מחלות גנטיות וצורות העברה תורשתית - Genetic disorders and hereditary transmission

הגדרה כללית:

מחלה גנטית קלאסית הינה מחלה שנובעת משינוי מולד בחומר הגנטי (השינוי מכונה: מוטציה גרמינטיבית) שגורם להופעתה. המוטציה האחראית למחלה יכולה להיות נרכשת מההורים (מוטציה גרמינטיבית מורשת), או שנוצרה בביצית או הזרע שיצרו את העובר (מוטציה גרמינטיבית טרייה).

קיימים שינויים בחומר הגנטי שאינם מולדים, ושמופיעים ברקמה מסויימת (השינוי מכונה: מוטציה סומטית) – והביטוי לרוב יהיה ברקמה עצמה, לדוגמא שינוי הגורם לסרטן ברקמה מסויימת. במקרה זה לא מדובר במחלה גנטית קלאסית.

שכיחות המחלות הגנטיות בקרב הנולדים:

למעשה, ליקויים גנטיים שכיחים יותר מכפי שניתן לשער. ב-50% מההפלות הטבעיות מוצאים ליקויים כרומוזומליים. המסננת של הטבע גורמת לכך שרק ב-2%-1% מהיילודים ניתן למצוא מומים מולדים תורשתיים. ב-0.5% נוספים קיימות הפרעות מטבוליות מולדות או ליקויים בכרומוזומי המין, אשר אינם באים לידי ביטוי במראה החיצוני (פנוטיפי) וניתנים לגילוי רק בבדיקות מעבדה ספציפיות.

למרות כל הבדיקות הנערכות כיום בהיריון, עדיין מחלות גנטיות קשות לא ניתנות למניעה. לדוגמא, אפילו המחלות הגנטיות הנדירות והקשות הנובעות מפגיעה בגן בודד, כמו ניוון שרירים, פיגור שכלי, אוטיזם, מחלות מטבוליות וכד', אינן ניתנות עד היום לאיתור בבדיקות המתבצעות בהיריון. עליהם נסוב רוב המחקר בתחום הגנטיקה בהתחלת הדרך, והן מהוות מרכיב חשוב בעיסוקו של רופא הילדים. אנו יודעים כיום שלפחות 1/4 מהאשפוזים מעבודתו של רופא הילדים בבית-החולים הינה מול ילד עם מחלה גנטית נדירה וקשה (single gene disorder) שלא יכלה להתגלות בהיריון. כ-35% מהתמותה של ילדים מאושפזים קשורים בהפרעה גנטית מהסוג הנידון. לעתים קרובות אנו נתקלים בשאלה: "איך דווקא בי היכה הגורל ונולד לי ילד עם מחלה ששכיחותה 1:10,000. איך מוסבר הפרדוקס של נדירות המחלה ושכיחותן בקליניקה? התשובה פשוטה אבל אנו כהורים מדחיקים אותה: אמנם כל מחלה נדירה (אחת למספר אלפים של ילדים) אבל כיוון שיש מעל 10,000 תסמונות נדירות הסיכוי שלמשפחה יהיה ילד עם מחלה גנטית נדירה וקשה היא 2%-3% בכל היריון. אם למשפחה יש בממוצע 3 ילדים הסיכוי הוא שלכל משפחה עשירית יש ילד עם מחלה גנטית קשה ונדירה. ומי מאיתנו כזוג שמתחתן והולך לקראת היריון ולידה חושב שהסיכון כה גדול? ברור כי במחלות הילדים השכיחות, המרכיב הגנטי הינו די מרכזי, וזה כמובן מוסיף לחשיבות של התפתחות המידע הגנטי על התפקוד של רופא הילדים.

המנגנונים והליקויים הגנטיים הגורמים למחלות גנטיות:

על פי מנגנון הפגם הגנטי האחראי להופעתן המחלות הגנטיות נחלקות ל-4 קבוצות עיקריות:

1. מחלות הנובעות ממוטציה בודדת בגן ספציפי (gene) והמועברת בצורה מנדליאנית:

א. תורשה אוטוזומלית-דומיננטית.

ב. תורשה אוטוזומלית-רצסיבית

ג. תורשה X-linked רצסיבי

ד. תורשה X-linked דומיננטי

ה. תורשה המועברת בכרומוזום Y

2. מחלות הנובעות מליקויים תורשתיים המושפעים מגורמים רבים Multifactorial Inheritance.

3. מחלות גנטיות הנובעות מליקויים גנטיים המועברים בצורות תורשתיות מיוחדות:

א. תורשה ציטופלזמטית - תורשה אימהית.

ב. המוטציה ה"דינמית" - שבה חלה החמרה במוטציה מדור לדור.

ג. הטבעה גנטית - imprinting ו- disomy.

4. מחלות גנטיות הנובעות מאבנורמליות כרומוזומלית (שינויים במספר או במבנה הכרומוזומים).

1. מחלות גנטיות הנובעות ממוטציה בודדת בגן ספציפי והמועברת בצורה מנדלית

הזיגוטה באדם מכילה 23 זוגות של כרומוזומים. על גבי הכרומוזומים מצויים גנים שונים האחראים ליצירת התכונות השונות של התא. לכל גן יש אנלוג על גבי הכרומוזום ההומולוגי ויחד הם נקראים: אלל (allel). שני הגנים האנלוגיים מצויים באותו המקום (locus) על גבי הכרומוזומים, אולם אינם זהים לחלוטין - גן אחד מקורו באב של הפרט והגן השני מקורו באם. כאשר אחד משניהם לקוי (עובר מוטציה) - הפרט הוא הטרוזיגוט למוטציה זו. כאשר יש פגם בשני הגנים (הן האימהי והן האבהי), הפרט הוא הומוזיגוט לאותה מחלה (אם לשני הגנים יש אותו פגם/מוטציה) או compound heterozygote (אם בכל גן יש מוטציה אחרת). בשני המקרים התוצאה דומה כיוון ששני הגנים אינם פועלים.

בעקבות פיתוח שיטות מעבדה חדשות, ובמיוחד תודות להתקדמות בתחום הגנטיקה המולקולרית, אנו עדים בתחום של המחלות הנובעות מפגם בגן בודד, לשיפור מהפכני ביכולת לאבחן מחלות גנטיות ברמת הגן ולהבנה הגוברת של הבסיס להפרעות אלו, במחלות מסוימות זיהוי הפגם הגנטי הוכיח, שעל אף השונות הקלינית - מחלות אשר נחשבו בעבר לנפרדות נובעות למעשה מפגם באותו גן, המקודד לאותו חלבון אך באתר אחר שלו. לדוגמה: אכונדרופלזיה, היפוכונדרופלזיה ו- thanatophoric dysplasia נובעים מפגם בגן FGFR3 וממספר תסמונות של קרניוסינאוסטוזיס מפגם ב- FGFR2. ב- spondydoepiphyseal dysplasia, achondrogenesis II ו- stickler הפגם בגן לקולגן מסוג II. לעומת זאת, במחלות אחרות שנחשבו לדומות, הבסיס הגנטי בהן נמצא שונה לחלוטין בעקבות גילוי הפגם המדויק בגן; כך, למשל, פגיעות בגנים שונים על כרומוזומים שונים יכולות להתבטא בפנוטיפ זהה, לדוגמה בטוברוס פקלרוסיס (גן אחד בכרומוזום 16 וגן אחר בכרומוזום 9), במחלה פוליציסטית של הכליות (הסוג המבוגר), בנפרונופטיס, במקרים של חסר בהורמון גדילה, סכיזופרניה והפרעות אימונולוגיות שונות ועוד.

תורשה אוטוזומלית-רצסיבית

במחלות המועברות בצורת תורשה זו יחלו הפרטים ההומוזיגוטים בלבד (או כמו שנאמר קודם, אלו הנחשבים כ- compound heterozygotes), ואילו ההטרוזיגוטים יהיו הנשאים (carrier) למחלה. אין הבדל בין המינים בשכיחות המחלה, והרבה פעמים ההורים הם קרובי משפחה. כשיש ילד אחד חולה, הסיכוי שההורים ילדו ילד נוסף חולה הוא 25% בכל היריון.

אם שכיחות מחלה אוטוזומלית-רצסיבית היא P2, כי אז ניתן לחשב את שכיחות הנשאים באוכלוסייה (2PQ) ואת שכיחות האנשים הבריאים שאינם נשאים למחלה (Q2). החישוב נעשה לפי נוסחת Hardy-Weinberg: P2+2PQ+Q2=1. לדוגמה: אם שכיחות החולים בציסטיק-פיברוזיס (CF) היא 1:2,500 (כלומר 1/2,500=P2), אזי שכיחות הגן החולה היא 1:50=P ושכיחות הגן הבריא באוכלוסייה 49:50=Q. שכיחות הגן החולה אינו שכיחות הנשאים - שכיחות הנשאים באוכלוסייה היא: 1:25=2PQ.

לכל אדם יש מספר גנים רצסיביים נדירים שאינם גורמים לנזק, והסיכוי לביטוי של אחד מהם הוא רק אם גם לבן הזוג יש פגם באותו גן, והסבירות הסטטיסטית לכך באוכלוסייה הכללית היא כ-3%-2%. אולם בנישואי קרובים מוכפל הסיכוי לביטוי של גן אוטוזומלי-רצסיבי והוא מגיע ל-6%-5%.

מחלות שכיחות המועברות בצורה אוטוזומלית-רצסיבית הן בדרך-כלל מחלות קשות (תוצר הגן חסר לגמרי), כגון הפרעות מולדות בחילוף חומרים, ציסטיק-פיברוזיס, אטקסיה-טלאנגיאקטזיה, פנקוני-אנמיה, מחלה על-שם Bloom, מחלות אגירת גליקוגן (פרט ל- IXB), גלקטוזמיה, ליקויים בהמוגלובין (SS, SC ו- beta-thalasemia), מטה-כרומטיק לאוקודיסטרופיה, מוקו-פוליסכרידוזות (פרט ל- Hunter), פניל-קטונוריה (PKU), תסמונת אדרנוגניטלי, אלביניזם ו- Tay-Sachs.

תורשה אוטוזומלית-דומיננטית

בצורת תורשה זו יחלו גם ההטרוזיגוטים, ועל אחת כמה וכמה ההומוזיגוטים. גם כאן אין הבדל בין המינים בשכיחות המחלה. המחלה מועברת מדור לדור, ולחולה יש 50% סיכוי בכל היריון ללדת ילד חולה.

מחלות המועברות בצורת תורשה זו הן קלות יחסית מבחינה זאת שאינן ממיתות. הגן המעורב הוא בדרך-כלל גן סטרוקטורלי (מבנה רקמת השלד/רקמת חיבור) והשכיחות בין מחלות אלו הן: אכונדרופלזיה, התסמונת על-שם Apert, חוסר אישון (aniridia), מרפן, היפרליפידמיה מסוג II, כוריאה על-שם Huntington, נאורופיברומטוזיס, כליות פוליציסטיות (סוג adult), רטינובלסטומה, tuberous sclerosis, תסמונת על-שם Wardenburg, dentinogenesis imperfecta, וכו'.

לחלק מהמחלות המועברות בתורשה דומיננטית יש חדירות לא מלאה (incomplete penetrance) או גיל הופעה מאוחר (מחלת Huntington, אלצהיימר וכד'), וריאביליות בביטוי (מידת חומרת מחלה משתנה מבן משפחה אחת למשנהו) ו- pleotropism (אותה מחלה בבן משפחה תתבטא בסמנים מצד מערכת אחת של הגוף, ובבן משפחה אחר - באחרת. למשל: במרפן, באחד מבני המשפחה יהיה הלב מעורב, ובקרוב שלו יהיו מעורבות העיניים). את כל אלו צריכים להביא בחשבון בעת האבחנה והייעוץ הגנטי של מחלות המועברות בצורה דומיננטית.

תורשה X-linked רצסיבי

בצורת תורשה זו המחלה באה לידי ביטוי רק בבנים. בנקבות אחד מכרומוזומי ה- X עובר אינאקטיבציה (רוב הכרומוזום, למעט אזור קטן בזרוע הקצרה המכונה pseudo-autosomal region). כרומוזום ה- X, שעבר אינאקטיבציה, ניתן לזיהוי בגרעין בסמוך לדופן הגרעין כמסה שחורה כהה הנקראת: barr body. האינאקטיבציה אקראית, לכן בדרך-כלל כמחצית מהתאים יבטאו את ה- X האבהי ובמחצית התאים הנותרת יתבטא דווקא ה- X האימהי. לכן בנקבות עם פגם באחד מכרומוזומי ה- X והמחלה לא תבוא לידי ביטוי קליני. אבל, הבנות עם הגן הפגום הן הנשאיות ומעבירות המחלה. מלכתחילה, בכל היריון יש לנשאיות סיכון של 25% ללדת ילד חולה (מחצית הזכרים שייוולדו לאם נשאית יהיו חולים). מחלות המועברות בדרך זו: א-גמא-גלובולינמיה על-שם Bruton, אלביניזם של גלגל העין, עיוורון צבעים, nephrogenic diabetes insipidus, חוסר של G6PD, דיסטרופיית שרירים על-שם Duchenne, chronic granulomatous disorder, המופיליה מסוג A ו- B, תסמונת על-שם Hunter, מחלת אגירת גליקוגן מסוג IXB, ichthyosis, רטיניטיס פיגמנטוזה.

תורשה X-linked דומיננטי

בהעברה כזו נפגעים גם הבנים וגם הבנות הנשאיות, אבל הבנים, בדרך-כלל, בצורה קשה יותר. במשפחה שבה האב הוא החולה יהיו כל הבנות חולות - ואף לא אחד מהבנים. לכן העברת המחלה מאב לבן באחד מסעיפי המשפחה שולל העברה תורשתית מסוג X-linked דומיננטי ומכוון להעברה אוטוזומלית-דומיננטית.

המחלות המועברות בדרך זו הן בודדות. הדוגמאות העיקריות הן: תסמונת X-שביר, oto-palato-digital syndrome, vit D resistant rickets, ו- telecanthus hypospadias syndrome.

תורשה המועברת בכרומוזום Y

בהעברה כזו מועברות בעיקר בעיות ביצירת זרע. כיום כשגברים עם חוסר זרע יכולים להוליד ילדים על-ידי ביופסיה של האשך, הוצאת תא זרע מרקמת האשך והזרקתו לביצית בתהליך הפריה חוץ גופי, הפגם יכול לעבור לילדים. ילדים אלו לכשיתבגרו יולידו את ילדיהם בצורה דומה.

תורשה דו-גנית

בהעברה כזו המחלה מועברת רק כשיש שילוב של מוטציות ב-2 גנים שונים. תורשה כזו תוארה ב- retinitis-pigmentosa, ובתסמונות של isomerism (תסמנות של ליקוי במיקום הלב ואיברי הבטן).

מצבים מיוחדים

יש מספר קטן של מחלות המועברות על כרומוזום Y. בעיקר מועברת עקרות הגבר, אם מטפלים בהפריה מסייעת (ICSI). העברה תהיה מזכר לזכר בלבד. ישנן מחלות המועברות בצורה אוטוזומלית-דומיננטית, אך הן מוגבלות למין אחד. למשל: סרטן השד וסרטן השחלות, עקב פגם גנטי בגן BRCA1 ו- BRCA2, יתבטאו בנשים בלבד. לעומת זאת, היפוספדיאס משפחתי יופיע רק בזכרים. יש להתחשב באפשרות זאת בכל ניסיון לאפיין את צורת ההורשה לפי עצי משפחה.

2. מחלות גנטיות הנובעות מליקויים תורשתיים המושפעים מגורמים שונים (תורשה מולטיפקטוריאלית)

הפרעות אלו הן תוצאה של ליקויים מצטברים, בדרך-כלל במספר גנים, בשילוב עם גורמים סביבתיים.

מספר הגנים המעורבים בכל מחלה אינו ידוע. בסוכרת הדורשת אינסולין מניחים, שקיימים לפחות שלושה גנים הפועלים יחדיו כדי לגרום להופעת המחלה. במחלות אחרות ייתכנו פחות.

הגורמים הסביבתיים המשפיעים על דרך העברה זו כוללים: תזונה, אקלים, תנאים סוציואקונומיים (תנאים ירודים מגבירים את שכיחותם) וגורמים רחמיים. ההפרעות המועברות בצורה זו הינן שכיחות יותר מכל שאר דרכי ההעברה התורשתיות והן כוללות: סוכרת, דלקות מעי (מחלת קרוהן וקוליטיס), פסוריאזיס, סכיזופרניה ומחלות נפש אחרות, ankylosing spondilytis, מומי לב (ASD, VSD, PDA, טטרולוגיה על-שם פלוט), שפה וחיך שסועים (או רק חיך),, דיסלוקציה מולדת של הירך, הירשפרונג, היפוספדיאס, מנינגומיאלוצלה, היצרות מולדת של הפילורוס (pyloric stenosis).

להלן המאפיינים המבדילים דרך תורשה זו מהתורשה המנדליאנית

1. הסיכוי להישנות (במשפחה שבה יש כבר פרט פגוע), הוא 10%-2% (בדרך-כלל שורש ריבועי של השכיחות הכללית של אותה מחלה).

2. בחלק מהמקרים קיימת שכיחות שונה בין המינים (pyloric stenosis שכיח יותר בבנים, דיסלוקציה מולדת של הירך שכיחה יותר בבנות).

3. מומים ששכיחותם פחותה באחד המינים, נוטים לעבור בשכיחות יתר לילדים, כשהפרט הראשון שחולה הוא מהמין שאצלו המחלה נדירה יותר (לדוגמה: ב- pyloric stenosis, אם האם חולה, הסיכוי לפגיעה בילדים 25%, ואם האב חולה - הסיכוי הוא רק 4%).

4. הסיכוי להישנות המחלה בתאום זהה הינה 60%-20%. בתאומים לא זהים - פחות (10%-2%).

5. הסיכוי להישנות גובר ככל שיש יותר חולים במשפחה.

6. הסיכוי להישנות גובר ככל שהמחלה/מום בפרטים החולים במשפחה חמורים יותר.

3. מחלות גנטיות הנובעות מתורשה מיטוכונדראלית (ציטופלזמטית)

פרט לדנ"א שבגרעין, יש במיטוכונדריות התא שרשרות דנ"א טבעתיות באורך כ-16,500 חומצות גרעין כל אחת. שרשרות אלו מקודדות, כפי שתואר בחלק 'גנטיקה מולקולרית', לחלבונים הפועלים במיטוכונדריה עצמה. בתא ייתכנו כמה מאות מיטוכונדריות, ובכל אחת מהן יש מספר מולקולות דנ"א. חלק מהחלבונים/האנזימים במיטוכונדריה מקודדים על-ידי הדנ"א הגרעיני, וכך ישנה סימביוזה בין שני סוגי הדנ"א (מיטוכונדראלי וגרעיני) בתוך התא. משערים שמקור המיטוכונדריות הוא בדו-קיום קדמוני בין תא אב קדמון ובין חיידקים שהתקיימו בתוכו.

בעוד שפגם בדנ"א הגרעיני מועבר בהתאם לחוקי מנדל בתורשות הקלסיות, הרי שפגם בדנ"א המיטוכונדראלי מועבר בצורה מיוחדת מאוד: תורשה אימהית. כל המיטוכונדריות בביצית המופרית מקורן בביצית ולא בזרע, ולכן פגם בזכר לא יועבר לאף אחד מצאצאיו, ולעומת זאת פגם במיטוכונדריות הנקבה יעבור לכל צאצאיה. אם לא כל המיטוכונדריות מכילות דנ"א פגום - מצב שנקרא הטרופלזמי, כי אז תלוי הפנוטיפ הסופי והתבטאות המחלה ביחס שבין מספר המיטוכונדריות "התקינות" ל"פגומות". הציטופלזמה בביצית המופרית נחלקת באקראי בחלוקות הראשונות, ולפי מספר המיטוכונדריות עם המוטציה בתא שיתפתח לעובר - כך תיקבע חומרת המחלה.

לאחרונה הוכחו מספר מחלות שנגרמות על-ידי פגם בדנ"א המיטוכונדראלי והמועברות בתורשה אימהית. הדוגמה הראשונה והקלסית הינה מחלת נוירופתיה תורשתית של עצב הראייה על-שם (LHON) Leber. מחלה זו, שמתבטאת בדרך-כלל בגיל 10-4 בניוון מתקדם ודי פתאומי של עצב הראייה ובסימנים נוירולוגיים אחרים, נגרמת על-ידי פגם בדנ"א המיטוכונדראלי. הפגם מצוי בכל המיטוכונדריות, אולם לא כל אדם עם מוטציה זו יחלה. הסיבה היא שדרוש שילוב של מוטציה זו עם עוד חלבון שמקודד על-ידי הגרעין כדי שהמחלה תתבטא. הגן הגרעיני הפועל בשילוב עם המיטוכונדריה ב- LHON מצוי על כרומוזום X. לכן, המחלה שכיחה הרבה יותר בזכרים. הקשר הזה בין פגם מיטוכונדראלי לבין פגם בגרעין הדרוש להופעת מחלה קיים גם במספר מחלות מיטוכונדראליות אחרות, כנראה בשל התכונה המיוחדת של אנזימי הנשימה הפועלים כ- complex של אנזימים ולא לחוד.

באותה צורה נמצא, שגם מחלות אחרות נובעות מפגם ספציפי מאוד בדנ"א המיטוכונדראלי: מחלת MELAS, (myoclonic epilepsy, reged red fiber) MERF (myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and strock like episodes), תסמונת על-שם Kearn-Sayer (ophthalmoplegia, pigmentary retinopathy, and cardiomyopathy), מיופתיות מיטוכונדראליות (בדרך-כלל חסר deletion בגן המיטוכונדראלי), וחירשות שתוארה במשפחה ערבית בישראל. ייתכן אף שבחלק מהחולים במחלות שכיחות, כמו סוכרת, ואף בתהליך ההזדקנות יש לדנ"א המיטוכונדראלי תפקיד בפתוגנזה.

4. מחלות גנטיות הנובעות ממנגנון המכונה: המוטציה הדינמית

שלא כפי שחשבנו תחילה על סמך חוקי מנדל, חלק מהמחלות הגנטיות נובעות ממוטציות המשתנות במעבר מדור לדור. לעתים הן מוחמרות ולעתים אף מתוקנות.

מציאת הגן והפגם בתסמונת X-שביר לפני מספר שנים (ר' בפרק זה ב'הפרעות בכרומוזום X'), הייתה אבן הפינה בגילוי מנגנון מוטציה חדש. בעקבותיו, התגלו עוד גנים למחלות אחרות שבהן קיים אותו מנגנון: דיסטרופיית שרירים מיוטונית (myotonic dystrophy), אטרופיה שרירית ספינלית ובולברית (מחלת קנדי), מחלות הנטינגטון, אטקסיה על-שם פרידריך, סוגים שונים של אטקסיה צרבלרית וייתכן שאף מחלות נוספות, כמו מניה דפרסיה ועוד. המשותף לכל המחלות הללו הוא פגם גנטי המתרחש במקטע גן בעל רצף תלת בסיסי (טרינוקלאוטיד), שחוזר על עצמו מספר משתנה של פעמים באוכלוסייה הנורמלית, אולם עד גבול מסוים. המחלה נגרמת עקב הכפלה של הרצף, כך שמספר החזרות גדל מעבר לגבול מסוים וגורם לשיבוש במבנה הגן או בביטויו. ההכפלה של הרצף מתרחשת בעקבות מעבר שלב המיוזיס בגונדות של אחד ההורים (בדרך-כלל אם) ולכן המחלה מוחמרת מדור אחד למשנהו באותה משפחה.

הגדלה קלה של המקטע בכל אחת מהמחלות הללו יכולה להיות חסרת כל ביטוי קליני (מצב של premutation), ומתחום מסוים יכולים להופיע סימני מחלה בחומרות הנמצאות בקורלציה למידת התארכות המקטע (מוטציה מלאה). במידת החומרה הקשה ההתבטאות תבוא לידי ביטוי בגיל הופעה צעיר מאוד (במיוטוניק דיסטרופי) ובפיגור קשה (בתסמונת X-שביר).

מנגנון חדש זה יכול להסביר מספר תופעות גנטיות ייחודיות, שקיימות במחלות המוזכרות לעיל ולא הובנו עד היום. תופעות אלה כוללות anticipation (עקב החמרה של מחלה מדור לדור), חדירות חלקית, התבטאות וריאבילית של גיל הופעת המחלה וחומרתה, ולבסוף - הטבעה גנטית (imprinting), התבטאות שונה של המחלה במקרים של תורשה אבהית או אימהית (ר' להלן). ברוב המחלות (X-שביר, דיסטרופיית שרירים מיוטונית) ההחמרה (הכפלה של מקטע החזרות) חלה במעבר של האלל עם הפרה-מוטציה בגונדות האימהיות בלבד, ולא דרך האשך. בחלק מהמקרים (דיסטרופיית שרירים מיוטונית) תיתכן אף הקטנה של המקטע הפתולוגי במעבר דרך גונדה אבהית, ובכך "תיקון" מולקולרי של הפגם במעבר מדור לדור. מאידך, במחלת אטקסיה על-שם הנטינגטון ההחמרה היא דווקא במעבר מאב חולה לצאצאיו.

גילוי המוטציות מהסוג הזה היווה פריצת דרך בהבנת דרכי ההיווצרות של המחלות האלה. בזכות תגליות אלה ניתן היום לאבחן לא רק חולים כי אם גם נשאים של המוטציות האלה, שלהם סיכון ללדת ילד חולה במידה חמורה. לאלו ניתן אחר-כך להציע אבחון טרום-לידתי וקביעה מדויקת של קיום/אי קיום המחלה, כך שניתן למנוע הולדת ילדים שיסבלו ממחלות קשות. ניתן בקלות יחסית לקבוע את אורך המקטע המוכפל, ולפי זה לקבוע לא רק את קיומו כי אם גם את חומרת המחלה העלולה להופיע.

5. "הטבעה גנטית" (Genetic Imprinting) ו- Uniparental Disomy

גם כאן מדובר בתופעה גנטית שלא הייתה ידועה עד לפני זמן רב, ושבהחלט אינה תואמת את חוקי מנדל הקלסיים.

במושג "הטבעה גנטית" מתכוונים לשינויים שחלים בקוד הגנטי הרגיל, שאינם נובעים משינוי בסדר/ברצף חומצות הגרעין, והם שונים בגונדות של זכר ושל נקבה. כלומר, אותו גן (תקין) יעבור בגונדות של הנקבה "הטבעה" שונה מזו שבגונדות הזכר, ולכן גנים שונים יתבטאו אחרת. הדוגמה הקלסית הראשונה לקיום הטבעה גנטית באדם הייתה התגלית, שאותו חסר בכרומוזום 15 יכול להתבטא בשתי מחלות שונות לגמרי - תסמונת על-שם פראדר-ווילי ותסמונת על-שם אנגלמן. אם החסר חל בכרומוזום האבהי, תפרוץ מחלת פראדר-ווילי. אם בכרומוזום האימהי - תהיה זו תסמונת אנגלמן. מכיוון שאין הבדל במידת ובמיקום החסר הכרומוזומלי בחולים וכל ההבדל נובע ממקור הגונדלי - הרי שברור שמתקיימת כאן הטבעה גנטית.

לאחרונה הוכח בעזרת הגנטיקה המולקולרית, שה"הטבעה הגנטית" היא בעצם אנאקטיבציה או אקטיבציה של גנים מסוימים (על-ידי מטילציה כפי הנראה), שהיא שונה בגונדות של הזכר מאלה של הנקבה. כדוגמה מוכרת ניתן להחשיב את האנאקטיבציה של אחד מכרומוזומי ה- X בנקבה כסוג של "הטבעה גנטית". באזור הקריטי של פראדר-ווילי ותסמונת אנגלמן נמצאו מספר גנים ש"מופעלים" בגונדה הזכרית, וגן אחד שמופעל רק דרך הגונדה הנקבית.

לאחרונה תואר מנגנון אחר של הופעת מחלה, הקשור למושג ה"הטבעה הגנטית" והוא: disomy. הכוונה ב- disomy היא שלאדם מסוים יש זוג כרומוזומים מסוים מהורה אחד וללא כל כרומוזום מהורה שני. מצב כזה יכול להיווצר אם הביצית המופרית הכילה טריזומיה של הכרומוזום המסוים הזה, ואחר-כך במרוצת חלוקות התא הראשוני אבד אחד הכרומוזומים - דווקא מההורה שתרם כרומוזום יחיד. נותר תא דיפלואידי שיכול להתקיים, אולם עם זוג כרומוזומים מסוים שמקורו בהורה אחד. קיום מצב זה באדם הוכח תחילה בחולה ציסטיק-פיברוזיס, שרק אחד ההורים שלו היה "נשא", והחוקרים הראו בשיטות גנטיקה מולקולרית ששני כרומוזומי 7 (שעליהם מצוי הגן לציסטיק-פיברוזיס) מקורם בהורה הנשא. נמצא, שכשיש disomy אימהי בכרומוזום 15 תופיע מחלת פראדר-ווילי, בלי שיש חסר כרומוזומלי - פשוט מפני שאין לילד פעילות גנים שמופעלים במעבר דרך הגונדה האבהית. לעומת זאת, disomy של כרומוזום 15 אבהי יתבטא בתסמונת אנגלמן. מתקבל רושם שתופעות ה"הטבעה הגנטית" וה- disomy משחקות תפקיד גם במחלות אחרות, כמו ב- Beckwith-Wiedeman. UPD של כרומוזום 7 נמצא גורם לתסמונת Russel Silver..

לא כל הכרומוזומים הם עם הטבעה גנטית. הכרומוזומים בהם קיימת הטבעה/הפעלה אימהית הם: כרומוזומים 6, 11, 15, 20, ואילו הטבעה אבהית מוכרת בכרומוזומים 2, 7, 14, 15.

עקרונות קליניים כלליים באבחון מחלות גנטיות

ההיסטוריה המשפחתית חשובה בזיהוי המחלה הגנטית ודרך העברתה. סיפור משפחתי קודם פחות שכיח בליקויים הכרומוזומליים (בתסמונת דאון (Down syndrome) - 1%), ובתורשה המולטיפקטוריאלית (10%-2%). לעומת זאת, בדרך העברה מנדליאנית סיכון הישנות הבעיה במשפחה שבה יש כבר ילד חולה הוא גבוה (25% ברצסיביות ו-50% בדומיננטיות). אולם חשוב לזכור, שבחלק מהמחלות המועברות בדרך דומיננטית קיימת לעתים מוטציה ספונטנית.

במחלות גנטיות יש לזכור ולהביא בחשבון מספר עקרונות נוספים חשובים:

1. הטרוגניות גנטית. אותה תמונה קלינית עלולה להיגרם על-ידי ליקויים גנטיים שונים דהיינו פגמים אנזימטיים שונים, המתבטאים באותו פנוטיפ. למשל, טוברוס-סקלרוזיס יכול לנבוע מפגם בגן בכרומוזום p16, ובמחצית מהמקרים בגן אחר בכרומוזום q9. חירשות מכל אחת משלוש צורות התורשה יכולה להיגרם על-ידי יותר מ-40 גנים שונים, וכו'.

2. pleiotropism - אותו ליקוי גנטי עלול לפגוע במערכות גוף שונות באנשים שונים, ואפילו באנשים שונים באותה משפחה.

3. variable expression - לליקוי הגנטי יכול להיות ביטוי קליני מלא (מחלה קשה) או חלקי (מחלה קלה).

4. לא כל מחלה משפחתית היא גנטית, וחשוב לשלול גורמים אחרים כמו זיהומים, תרופות והשפעות סביבתיות אחרות. לשם הוכחת תורשתיות גנטית במחלה חדשה יש לקבל אינפורמציה על מספר משפחות בעלות אותו פגם. ההשוואה בין concordance של המחלה בתאומים זהים לעומת זו שבתאומים לא זהים יכולה בדרך-כלל לתת אינדיקציה

מקורות נוספים:

למידע המיועד לציבור הרחב: אנציקלופדיה גנטית לייעוץ גנטי, מחלות גנטיות ובדיקות גנטיות בשפה העברית ובצורה המתאימה גם למידע עבור המשפחות: [1].

ספרות:

Buyse ML. Birth Defects Encyclopedia. Center of Birth Defects Information Services, Inc.

Emery AE, Rimoin DL. Principles and Practice of Medical Genetics. Churchill Livingstone,

Harper PS. Practical Genetic Counseling.. Butterworth-Heinemann Ltd.

Jones KL. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. W.B. Saunders Comp. Philadelphia.

על החתום: [מוטי שוחט]

--מוטי שוחט 22:06, 1 בנובמבר 2010 (IST)