כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק הבדלים בין גרסאות בדף "מחלות מעי דלקתיות - טיפול תרופתי - 2018 - Inflammatory bowel disease - medical treatment"
| שורה 37: | שורה 37: | ||
==תרופות ביוסימילאריות== | ==תרופות ביוסימילאריות== | ||
| − | על חלק מהתרופות ממשפחת נוגדי TNF, פג תוקף הפטנט ומספר תכשירים ביוסימילאריים נכנסו לשוק. התכשירים הביוסימילאריים הם תרופות ביולוגיות הדומות מאוד לתרופת המקור. בניגוד לתרופות כימיות או מולקולות קטנות שמהם ניתן לייצר העתק (גנריקה), בתכשירים ביולוגיים כל "פס יצור" שונה מעט מקודמו ולכן הביוסימילאר הוא עותק דומה מאוד לתרופת המקור, אך אינו זהה | + | על חלק מהתרופות ממשפחת נוגדי TNF, פג תוקף הפטנט ומספר תכשירים ביוסימילאריים נכנסו לשוק. התכשירים הביוסימילאריים הם תרופות ביולוגיות הדומות מאוד לתרופת המקור. בניגוד לתרופות כימיות או מולקולות קטנות שמהם ניתן לייצר העתק (גנריקה), בתכשירים ביולוגיים כל "פס יצור" שונה מעט מקודמו ולכן הביוסימילאר הוא עותק דומה מאוד לתרופת המקור, אך אינו זהה. |
| − | |||
| − | |||
| − | נוגדי אינטגרינים | + | ב-2013 אושרו לשימוש מספר תכשירים ביוסימילאריים ל-infliximab, בתחילה על ידי EMA{{כ}} (European Medicine Agency) ובהמשך גם על ידי ה-FDA. תכשירים כאלה נמצאים בשימוש בחלק ממדינות אירופה ובצפון אמריקה. בישראל נכנסה לשימוש [[Remsima]] שהיא תרופה ביוסימילארית ל-infliximab. מידע שנאסף ממספר מרכזים בעולם לא מדגים הבדלים ביעילות, בטיחות או אימונוגניות בין תרופת המקור (Remicade) לבין Remsima{{כ}}{{הערה|שם=הערה23|}}. |
| + | |||
| + | ==נוגדי אינטגרינים== | ||
אינטגרינים הם רצפטורים טרנס-ממברנלייס בעזרתם נצמד התא ומגיב ^Extra-cellular matrix בסביבתו. האינטגרינים מורכבים מ-2 גליקופרוטאינים המהווים תת-יחידות של האינטגרין: M a}, ישנם מספר אינטגרינים הנמצאים בממברנות של לויקוציטים ומשמשים בתהליך ההצמדות של הלויקוציטים לרירית המעי. תרופות נוגדות אינטגרץ הן נוגדנים חד שבטיים כנגד אינטגרינים ומעכבות את הנדידה וההצמדות של לויקוציטים למעי ובכך מפחיתות את התהליך הדלקתי. Nataiizumab (שם מסחרי Tysabri)- נוגדן חד שבטי הומני מסוג 1gG4 כנגד אינטגרץ M ובכך מעכב נדידה של לימפוציטים מהאנדותל אל אזורי הדלקת. התכשיר נמצא בשימוש לטיפול בטרשת נפוצה. בראשית שנות ה-2000 אושר הטיפול ^nataiizumab בארצות הברית כקו שני לטיפול בחולים עם מחלה ע"ש קרוהן שהיו עמידים לטיפול בנוגדי TNF. תכשיר זה ניתן לווריד והוכיח יעילות משמעותית25׳24. בנוסף לחסימה הרצויה של נדידת לימפוציטים לרירית המעי גרם התכשיר גם לחסימה של פעילות רצויה של לימפוציטים בכלי הדם במוח. עקב חסימה זו הופיעו מספר מקרים של PML | אינטגרינים הם רצפטורים טרנס-ממברנלייס בעזרתם נצמד התא ומגיב ^Extra-cellular matrix בסביבתו. האינטגרינים מורכבים מ-2 גליקופרוטאינים המהווים תת-יחידות של האינטגרין: M a}, ישנם מספר אינטגרינים הנמצאים בממברנות של לויקוציטים ומשמשים בתהליך ההצמדות של הלויקוציטים לרירית המעי. תרופות נוגדות אינטגרץ הן נוגדנים חד שבטיים כנגד אינטגרינים ומעכבות את הנדידה וההצמדות של לויקוציטים למעי ובכך מפחיתות את התהליך הדלקתי. Nataiizumab (שם מסחרי Tysabri)- נוגדן חד שבטי הומני מסוג 1gG4 כנגד אינטגרץ M ובכך מעכב נדידה של לימפוציטים מהאנדותל אל אזורי הדלקת. התכשיר נמצא בשימוש לטיפול בטרשת נפוצה. בראשית שנות ה-2000 אושר הטיפול ^nataiizumab בארצות הברית כקו שני לטיפול בחולים עם מחלה ע"ש קרוהן שהיו עמידים לטיפול בנוגדי TNF. תכשיר זה ניתן לווריד והוכיח יעילות משמעותית25׳24. בנוסף לחסימה הרצויה של נדידת לימפוציטים לרירית המעי גרם התכשיר גם לחסימה של פעילות רצויה של לימפוציטים בכלי הדם במוח. עקב חסימה זו הופיעו מספר מקרים של PML | ||
(Progressive multifocal leukoencephalopathy) | (Progressive multifocal leukoencephalopathy) | ||
גרסה מ־08:45, 6 במרץ 2019
ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.
| מחלות מעי דלקתיות - טיפול תרופתי - 2018 | ||
|---|---|---|
| ' | ||
| שמות נוספים | תרופות לטיפול במחלות מעי דלקתיות | |
| יוצר הערך | ד"ר הגר בנאי-ערן, ד"ר הנית ינאי | |
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – מחלות מעי דלקתיות
מחלות מעי דלקתיות (IBD, inflammatory bowel diseases ) הן ספקטרום של מחלות דלקתיות כרוניות המערבות את מערכת העיכול בצורות שונות ובחומרה שונה. מחלות אלו מוכרות לרוב בשמות מחלה ע"ש קרוהן וקוליטיס כיבית, אולם גם תחת כותרות אלו קיימות וריאציות שונות של מחלה עם ביטויים שונים וחומרה משתנה. הגורם/ים להופעה של מחלות מעי דלקתיות אינו/ם ידוע/ים. מדובר במחלות מורכבות, שביטויין תלוי בשילוב של מספר רב של גורמים, בעיקר גורמי סיכון סביבתיים כמו מחוללים זיהומיים שונים, חשיפה לתרופות כמו אנטיביוטיקה בגילאים צעירים, תרופות נגד דלקת שאינן סטרואידים (NSAID’S, Non-Steroidal Anti Inflammatory Drugs), עישון, תזונה, דחק נפשי ועוד. בנוסף למרכיב הסביבתי קיים גם מרכיב גנטי (אצל חלק מהמטופלים קיימים שינויים גנטיים "עדינים", וריאנטים שנמצאו בשכיחות גבוהה יותר בקרב מטופלים בהשוואה לאוכלוסייה הבריאה). שילוב בין גורמים שונים כאלה עלול לגרום לשיבוש של התגובה החיסונית הנורמלית כנגד חיידקי חלל המעי או תוצריהם ולתגובה חיסונית לא הולמת של מערכת החיסון על פני רירית המעי, ככל הנראה עקב שינוי בחדירות הרירית. ככלל, במחלה ע"ש קרוהן קיימת תגובה חיסונית המתווכת על ידי Th17, Th1 ובקוליטיס כיבית תוארה תגובה בלתי טיפוסית של Th2, המתאפיינת בתגובה חיסונית מורכבת הכוללת, בין השאר, גם תאי Natural Killer ותאי Th9, וייתכן שגם תגובת Th17[1]. בשתי המחלות התהליך החיסוני המשובש מתווך על ידי ציטוקינים רבים המשמשים צמתי מפתח ומוקדים לפיתוח תרופות ייעודיות. דיון מפורט של יחסי הגומלין המורכבים הללו הוא מעבר להיקף של מאמר זה, וסקירות מקיפות בנושא זה פורסמו במקומות אחרים. השכיחות של מחלות המעי הדלקתיות נמצאת במגמת עלייה בכל העולם, בעיקר בעולם המערבי אבל גם במדיעת מתפתחות[2]. בצפון אמריקה וצפון אירופה מדווחת שכיחות של קוליטיס כיבית שנעה בין 120–200 ל־100,000, ושכיחות של מחלת קרוהן שנעה בין 50–200 ל־100,000[3]. בישראל שכיחות המחלה היא מהגבוהות בעולם ונמצאת בעלייה - השכיחות מוערכת בקרוב ל-40,000 מטופלים[4] המחלות קיימות בכל הקבוצות האתניות בארץ כולל ערבים[5] ויהודים מאתיופיה[6], ויכולות להופיע בכל גיל, החל מגיל ינקות, ועד הגיל השלישי, כאשר השכיחות הגבוהה ביותר להופעה היא בעשור השני-שלישי לחיים[7].
מחלות המעי הדלקתיות הן מחלות כרוניות שיכולות להתאפיין באירועים של התלקחות ותקופות של הפוגה. מהלך המחלה משתנה ממטופל למטופל, ויכול לנוע בין מצב שפיר - כמעט אתסמיני, לבין מצב פעיל ומתקדם, שמעבר לתסמינים יכול לגרום פגיעה מבנית לאורך צינור העיכול עם הופעה של היצרויות חלל (סטריקטורות) עד כדי חסימת מעי, ו/או פיסטולות המחברות לולאות מעי שכנות או לולאות מעי לאיברים אחרים, היווצרות מורסות בחלל הבטן, ואפילו מצבים של ממאירות. בנוסף לפעילות המחלה במעי, יכולות להופיע תופעות דלקתיות במערכות אחרות מחוץ למערכת העיכול, למשל דלקת או כאב של מפרקים, מעורבות עורית או עינית, ועוד.
חומרת המחלה נקבעת באמצעות הערכה של שלושה מרכיבים: התסמינים, איכות החיים והדלקת. במקרים בהם המחלה מתקדמת ואינה נשלטת באופן מספק תיתכן פגיעה משמעותית בתפקוד היומיומי שקשורה בתסמינים שונים כמו שלשול טורדני, כאב, ירידת משקל, חולשה, עייפות, צורך בפניות חוזרות לטיפול רפואי, אשפוזים, ניתוחים, ועוד. גם כשהמחלה בשליטה יחסית עלולה להיות השפעה ישירה על תחומי חיים כולל המצב הרגשי, המשפחתי, החברתי ואף המקצועי. מאחר שבשלב הזה אין למחלות מעי דלקתיות ריפוי, מטרת הטיפול היא השגה של הפוגה מלאה, עמוקה ויציבה - מצב שבו התסמינים הקליניים תחת שליטה מלאה, איכות החיים אופטימלית והתהליך הדלקתי בנסיגה ללא התפתחות סיבוכים.
הטיפול במחלות המעי הדלקתיות
עד לסוף המאה ה-20 הטיפול התרופתי במחלות המעי הדלקתיות היה מוגבל וכלל מספר מצומצם יחסית של תרופות נוגדות דלקת: תכשירים שונים השייכים למשפחת האמינוסליצילטים (Sulfasalazine, Mesalamine) שמשמשים כקו ראשון לטיפול בקוליטיס כיבית בדרגת חומרה קלה עד בינונית, גלוקוקורטיקואידים בצורות שונות שמשמשים להשראת הפוגה במחלה בחומרה בינונית-קשה (גם במחלה ע"ש קרוהן וגם בקוליטיס כיבית), Cyclosporine שמשמש להשראת הפוגה בקוליטיס כיבית קשה שלא מגיבה לסטרואידים ותרופות אימונומודולטוריות שמשמשות בעיקר לשמירה על הפוגה וגמילה מסטרואידים - תיופורינים כגון Mercaptopurine-6 ,azathioprine (גם בקוליטיס כיבית וגם במחלה ע"ש קרוהן) ו-Methotrexate במחלה ע"ש קרוהן. מרבית התרופות הללו נמצאות עדיין בשימוש נרחב אולם לעיתים קרובות הן אינן יעילות מספיק או בכלל, ולחלקן פרופיל יעילות/ בטיחות שאינו מיטבי ומגוון רחב של תופעות לוואי. בעשורים האחרונים חלה התקדמות ניכרת בידע ובטכנולוגיה. הבנה טובה יותר של תהליכים פתופיזיולוגים מורכבים שנמצאים בבסיס של מחלות מעי דלקתיות הביאה לפיתוח של מגוון תרופות מתקדמות (תרופות ביולוגיות ומולקולות קטנות) המכוונות לצמתי מפתח בתהליך החיסוני המתרחש בדופן או בחלל מערכת העיכול וגורם להתפתחות הדלקת הכרונית.
נוגדי TNFα
עם כניסתן לשימוש של התרופות הביולוגיות מסוג נוגדי TNFα בשנות ה-90 של המאה ה-20 התרחשה מהפכה בטיפול התרופתי במחלות מעי דלקתיות. TNF-α (Tumor necrosis factor α) הוא ציטוקין דלקתי אשר משחק תפקיד במספר מחלות דלקתיות כרוניות ובהן מחלות מעי דלקתיות. TNF-α היא מולקולה טרימרית, ציטוקין פרו-אינפלמטורי בעל טווח פעולה רחב אשר כולל שפעול וגיוס של ציטוקינים ותאים אחרים של מערכת החיסון כמו מולקולות "הידבקות" שאחראיות לגיוס לימפוציטים, אינדוקציה של מטלופרוטאינזות בלמינה פרופריה, הפעלת מסלולים פרו-אינפלמטוריים נוספים, יצירת גרנולומות ועוד. תרופות שחוסמות את TNF-α משמשות לטיפול בדלקת מפרקים שגרונית (Rheumatoid arthritis), בדלקת חוליות מקשחת (Ankylosing spondylitis), בפסוריאזיס ובמחלות מעי דלקתיות.
Infliximab (שם מסחרי Remicade) היא התרופה הביולוגית הראשונה אשר הוכחה כיעילה במחלה ע"ש קרוהן ונכנסה לשימוש שגרתי ב-1997. מדובר כנוגדן מסוג IgG1, חד שבטי, כימרי (שילוב של מרכיב אנושי ומרכיב עכברי) נגד TNF. תכשיר זה ניתן בעירוי דרך הווריד. התכשיר הוכח כיעיל מאוד בהשגה של הפוגה קלינית מהירה, בחלק גדול מהמקרים השימוש בתכשיר מוביל לריפוי של רירית המעי, ומשפר מחלה פיסטולרית כולל מחלה פריאנאלית[8]. הטיפול ניתן בשתי פאזות -בשלב ראשון העמסה, מספר עירויים במרווחי זמן קצרים, ולאחר מכן טיפול אחזקה כל 8 שבועות לצורך שמירת ההפוגה[9][10]. מאחר שהתכשיר אימונוגני, וגורם להתפתחות נוגדנים שקושרים את התרופה בסרום ומובילים להפחתת יעילותה ולעיתים לאיבוד תגובה, מקובל לבצע ניטור של רמות התרופה ורמות הנוגדנים לתרופה בשפל ולהתאים את האסטרטגיה הטיפולית על ידי התאמה של מינונים או הוספה של תרופות אימונומודולטוריות על מנת לשמר תגובה מיטבית ולהימנע מאובדן תגובה[11].
בנוסף ל-infliximab קיימות מספר תרופות נוספות ממשפחת נוגדי TNF הנמצאות בשימוש למחלות מעי דלקתיות וניתנות באמצעות זריקה תת-עורית: Adalimumab (שם מסחרי Humira) שהוא נוגדן חד שבטי הומני מסוג IgG1 נגד TNF המאושר לשימוש כקרוהן ובקוליטיס כיבית וכן במחלות ראומטולוגיות ומחלות עוריות כמו פסוריאזיס והידראדניטיס סופורטיבה [12] [13] [14]
Certolizumab pegol (שם מסחרי (Cimzia) הוא חלקיק FAB הומני חד שבטי בעל זיקה גבוהה ל-TNFα, אשר מחובר לשתי מולקולות של פוליאתילן גליקול (PEG) שמאריכות את הזמינות הפרמקולוגית של התכשיר בפלזמה (PEGylated TNF blocker). תרופה זו נמצאת כבר שנים רבות בשימוש בארצות הברית ושווייץ ונכנסה לסל התרופות בארץ עבור מטופלים עם מחלות ראומטולוגיות, וגם לחולים במחלה ע"ש קרוהן[15] [16].
Golimumab (שם מסחרי Simponi) הוא נוגדן חד שבטי הומני שמאושר לטיפול בקוליטיס כיבית[17], הטיפול בנוגדי TNF נסבל היטב על ידי רוב המטופלים. עם זאת, לעיתים מתפתחת תגובה של רגישות יתר לעירוי, או לזריקה. תגובה כזו כוללת תופעות כגון קוצר נשימה, לחץ בחזה, פריחה ותת לחץ דם. קיימות גם תופעות של רגישות יתר מאוחרת שיכולות להופיע ימים אחרי קבלת הטיפול, תופעות אלה מתבטאות בפריחה, אורטיקריה, כאבי פרקים וכאבי שרירים, ולרוב קשורות בהתפתחות של נוגדנים נגד התרופה. הטיפול בנוגדי TNF יכול לגרום לנטייה מוגברת לזיהומים[18], בולל זיהומים קשים כמו שחפת מפושטת, ולכן לפני התחלת טיפול עובר כל מטופל סדרת בדיקות לזיהוי של זיהום שקט בשחפת או נשאות של נגיפי הפטיטיס. בנוסף, נראה כי קיים סיכון מעט מוגבר לממאירות כגון לימפומה ומלנומה, למטופלים בנוגדי TNF[19] [20].
התרופות הביולוגיות חוללו מהפכה בטיפול במחלות מעי דלקתיות ופתחו אפשרויות חדשות בפני המטופלים והמטפלים, אך עלויות הטיפול הגבוהות מהוות אתגר עבור מערבות בריאות ועבור המטופל הפרטי. התרופות הביולוגיות תופסות נתח גדול, אשר הולך ועולה, מתוך סך עלויות הטיפול בחולים עם מחלות מעי דלקתיות[21]. כך לדוגמה, מחקר רב מרכד אירופאי גדול מצא כי בשנה הראשונה לאבחנה של מחלת מעי דלקתית, שנה שבה העלויות גבוהות במיוחד וכוללות בדיקות אבחנתיות, אשפוזים ולעיתים אף ניתוחים, הטיפול בתרופות ביולוגיות היווה כ-15% מסך ההוצאות עבור מטופלים עם מחלת מעי דלקתית[22].
תרופות ביוסימילאריות
על חלק מהתרופות ממשפחת נוגדי TNF, פג תוקף הפטנט ומספר תכשירים ביוסימילאריים נכנסו לשוק. התכשירים הביוסימילאריים הם תרופות ביולוגיות הדומות מאוד לתרופת המקור. בניגוד לתרופות כימיות או מולקולות קטנות שמהם ניתן לייצר העתק (גנריקה), בתכשירים ביולוגיים כל "פס יצור" שונה מעט מקודמו ולכן הביוסימילאר הוא עותק דומה מאוד לתרופת המקור, אך אינו זהה.
ב-2013 אושרו לשימוש מספר תכשירים ביוסימילאריים ל-infliximab, בתחילה על ידי EMA (European Medicine Agency) ובהמשך גם על ידי ה-FDA. תכשירים כאלה נמצאים בשימוש בחלק ממדינות אירופה ובצפון אמריקה. בישראל נכנסה לשימוש Remsima שהיא תרופה ביוסימילארית ל-infliximab. מידע שנאסף ממספר מרכזים בעולם לא מדגים הבדלים ביעילות, בטיחות או אימונוגניות בין תרופת המקור (Remicade) לבין Remsima[23].
נוגדי אינטגרינים
אינטגרינים הם רצפטורים טרנס-ממברנלייס בעזרתם נצמד התא ומגיב ^Extra-cellular matrix בסביבתו. האינטגרינים מורכבים מ-2 גליקופרוטאינים המהווים תת-יחידות של האינטגרין: M a}, ישנם מספר אינטגרינים הנמצאים בממברנות של לויקוציטים ומשמשים בתהליך ההצמדות של הלויקוציטים לרירית המעי. תרופות נוגדות אינטגרץ הן נוגדנים חד שבטיים כנגד אינטגרינים ומעכבות את הנדידה וההצמדות של לויקוציטים למעי ובכך מפחיתות את התהליך הדלקתי. Nataiizumab (שם מסחרי Tysabri)- נוגדן חד שבטי הומני מסוג 1gG4 כנגד אינטגרץ M ובכך מעכב נדידה של לימפוציטים מהאנדותל אל אזורי הדלקת. התכשיר נמצא בשימוש לטיפול בטרשת נפוצה. בראשית שנות ה-2000 אושר הטיפול ^nataiizumab בארצות הברית כקו שני לטיפול בחולים עם מחלה ע"ש קרוהן שהיו עמידים לטיפול בנוגדי TNF. תכשיר זה ניתן לווריד והוכיח יעילות משמעותית25׳24. בנוסף לחסימה הרצויה של נדידת לימפוציטים לרירית המעי גרם התכשיר גם לחסימה של פעילות רצויה של לימפוציטים בכלי הדם במוח. עקב חסימה זו הופיעו מספר מקרים של PML (Progressive multifocal leukoencephalopathy) משנית לשפעול של jc poiyomavims, חלקיק וירלי רדום. לאור סיכון זה הטיפול הוצא משימוש עבור מחלות מעי דלקתיות באירופה ונמצא בשימוש בארצות הברית תחת תנאי בקרה קפדניים26. Vedolizumab (שם מסחרי Entyvio) בניגוד לתרופה nataiizumab המעכבת אינטגרין 7p4a, וגם 1p4a, הנמצא על מרבית הלימפוציטים, vedolizumab היא תרופה סלקטיבית יותר, מעכבת רק את האינטגרין a4p7 אשר נקשר למולקולה 1-MadCam הנמצאת בדופן המעי ולא נמצאת ברקמת המוח (ולכן תרופה זו אינה מהווה גורם סיכון PML-b) או באתרים אחרים בגוף. התרופה אושרה לשימוש על ידי n־FDA ב-2014 ומשמשת בארץ מ-2015 עבור חולים עם מחלות מעי דלקתיות שמיצו קו טיפולי קודם, לא בהכרח ביולוגי. התרופה נמצאה יעילה גם עבור מטופלים "נאיביים" וגם באלה ש"מנוסים" בטיפול בנוגדי TNF. התכשיר ניתן בעירוי לווריד ויתרונו בפרופיל הבטיחות הגבוה שלו עקב הסלקטיביות והעדר דיכוי חיסוני סיסטמי שכרוך במיעוט יחסי של תופעות לואי27. יעילותו של התכשיר לטיפול בתופעות מחוץ למערכת העיכול או במחלה פריאנלית טרם נקבעה.
נוגדי ציטוקעים - נוגדנים ל-2/23טו Ustekinumab (שם מסחרי Stelara)- תכשיר ביולוגי זה נכנס לסל התרופות בישראל ב-2017 עבור מטופלים עם מחלת קרוהן כקו ביולוגי שני. התרופה מאושרת זה מכבר למטופלים עם פסוריאדס 1-Psoriatic arthriiis. מדובר בנוגדן נגד החלבון P40 המשותף לציטוקינים 1L12, 1L23, שהעם שחקנים חשובים בתהליך הדלקתי, וקשורים בשפעול ובתהליך ההתמיינות של תאי 1. התרופה ניתנת בעירוי לווריד להשראת הפוגה ואחר כך במתן בזריקה תת-עורית כטיפול אחזקה. התכשיר נמצא יעיל
ביבליוגרפיה
- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה1 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה2 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה3 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה4 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה5 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה6 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה7 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה8 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה9 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה10 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה11 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה12 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה13 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה14 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה15 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה16 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה17 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה18 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה19 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה20 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה21 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה22 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה23