זו, טיפול תזונתי מהווה את עיקר הטיפול במחלה. אולם, היות שהנטייה ל-Hypoglycemia פחותה (בהשוואה לחולי GSD-I), הסבילות לצום גבוהה יותר בחולים והטיפול, לפיכך, פחות מחמיר. הטיפול התזונתי כולל תזונה עשירה בפחמימות מורכבות ותכולה גבוהה של חלבון בדיאטה (עד 35 אחוזים), עם דיאטה דלת שומן וארוחות תכופות במהלך היום, תוך הוספת עמילן תירס לא מבושל או Glycosade לארוחה, בעיקר לפני שנת לילה, למניעת אירועי Hypoglycemia. היות שמסלול ה-GNG אינו נפגע במחלה זו, אין הגבלה על צריכת לקטוז, גלקטוז ופרוקטוז. לא קיים טיפול מקובל ויעיל למעורבות השרירית במחלה. מניסיוננו, ברוב החולים עם מחלת GSD III אין צורך בזונדה לילית או בהתקנת גסטרוסטום לשמירת ערכי סוכר בלילה, וניתן להסתפק בעמילן תירס לא מבושל או Glycosade פעמיים בלילה .

כפי שצוין, במרבית החולים לאחר גיל הינקות והילדות המוקדמת, המעורבות הכבדית (הגדלת כבד, Hypoglycemia, הפרעה בגדילה ו-Hyperlipidemia) הולכת ומשתפרת, אבל הניסיון שלנו בארץ הראה מספר מקרים של התפתחות שחמת כבד עם סיבוכים, כולל: אי ספיקה כבדית, [[יתר לחץ דם פורטלי]] (Portal) ודימומים מ[[דליות]]. בהקשר זה, ייתכן שיש קשר למוטציה היהודית "הצפון אפריקאית", שמלווה בשכיחות גבוהה יותר של סיבוך זה.

==Glycogen storage disease type IV{{כ}} (Andersen disease, GDS IV)==
====פתוגנזה וגנטיקה====
GSD IV היא מחלה אוטוזומלית רצסיבית, הנגרמת על ידי חסר בפעילות האנזים Glycogen branching enzyme, שמקודד על ידי הגן GBE1. אנזים זה משתתף בתהליך בניית הגליקוגן ואחראי ליצירת נקודות ההסתעפות במבנה הגליקוגן. חסר באנזים זה גורם ליצירת גליקוגן שבו קיים מספר קטן יותר של נקודות הסתעפות ושרשראות צד ארוכות יותר (ולמעשה, מזכיר מבנה של הפולימר הסוכרי Amylopectin, הקיים בצמחים). צורה לא תקינה זו של גליקוגן, המכונה בשם: Polyglucosan, היא בעלת מסיסות נמוכה ועל כן מצטברת ברקמות, בעיקר בכבד ובשריר, וגורמת לנזק.

====מאפיינים קליניים====
מחלה זו היא בעלת הסתמנות קלינית הטרוגנית (Heterogeneous). בצורתה הקלאסית, החולים מאופיינים בשנת החיים הראשונה עם הגדלת כבד וכישלון בשגשוג. בניגוד למחלות אגירת גליקוגן כבדית קלאסיות, במחלה זו באופן טיפוסי אין אירועי Hypoglycemia. המהלך הטבעי של צורה זו הוא התפתחותי עד לשחמת וכשל כבדי בגיל ממוצע של חמש שנים, כאשר בשלב התפתחות השחמת נוספים סימפטומים של Hypoglycemia (שמופיעה רק בשלב מאוחר ונובעת מהכשל הכבדי ולא מהפרעה מולדת בתהליכי פירוק הגליקוגן), [[מיימת]] ו[[דליות בוושט ודימום היבטים כירורגיים|דליות בוושט]]. קיימים מקרים נדירים שבהם המעורבות הכבדית מתונה יותר והתקדמותה אטית יותר. בנוסף, קיימת צורה פחות שכיחה של המחלה שבה קיימת מעורבות נוירו-מוסקולרית (Neuromuscular) משמעותית. לצורה זו קיימות ארבע גרסאות שונות, הנבדלות זו מזו בחומרת המחלה ובגיל הופעת המחלה, כאשר החמורה מביניהם מתבטאת ב-Akinesia עוברית, קונטרקטורות (Contracture) מולדות נרחבות (Arthrogryposis), תפקוד לבבי לקוי ו[[מוות עוברי|מוות טרם הלידה]]; ואילו הגרסה המתונה יותר מתבטאת בגיל המבוגר בתפקוד לקוי של מערכת העצבים המרכזית וההיקפית, הגורם ל[[הפרעות במתן שתן]], קשיים בהליכה, תחושות נמלול (Paresthesia) בגפיים ו[[דמנציה|שיטיון]] מתקדם.

קיים קשר בין צורת הסתמנות המחלה לבין רמת פעילות האנזים הפגוע (קשר Genotype–phenotype), כאשר בהסתמנות מתונה יותר של המחלה, רמת הפעילות של האנזים גבוהה יותר וברמת פעילות אנזים נמוכה יותר, קיימת מעורבות נוירו-מוסקולרית משמעותית יותר והסתמנות חמורה יותר של המחלה.

====אבחנה====
במקרים שבהם עולה החשד על בסיס תמונה קלינית, ניתן לבצע אבחנה של המחלה על ידי הדגמת פעילות נמוכה של האנזים Glycogen branching enzyme ברקמת כבד, שריר או Fibrobalsts. בישראל, בדיקה זו לא מבוצעת על ידי מעבדת שירות ואבחנה סופית מתבצעת על ידי בדיקה גנטית לזיהוי מוטציות בגן GBE1.

====טיפול ופרוגנוזה====
לא קיים טיפול יעיל במחלה. האפשרות הטיפולית היחידה בחולים עם מחלת כבד מתקדמת היא השתלת כבד. השפעת השתלת הכבד על אגירת הגליקוגן באיברים חוץ כבדיים אינה חד משמעית ולעיתים קרובות מדובר בהשפעה מזערית בלבד, אם בכלל. בצורתה הקלאסית וללא השתלת כבד, מדובר במחלה קטלנית המתקדמת עד לשחמת, עם כשל כבדי ומוות סביב גיל חמש שנים.

==Glycogen storage disease type VI{{כ}} (Hers disease, GSD VI)==
====פתוגנזה וגנטיקה====
GSD VI היא מחלה אוטוזומלית רצסיבית, הנגרמת על ידי חסר בפעילות האנזים Liver glycogen phosphorylase, שהוא תוצאה של מוטציה בגן המקודד לאיזופורם הכבדי של ה-Glycogen phosphorylase (מקודד על ידי הגן PYGL). האנזים משתתף בתהליך פירוק הגליקוגן ושחרור Glucose-1 phosphate מהגליקוגן. חסר בפעילות אנזים זה גורם לפירוק גליקוגן לא יעיל ברקמת הכבד.

====מאפיינים קליניים====
המאפיינים הקליניים הטיפוסיים של המחלה הם הגדלת כבד, הפרעה בגדילה ונטייה קלה ל-Ketotic hypoglycemia ו-Hyperlipidemia. בדומה לחולי GSD III (ובניגוד לחולי GSD I), החולים אינם סובלים מ-Hyperuricemia ומחמצת לקטית; עם זאת, גם לחולים אלה רמות מוגברות של Transaminases- אם כי פחות מאשר בחולי GSD III. ההתייצגות הקלינית של המחלה קלה יותר בהשוואה לחולי GSD I ו-GSD III הן מבחינת חומרת הסימפטומים (ה-Hypoglycemia מופיעה לרוב רק לאחר צום לילה, מרווח משמעותי בין ארוחות במהלך היום או מחלה חריפה) והן מבחינת גיל הופעת הסימפטומים (לרוב ילדות מוקדמת או מאוחרת ולא בינקות). המנעד הקליני של המחלה הוא רחב, כולל מקרים שבהם הביטוי הקליני הוא קל ביותר וכולל רק הגדלת כבד והפרעה קלה בגדילה (הסברה היא, שמקרים אלה שכיחים יותר ממה שנהוג לחשוב ושקיים תת-אבחון ניכר של הצורות הקלות) ומקרים שבהם התבטאות המחלה חמורה יותר ומהלך המחלה דומה לזה של חולי GSD III. כמו בחולי GSD III, המאפיינים הקליניים והמעבדתיים של המחלה הולכים ומשתפרים עם הגיל. לא קיימת במחלה מעורבות שרירי שלד או לב.

====אבחנה====
בעבר, היה מקובל לבצע בדיקת פעילות של האנזים Liver glycogen phosphorylase ברקמת כבד ולהראות שהיא נמוכה. בדיקה זו היא בדיקה פולשנית וקיים בה טווח רחב של הנורמה ולכן, הנטייה היא לא לבצע בדיקה ביוכימית. האבחנה מתבצעת באמצעות בדיקות גנטיות לזיהוי מוטציות בגן ה-PYGL.

====טיפול ופרוגנוזה====
עיקר הטיפול הוא מניעת אירועי Hypoglycemia (ודומה לטיפול ב-GSD III) באמצעות מעקב ערכי גלוקוז וטיפול תזונתי, על ידי תזונה עשירה בפחמימות מורכבות וחלבון (עד 35 אחוזים מתכולת הדיאטה), ארוחות תכופות במהלך היום והוספת עמילן תירס לארוחה לפני שנת לילה למניעת Hypoglycemia. איזון מטבולי נכון משפיע לטובה גם על הגדלת הכבד, ההפרעה בגדילה וה-Hyperlipidemia. ככלל, למחלה מהלך שפיר עם שיפור קליני ומעבדתי במאפיינים במהלך השנים, עד כדי היעלמותם סביב העשור השני לחיים.

==Glycogen storage disease type IX {{כ}}(GSD IX)==
====פתוגנזה וגנטיקה====
GSD IX נגרמת על ידי חסר בפעילות האנזים Phosphorylase B kinase. פעילותו של אנזים זה היא שפעול של האנזים Glycogen phosphorylase (האנזים הפגוע ב-GSD VI, שמשמש בתהליך פירוק הגליקוגן) לצורתו הפעילה ועל ידי כך ייעול תהליך ה-Glycogenolysis. האנזים הוא Multimer, המורכב מארבע תת-יחידות נפרדות (α,β,γ ו-δ). תת-היחידות מקודדות על ידי גנים שונים. לכל תת-יחידה קיימים איזופורמים שונים, הספציפיים לרקמות השונות שבהן מבוטא האנזים. מורכבותו המבנית של האנזים היא הגורם להטרוגניות הגנטית והקלינית של המחלה. נהוג לסווג את המחלה למספר קבוצות לפי צורת התורשה (תאחיזה לכרומוזום X או אוטוזומלית רצסיבית) וההתבטאות ברקמת הכבד ו/או השריר:
* '''X-linked liver phosphorylase kinase deficiency:''' צורה זו מהווה 75 אחוזים מכלל מקרי ה-GSD IX. נגרמת כתוצאה ממוטציה בגן PHKA2, הממוקם בכרומוזום X ומקודד לתת היחידה α באיזופורם הכבדי של האנזים. צורה זו תהיה שכיחה במרבית הזכרים החולים
* '''Autosomal liver phosphorylase kinase deficiency''': נגרמת כתוצאה ממוטציה בגן PHKG2, הממוקם בכרומוזם 16 ומקודד לתת היחידה γ באיזופורם הכבדי של האנזים
*'''Autosomal liver and muscle phosphorylase kinase deficiency''': נגרמת כתוצאה ממוטציה בגן PHKB, הממוקם בכרומוזום 16 ומקודד לתת היחידה β ברקמות הכבד והשריר
* '''X-linked muscle phosphorylase kinase deficiency''': נגרמת כתוצאה ממוטציה בגן PHKA2, הממוקם בכרומוזם X ומקודד לתת היחידה α ברקמת השריר

====מאפיינים קליניים====
המעורבות הכבדית (שכאמור קיימת במרבית המקרים) מתבטאת בהגדלת כבד, הפרעה בגדילה, Ketotic hypoglycemia ו-Hyperlipidemia. חומרת המאפיינים ומהלך המחלה דומים לאלה שבחולי GSD VI. בצורתה האוטוזומלית רצסיבית הכבדית (הנגרמת על ידי מוטציה בגן PHKG2), המעורבות הכבדית היא חמורה ומשמעותית יותר ומתבטאת באירועי Hypoglycemia והתפתחות ליפת (Fibrosis), אדנומות ושחמת כבד. המעורבות השרירית (כאשר קיימת) בחולי GSD IX מתבטאת בערכי CPK מוגברים, בהתכווצויות וכאבי שרירים, חולשת שרירים (בדרך כלל רחיקנית), Myoglobinuria ובמקרים נדירים- Hypotonia מגיל צעיר.

====אבחנה====
כמו במחלת GSD VI, בדיקה ביוכימית של פעילות האנזים בכבד היא בדיקה פולשנית, עם קשיים מעבדתיים וטווח רחב של הנורמה ולכן מקובל לבצע את האבחנה באמצעות בדיקות גנטיות. עקב ההטרוגניות הגנטית, יש צורך לבצע בדיקה במספר גנים אבל כאשר החולה הוא זכר, מקובל להתחיל בבדיקת הגן השכיח, שהוא: PHKA2.

====טיפול ופרוגנוזה====
הטיפול במחלה זהה לטיפול בחולי GSD VI, ומתבסס על טיפול תזונתי (כמפורט לעיל) למניעת אירועי Hypoglycemia. לא קיים טיפול יעיל למעורבות השרירית במחלה. בצורתה הכבדית, המורשת בתאחיזה ל-X, מדובר במחלה עם מהלך שפיר, שמתאפיינת בשיפור במאפיינים הקליניים והמעבדתיים במהלך השנים, עד היעלמותם בעשור השני לחיים. הצורה הכבדית האוטוזמלית רצסיבית (נגרמת על ידי מוטציה בגן PHKG2) מאופיינת במהלך חמור יותר, עם התפתחות ליפת, אדנומות ושחמת כבד ועל כן, יש צורך במעקב הדמייתי של הכבד החל מהעשור השני לחיים.

==Glycogen storage disease type 0 {{כ}}(GSD 0)==
====פתוגנזה וגנטיקה====
GSD 0 היא מחלה אוטוזומלית רצסיבית, הנגרמת על ידי חסר בפעילות האנזים Liver glycogen synthase, המקודד על ידי הגן GYS2. פעילותו של אנזים זה היא השלב מגביל הקצב בתהליך יצירת הגליקוגן בכבד. חסר בפעילות אנזים זה גורם לייצור בלתי יעיל של גליקוגן ולירידה במאגרי הגליקוגן בכבד (למעשה, מחלה זו היא "אחות חורגת" במשפחת מחלות אגירת הגליקוגן, שכן החסר האנזימתי גורם לירידה במאגרי הגליקוגן עקב פגם בייצור הגליקוגן ולא להצטברות גליקוגן עקב בעיה בפירוקו).

====מאפיינים קליניים====
ההתייצגות הקלינית של המחלה היא Ketotic hypoglycemia לאחר צום. לרוב, החולים מתייצגים בתקופת הינקות על ידי חיוורון, חולשה, [[הקאות]] ו[[עייפות]] בשעות הבוקר המוקדמות (הנגרמות על ידי הHypoglycemia), שחולפות לאחר ארוחה. בחלק מהמקרים הביטוי יכול להיות של פרכוסים. מאפיינים מעבדתיים נוספים של המחלה הם Hyperglycemia ורמות Lactate גבוהות בנסיוב (serum) לאחר ארוחות, כאשר בין הארוחות ובזמן ה-Hypoglycemia רמת ה-Lactate תקינה וקיימת רמת Alanine נמוכה בפלזמה. הגדלת כבד ו-Hyperlipidemia אינן חלק מההתייצגות הקלינית הטיפוסית.

====אבחנה====
האבחנה נעשית באמצעות בדיקות גנטיות לזיהוי מוטציות פתוגניות (Pathogenicity) בגן GYS2.

====טיפול ופרוגנוזה====
הטיפול בעיקרו הוא טיפול תזונתי, הנועד למנוע אירועי Hypoglycemia. הטיפול מבוסס על ארוחות תכופות עשירות בחלבון ועל הימנעות מצום. ניתן לשמור על רמת גלוקוז תקינה במהלך שעות הלילה על ידי הוספת עמילן תירס לא מבושל לארוחה, לפני שנת הלילה. עם שמירה על איזון מטבולי מתאים, מהלך המחלה הוא שפיר ואף קיים שיפור בנטייה לאירועי ה-Hypoglycemia במהלך השנים. קיימים תיאורים של חולים שההתייצגות הראשונית שלהם הייתה עם אירועי Hyperglycemia, אשר בדיעבד התברר שנמדדו לאחר ארוחות.

==דגלים אדומים==
==ביבליוגרפיה==

<blockquote>
<div style="text-align: left; direction: ltr">

# Kishnani PS, Austin SL, Abdenur JE, et al. Diagnosis and management of glycogen storage disease type I: a practice guideline of the American College of Medical Genetics and Genomics. Genet Med 2014; 16:e1.
#Roseline Froissart, Monique Piraud1, Alix Mollet Boudjemline, Christine Vianey-Saban, François Petit, Aurélie Hubert-Buron, Pascale Trioche Eberschweiler, Vincent Gajdos and Philippe Labrune Glucose-6-phosphatase deficiency Orphanet Journal of Rare Diseases 2011, 6:27 doi:10.1186/1750-1172-6-27
# Hershkovitz E, Forschner I, Mandel H, et al. Glycogen storage disease type III in Israel: presentation and long-term outcome. Pediatr Endocrinol Rev 2014; 11:318.
#Bruno C, van Diggelen OP, Cassandrini D, et al. Clinical and genetic heterogeneity of branching enzyme deficiency (glycogenosis type IV). Neurology 2004; 63:1053.
#Aditi I Dagli, MD and David A Weinstein, MD MMSc. Glycogen Storage Disease Type VI Synonyms: Glycogen Storage Disease VI, GSD VI GeneReviews : April 23, 2009; Last Update: May 17, 2011moc.liamg@ilgaditidaDavid A Weinstein, MD MMSc ude.lfu.sdep@adsniew
#Goldstein J, Austin S, Kishnani P, Bali D.Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Wallace SE, Amemiya A, Bean LJH, Bird TD, Dolan CR, Fong CT, Smith RJH, Stephens Keditors. Phosphorylase Kinase Deficiency. GeneReviews.2011 May 31.
#Spiegel R, Mahamid J, Orho-Melander M, et al. The variable clinical phenotype of liver glycogen synthase deficiency. J Pediatr Endocrinol Metab 2007; 20:1339.
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==
*[http://www.medic-digital.com/orphan-disease-2/#page-5 מחלות אגירת גליקוגן כבדיות (Hepatic glycogenoses)]


<center>'''פורסם בגיליון מס' 2 בנושא מחלות יתומות, פברואר 2016, medic-digital'''</center>


{{ייחוס|ד"ר יואב זהבי -מחלקת ילדים א', השירות המטבולי, מרכז רפואי העמק ופרופ' מ.ק רונן שפיגל מחלקת ילדים ב', השירות המטבולי, מרכז רפואי העמק}}

[[קטגוריה: גנטיקה]]
[[קטגוריה: גסטרואנטרולוגיה]]
[[קטגוריה: ילדים]]
[[קטגוריה: פנימית]]