כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק מחלות נוירולוגיות המתווכות באמצעות מנגנון רעילות RNA-mediated neurological diseases - RNA
ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.
| מחלות נוירולוגיות המתווכות באמצעות מנגנון רעילות רנ"א | ||
|---|---|---|
| RNA-mediated neurological diseases | ||
| שמות נוספים | מחלות נוירולוגיות המתווכות באמצעות מנגנוני רעילות רנ"א -דגש על דיסטרופיה מיוטונית | |
| יוצר הערך | ד"ר ליאור גרינבאום
|
|
מחלות נוירו-גנטיות הקשורות להרחבת מספר ההכפלות של רצף תלת-בסיסים (trinucleotide expansion) מהוות קטגוריה רחבה של מחלות בעלות מאפיינים ניווניים ברובם. פתולוגיות אלה ניתנות לסיווג על פי קריטריונים שונים, כמו אופן ההורשה או המנגנונים המולקולריים המעורבים בהן[1] , [2].
מחלות הרחבת רצף תלת-בסיסים המוכרות ביותר בנוירולוגיה שייכות לקבוצת מחלות הפולי-גלוטמין (polyglutamine diseases). הפרעות אלה קשורות להרחבת רצף הנוקלאוטידים CAG, המקודד לחומצה האמינית גלוטמין. בקבוצה זו, המוטציה (ההרחבה) ממוקמת בתוך אקסונים (exons) , חלקי הגן המקודדים לחלבון ותוצאתה היא ייצור חלבון בעל רצף חוזר וארוך מהתקין של גלוטמין[2]. רוב המחלות מקטגוריה זו מורשות באופן אוטוזומלי דומיננטי, כלומר: קיום עותק פגום אחד של הגן מספיק להופעת המחלה. דוגמה מייצגת למחלה מקבוצה זו היא מחלת הנטינגטון. החלבון הפגום (huntingtin) מכיל רצפי גלוטמין ארוכים (בין 36 ל-121 חזרות), אשר גורמים לפגיעה בתפקוד התקין של החלבון ובסופו של דבר לתהליכים ניווניים [בין השאר עקב קיפול שגוי של חלבונים ויצירת גופיפי הסגר המכילים יוביקוויטין (Ubiquitin)]. מחלות פולי-גלוטמין מוכרות אחרות נמנות על משפחת ה-SCA (spinocerebellar ataxia), הכוללת את תתי הסוגים 3-1, 7-6 וכן 17. נציגה מובהקת למשפחה זו היא SCA3, המכונה גם מחלת Machado-Joseph, המאופיינת ברצפי גלוטמין מורחבים בחלבון 3-Ataxin, אשר בצורתו הפגועה הוא בעל השפעה נוירוטוקסית. דוגמה נוספת היא DRPLA (Dentatorubral pallidoluysian atrophy), אטקסיה אוטוזומלית דומיננטית נדירה, הקשורה להרחבת רצף הגלוטמין בחלבון 1-Atrophin. יוצאת דופן מכלל זה היא SBMA (Spinobulabar muscular atrophy), הידועה גם כמחלת קנדי, המורשת במנגנון תלוי כרומוזום x-linked) X). קיימת ספרות מחקרית נרחבת העוסקת במנגנונים המולקולריים שבאמצעותם חלבונים מוטנטים בעלי רצפי גלוטמין ארוכים גורמים לתהליכי הניוון והתקדמות מרשימה חלה בתחום בשנים האחרונות.
במאמר סקירה זה נתמקד בקבוצה אחרת של מחלות הרחבת רצפי תלת-בסיסים, בהן המוטציה ממוקמת באזורים אשר אינם מקודדים לחלבון. במילים אחרות, אזורים אלה של הגן מקודדים לרנ"א (RNA) (למשל, אינטרונים), אך אינם מתורגמים לחלבונים[3]. המשותף למחלות אלה הוא שהרחבת רצף הנוקליאוטידים פועלת באופן המכונה gain of function, ובכך מקנה לגן הפגום אופן פעילות חדש ובלתי תקין, במנגנון הורשה דומיננטי. המחלה הידועה והשכיחה ביותר מתוכן היא דיסטרופיה מיוטונית (myotonic dystrophy) ובייחוד תת הסוג הראשון שלה[4]. מחלות אחרות הנכללות בקבוצה מופיעות בטבלה 1.
| המחלה | שם מלא | רצף חוזר | גן | כרומוזום | מיקום ההרחבה | מספר חזרות תקין | מספר חזרות הגורם למחלה |
| DM1 | Myotonic Dystrophy 1 | CTG | DMPK | 19q13 | UTR'3 | to 385 | (up to >1500) 50< |
| DM2 | Myotonic Dystrophy 2 | CCTG | ZNF9 | 3q21 | Intron | up to 30 | (up to 11,000) 75 < |
| FXTAS | Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome | CGG | FMR1 | Xq27 | UTR'5 | to 45 20 | to 200 55 |
| HDL2 | Huntignton disease like 2 | CTG | JPH-3 | 16q24 | UTR'3 | to 28 6 | 41< |
| SCA8 | Spinocerebellar ataxia 8 | CTG | KLHL1 | 13q21 | UTR'5 | to 50 15 | 71< |
| SCA10 | Spinocerebellar ataxia 10 | ATTCT | ATXN10 | 22q13 | UTR'3 | to 29 10 | 800< |
| SCA12 | Spinocerebellar ataxia 12 | CAG | PPP2R2B | 5q32 | UTR'5 | up to 32 | 51< |
השאלה המתבקשת היא כיצד הרחבת מספר ההכפלות של רצף תלת-בסיסי באזור שאינו מקודד לחלבון, אלא לרנ"א בלבד, מביאה בסופו של דבר להרס תאי כולל? תוצאות מחקר אינטנסיבי מן השנים האחרונות, מצביעות על מספר מנגנונים אשר עשויים לספק הסבר חלקי לפתולוגיה, והמכונים בשם הכולל 'רעילות מתווכת ע"י רנ"א' (RNA mediated toxicity). הכוונה היא למספר מנגנונים הפועלים במקביל, אשר מאפשרים למולקולות רנ"א מורחבות ובעלות מבנה שניוני בלתי תקין לגרום להרס התא במנגנון פעיל, בין השאר באמצעות פגיעה כוללת בתהליכי שיעתוק רנ"א (RNA transcription), ושיבוש העיבוד התקין של הרנ"א במנגנון הספלייסינג (splicing)[1] , [4] , [5]. כאן המקום להדגיש כי בכל המחלות מקבוצה זו והמוצגות בטבלה 1, אופי ההורשה הוא דומיננטי, מסוג gain of function. מחלה כמו אטקסיה ע"ש פרידריך (Friedreich's ataxia), אשר נגרמת מהרחבת רצפי תלת-בסיסים באזורים לא מקודדים לחלבון בגן frataxin, איננה נכללת בקבוצה זו, בשל היותה מחלה רצסיבית. הרחבת שלישיית הבסיסים בקרב חולי אטקסיה ע"ש פרידריך גורמת לירידה בשעתוק הגן, במנגנון המכונה loss of function (ולכן הופעת המחלה מחייבת נשאות שני אללים פגומים)[6].
בסקירה זו נתאר את ההתפתחויות המחקריות העדכניות בהבנת המנגנונים המולקולריים המשתתפים בפתולוגיה של מחלות המתווכות ע"י רעילות רנ"א. בשל קוצר היריעה, נתמקד בעיקר בדיסטרופיה מיוטונית ובמנגנונים שנקשרו אליה, כדוגמא מייצגת. נפתח בסקירה כללית קצרה של מחלה זו, ולאחר מכן נדון במנגנונים המולקולריים הרלוונטיים. בהמשך נוסיף עוד מספר תובנות ממחלה נוספת מהקבוצה-FXTAS (תסמונת כרומוזום האיקס השביר, הקשורה לרעד ואטקסיה) ונסקור אפשרויות טיפוליות עתידיות הנובעות ממחקר בסיסי זה.
דיסטרופיה מיוטונית - מאפיינים קליניים וגנטיים
דיסטרופיה מיוטונית - Myotonic dystrophy (מכונה בקיצור DM) היא מחלה אוטוזומלית דומיננטית, המאופיינת בחדירות (penetrance) חלקית ואנטיסיפציה (anticipation), תופעה שמשמעה כי המחלה עשויה להחמיר בין דורות ולהופיע בגיל מוקדם יותר מדור לדור[5]. תוארו שתי צורות שונות, אך חופפות בחלקן, של המחלה. הראשונה (DM1) מופיעה באופן קלאסי בגיל מאוחר (adult onset), ומאופיינת בחולשת שרירים דיסטלית, ניוון שרירים וכן בסימן ההיכר של המחלה: מיוטוניה (כיווץ ממושך והרפייה איטית של השריר, המשתפרים בד"כ עם הפעלה חוזרת וממושכת של השריר). המחלה מערבת גם מספר מערכות גוף נוספות, ועשויה להתבטא בהפרעות אנדוקריניות, הפרעות בראייה (בעיקר קטרקט), הפרעות קצב לב וליקויי פוריות. ידוע על שונות ניכרת בין הפרטים באופן הסתמנות המחלה וחומרתה[7]. DM1 כוללת גם צורה המופיעה בילדות (ומערבת, בנוסף על התסמינים הקלאסיים, האטה בהתפתחות האינטלקטואלית וקשיי למידה) ואף צורה מולדת. שכיחותה של DM1 מוערכת בכ-1:8,000 אנשים. לעומתה, ב-DM2 דפוס חולשת השרירים הוא בעיקר פרוקסימלי, החולשה קלה יותר, והחולים נוטים להתלונן על כאבי שרירים קשים. צורה זו של המחלה מופיעה בגיל המבוגר בלבד[5]. טבלה 2 מסכמת את הדומה והשונה בין שתי צורותיה של דיסטרופיה מיוטונית.
| DM1 | DM2 | |
| גנטיקה | ||
| צורת הורשה | אוטוזומלי דומיננטי | אוטוזומלי דומיננטי |
| גן מעורב וכרומוזום | DMPK, 19q3 | ZNF9, 3q21 |
| רצף ההרחבה | CTG | CCTG |
| צורה קונגניטלית | קיימת | לא קיימת |
| מיקום ההרחבה | '3 UTR | אינטרון 1 |
| קליניקה-שריר | ||
| מיוטוניה | משמעותית | בחלק מהחולים |
| דפוס חולשת שרירים | יותר דיסטלית | יותר פרוקסימלית |
| מעורבות קבוצות שריר נוספות | פנים, בולבריים, נשימה | לא |
| כאב מיאלגי | מינורי | תסמין משמעותי |
| רמות CPK | מוגברות | מוגברות |
| תסמינים נוירולוגים נוספים | שינויי התנהגות, ירידה קוגניטיבית, ישנוניות יתר | רעד |
| הסתמנויות סיסטמיות | ||
| הפרעות קצב לב | נפוץ | שכיחות משתנה |
| סוכרת | נפוץ | חסר |
| ירוד (קטרקט) | נפוץ | חסר |
| סימפטומים נוספים | התקרחות, היפוגונדיזם | |
| תוחלת חיים | מופחתת | ללא שינוי |
מבחינה גנטית, ההרחבה התלת-נוקלאוטידית DM1-1 מתרחשת באזור UTR '3 של הגן DMPK, הממוקם בכרומוזום 19. קיים קשר הדוק בין אורך הרצף המורחב (CTG) לבין חומרת המחלה. פרטים הנושאים 5 עד 37 חזרות של CTG בגן זה הם בריאים. 50-38 חזרות מתוארות כטווח ביניים (פרה-מוטציה), ואילו פרטים הנושאים מעל 50 חזרות צפויים לפתח את המחלה. נשאות של 150-50 הרחבות קשורה לצורה קלה יחסית של DM1, המופיעה בגיל מבוגר. נשאים של עד 1,000 חזרות יפתחו את הצורה הקלאסית של DM1 בגיל המבוגר או בתקופת הנעורים, ואילו נשאי טווח חזרות של 750 ומעלה (עד 4,000) עלולים ללקות בצורה המולדת[5]. לעומת זאת, ב-DM2 ההפרעה נובעת מהרחבת רצף של ארבעה נוקלאוטידים (CCTG), הנמצא באינטרון הראשון של הגן ZNF9 (כרומוזום 3). טווח של 20-10 חזרות נחשב לתקין, בעוד נשאים להם מעל 75 חזרות צפויים לפתח את המחלה. יש לציין כי DM2 הקשר בין מספר החזרות לבין חומרת המחלה וגיל הופעתה הוא פחות ברור[7]. תופעת האנטיסיפציה, המתבטאת בכך שמספר ההרחבות (וכפועל יוצא גם חומרת ההסתמנות הקלינית של המחלה) גדל ומועצם מדור לדור, נובעת מכך שרצפים מורחבים הם מטבעם בלתי יציבים, ונוטים לעבור מוטציות מסוג slippage בעת רפליקציית הדנ"א בזמן המיוזה. מעניין לציין כי ילודים עם הצורות הקונגניטליות של DM1 יורשים את הרצפים המורחבים כמעט תמיד מהאם ולא מהאב, מסיבה שעדיין אינה ברורה.
מנגנוני רעילות רנ"א בדיסטרופיה מיוטונית
הטרנסקריפטום (transcriptome) האנושי מכיל מספר עצום של מולקולות רנ"א, העוברות שעתוק מדנ"א. קיימים מספר סוגים שונים של מולקולות רנ"א, כאשר המוכר בהם הוא רנ"א שליח (messenger RNA), העובר בהמשך תרגום לחלבון. סוגים אחרים כוללים רנ"א ריבוזומלי, או מולקולות רנ"א קצרות בעלות תפקיד רגולטורי, המכונות מיקרו רנ"א (micro RNA) כיום מקובל להניח שרוב הגנום האנושי עובר שעתוק למולקולות רנ"א מסוגים שונים, רובן רצפים ארוכים שאינם מקודדים לחלבון, ואשר תפקידן הוא בעיקר רגולטורי. לצורך סקירה זו, נתמקד ברנ"א השליח, אשר באופן פשטני כולל אקסונים (חלק מקודד לחלבון), אינטרונים (רצפים המצויים בין האקסונים, שאינם מקודדים לחלבון) וכן רצפי בקרה שונים המכונים (,Untranslated regions UTRs), והמצויים בשתי קצוות המולקולה (3' ו-5'). לאחר השעתוק (transcription) בגרעין התא, עובר רנ"א תהליכי עיבוד שונים, הכוללים בעיקר את מנגנון הספלייסינג (splicing) בו "נחתכים" ונשלפים החוצה האינטרונים, עד להיווצרות רנ"א בשל המוצא מגרעין התא לציטופלסמה ומועבר לריבוזומים, שם יעבור תרגום לחלבון בריבוזומים. לרוב מולקולות הרנ"א וריאנטים שונים, כתוצאה מקומבינציות שונות של אפשרויות הספלייסינג הקיימות לכל גן. מנגנון alternative splicing זה מאפשר יצירת מגוון חלבונים מגן בודד, כתלות ברקמה הספציפית ובשלב ההתפתחותי הייחודי שלה. עם זאת, רצפי הבקרה בקצוות ה-UTR נשמרים גם ברנ"א הבשל. לכל אורך חייו, הרנ"א מהווה מולקולה חד גדילית (בניגוד לדנ"א הדו-גדילי) , וכך עשוי ליצור בעצמו מבנים מרחביים שניוניים מורכבים באמצעות קיפול עצמי, לצד קישור לחלבונים קושרי רנ"א (RNA binding proteins).
המונח רנ"א רעיל מתייחס למספר מנגנונים תאיים המתווכים ע"י מולקולות רנ"א פתולוגיות והמובילים במקביל להרס התא. בדיסטרופיה מיוטונית, הרחבת רצפי תלת-בסיסים במולקולת הרנ"א יוצרת מבנים מרחביים שניוניים דמויי סיכת שיער (hair pin), אשר קושרים אליהם מספר רב של חלבונים קושרי רנ"א. בין החלבונים הנקשרים למבני רנ"א שניוניים אלה נמצאים פקטורים החשובים לתהליכי ספלייסינג, שיעתוק, עיבוד והולכה של רנ"א[4] , [5]. התוצאה היא יצירת צברים (aggregates) בגרעין התא, הכוללים מולקולות רנ"א במבנים שניוניים בלתי תקינים ואת החלבונים השונים הקשורים אליהם. אגרטים אלה מכונים "מוקדי רנ"א" (RNA foci), והם גורם עיקרי בתהליך הפתוגני המוביל להרס הנוירונים או תאי השריר[8]. ככל הנראה, הצטברות כמות ניכרת של פקטורים חלבוניים החיוניים לפעילות תקינה של התא בתוך מוקדי הרנ"א מובילה בסופו של דבר למחסור משמעותי בהם בתת-אזורים תאיים אחרים, בתהליך המכונה sequestration. היעדר זמינות חלבונים קושרי רנ"א ביתר התא (בשל הצטברותם במוקדי רנ"א בגרעין) גורמת להפרעה קשה במשק הרנ"א התאי, ולפגיעה בתהליכי הספלייסינג התקינים[3]. נוכח הפרעה לתהליך ה-alternative splicing (בשל חוסר בפקטורים המעורבים בו ומבקרים את תקינותו) נוצרים וריאנטים בלתי תקינים של חלבונים. איזופורמים אלה הם לעיתים קרובות יציבים פחות בהשוואה לחלבון התקין, ובעלי תפקוד לקוי. השערה זו מסבירה כיצד נוצר כשל כללי בהומאוסטזיס הרנ"א, הפוגע בתפקוד מולקולות רנ"א המקודדות מגנים שכלל אינם מכילים הרחבות נוקליאוטידים.
ב-DM1 נמצאו עדויות ברורות לקיומם של מוקדי רנ"א, הן בביופסיות מחולים והן במודלים חייתיים של המוטציה האופיינית למחלה (כאמור, הרחבת הרצף התלת-בסיסי CTG באזור UTR של הגן DMPK). מוקדים אלה מאופיינים בהצטברות כמות גדולה של חלבון המכונה Muscleblind-like 1) MBNL1), המהווה פקטור ספלייסינג מרכזי בתאי השריר והעצב[9]. הצטברותו הפתולוגית של MBNL1 במוקדי הרנ"א והירידה בזמינותו לביצוע ספלייסינג הינה ככל הנראה גורם מכריע המוביל להתפתחות המחלה בקרב נשאי המוטציה. עודף ביטוי של הגן MBNL1 בדרוזופילה ובעכברים המכילים את הרחבת המוטציה CTG - גורם למאפיינים דמויי DM1. חלבון נוסף הקשור ל DM1 הוא CUGBP1 (מכונה גם CELF1) המעורב בבקרת תהליכי ספלייסינג[4] , [10]. ביטוי יתר של חלבון זה בחיות מעבדה (הנצפה דווקא במוקדי הרנ"א) גורם להופעת תסמינים דמויי דיסטרופיה מיוטונית. CUGBP1 עובר במקביל גם זירחון יתר, הקשור גם הוא ככל הנראה להווצרות המחלה. כתוצאה מכך, DM1 מאופיינת בספלייסופטיה (splicopathy) כללית, כפי שנצפה בדגימות רקמה ממוחות של חולים[1] , [4], [5]. בקרב אלה, קיימות עדויות לתהליכי ספלייסינג לקויים של מספר גנים נוספים, אשר ידועים כקשורים למחלות נוירודגנרטיביות, בכללם הגן המקודד לעמילואיד (APP) או לטאו (MAPT). במקביל, נצפתה הפרעה בתהליכי טרנסקריפציה וספלייסינג של גנים המקודדים לחלבונים חשובים ברקמת השריר, כמו למשל תעלת הכלוריד CLCN1 (אשר מוטציות בה גורמות למיוטוניה מולדת - congenital myotonia).
פרט לספלייסופטיה, קיימים גם מנגנונים נוספים ומקבילים התורמים לרעילות רנ"א. אחד מהם קשור ?-anti-sense transcription (שעתוק הפוך). בשנים האחרונות מסתבר כי בקרב יונקים, רוב הגנים עשויים להיות משועתקים משני קצותיו של הגדיל: הן קצה ה-3' והן קצה ה-5'. בד"כ רק טרנסקריפטים שמקורם בצד אחד יקודדו לחלבון פעיל (sense transcription), אולם מסתבר כי גם לטרנסקריפט ההפוך ישנה חשיבות רבה. הוא ממלא תפקידים רגולטוריים, ובכך משפיע על יציבות ותפקוד כלל הטרנסקריפטום. :-DM1 זוהה תהליך שעתוק הפוך מסוג זה11, המערב את הגן DMPK. ככל הנראה, הטרנסקריפט ההפוך קשור לבקרה על מבנה הכרומטין. במקרים של הרחבת הרצף התלת-בסיסי, משתבשת הבקרה על פעילותו של טרנסקריפט זה, ומובילה ליצירת הטרו-כרומטיניזציה (צפיפות יתר של הכרומטין, המדכאת שעתוק גנים)[11].
הפרעה ברגולציית מולקולות מסוג מיקרו-רנ"א, מעורבת גם היא בתהליכים הקשורים לרנ"א רעיל. מולקולות רנ"א קצרות אלה (באורך של 30-20 בסיסים) ממלאות תפקידי בקרה חשובים בביטוי גנים, בין השאר באמצעות קישור לרצפי UTR. קיימות עדויות משכנעות כי ב-DM1 קיימת הפרעה בביטוי התקין של מולקולות מיקרו-רנ"א (הן ברקמת שריר והן במוח), וכתוצאה מכך לפגיעה ברגולציה של גנים שונים המבוקרים על ידם[12]. אחד מההסברים לכך קשור בחוסר הזמינות של הפקטור MBNL1, האחראי גם על עיבוד מולקולות מיקרו-רנ"א.
מנגנון נוסף המתווך רעילות רנ"א ב-DM1 הוא RNAi (interference RNA). זהו מנגנון תאי ידוע המשמש להשתקת ביטוי גנים, כתוצאה מנוכחות רנ"א דו גדילי המכיל את הגדיל המשלים לגן המבוקר. באופן כללי, מנגנון זה מערב חיתוך גדילי רנ"א כפולים וארוכים (dsRNA) לרצפים קצרים המכונים siRNA. לרצפים אלה (כאשר הם מופרדים לגדיל אחד, ומלווים בקומפלקס החלבוני המתאים) יכולת להיקשר לאזורים רגולטורים במולקולות רנ"א אחרות בתוך התא (ע"י איתור רצף משלים), ובכך להשפיע על יציבות הטרנסקריפטים ועל תרגומם לחלבון. ב-DM1, הרצפים המורחבים יוצרים כאמור מבנים מרחביים דמויי סיכה, העשויים לשפעל את מנגנון ה-RNA. תהליכי החיתוך יוצרים רצפי siRNA, אשר נקשרים מצידם לרצפי רנ"א משלים, משתיקים ביטוי גנים חשובים, ובכך תורמים להופעת המחלה[13]. יתרה מזאת, מאחר וגם הגן DMPK עצמו עובר במקביל תהליכי שעתוק ושעתוק הפוך משני כיווניו, נוצרים רצפי רנ"א דו גדיליים ומשלימים מגן זה, העשויים להפעיל בעצמם את מנגנון RNAi. עם זאת, הגנים הספציפיים הנפגעים ע"י RNAi במחלה זו עדיין אינם ידועים.
כאן יש להדגיש, כי לצד דיסטרופיה מיוטונית קיימות גם מחלות נוירולוגיות נוספות המתווכות ע"י מנגנוני טוקסיות רנ"א (טבלה 1) . לא נוכל לסקור את כולן במאמר זה, אולם נזכיר בקצרה את תסמונת כרומוזום ה-X השביר, הקשורה לרעד ואטקסיה - Fragile FXTAS X-associated) tremor/ataxia syndrome) . במישור הקליני, מדובר במחלה ניוונית הכוללת סימפטומים כגון רעד בתנועה, אטקסיה צרבלרית, תסמונת פרקינסונית, ליקויים במערכת האוטונומית וכן הפרעה קוגניטיבית[14]. המחלה נגרמת מהרחבת רצף הנוקליאוטיד CGG באזור ה-5' URT של הגן FMR1. פרטים הנושאים מעל 200 הרחבות של רצף זה צפויים לפתח את תסמונת ה-X השביר הקלאסית, המאופיינת בפיגור שכלי בזכרים. מאידך, FXTAS קשורה לפרה-מוטציה בה טווח ההרחבות הוא 200-58. כמו ב- DM1, קיימת אי יציבות במספר החזרות, אשר גדלה בהעברה בין דורית[14]. פתולוגית, FXTAS מאופיינת בניוון הקורטקס והצרבלום, ובהימצאות גופיפי הסגר מכילי יוביקוויטין. בדומה לדיסטרופיה מיוטונית, FXTAS היא מחלה מתווכת רנ"א, במנגנון פעולה מסוג gain of function, אשר מערבת מוקדי רנ"א כמו גם סקווסטרציה וספלייסופטיה. אולם, החלבונים שנאגרים במוקדי הרנ"א הם אחרים: hnRNPA ו- Pur alpha. הסקווסטרציה פוגעת בתפקודם של חלבונים אלה, המשתתפים בעיבוד רנ"א וספלייסינג. פרט לכך, גם מנגנון השעתוק ההפוך נוטל חלק בפתוגנזה של FXTAS וקיימות עדויות כי נוצרים לפחות שני טרנסקריפטים הפוכים המכילים רצפי רנ"א מורחבים[1]. אחד מטרנסקריפטים אלה, ASFMR1, מכיל Open reading frame ומתורגם ככל הנראה לחלבון התורם באופן פעיל להרס התא. יש להדגיש, כי בין המחלות השונות המתווכות ע"י רעילות רנ"א קיימים הבדלים משמעותיים בצורה, גודל ובמבנה של מוקדי רנ"א הספציפיים לכל מחלה, וכן בהרכב החלבונים השונה שהם מכילים.
מבט לעתיד
מכיוון שמחלות הנגרמות בתיווך מנגנוני רעילות רנ"א אינן מערבות שינוי ברצף החלבוני, הן עשויות להוות יעד אטרקטיבי לאופציות
טיפוליות עתידיות שונות5. זאת, באמצעות הפרעה ליציבות הטרנסקריפטים הרעילים עצמם, או למניעת קישורם לחלבונים שונים. אחת מהאסטרטגיות שהוצעו לטיפול DM1-1 היא שימוש בטכנולוגיות antisense, במטרה להרוס את המבנה השניוני דמוי הלולאה של הרנ"א המורחב ולגרום לפירוקו. Wheeler ושותפיו החדירו אוליגו-נוקלאוטיד המכיל 8 חזרות של רצף מתחרה למודל עכברי של DM1, דבר שהוביל להפרעה באינטראקציה שבין רצפי רנ"א מורחבים המכילים CTG לבין החלבון MBNL1. החדרת רצף זה לתאי רקמת שריר הובילה להרס מוקדי הרנ"א, תיקון אבנורמליות ספלייסינג ושיפור במדדים קליניים של מיוטוניה15. אפשרות טיפולית נוספת מבוססת על זיהוי מולקולות קטנות, אשר יכולות להפריע באופן ישיר לאינטראקציה שבין רצפי הנוקליאוטידים המורחבים לחלבונים קושרי הרנ"א. דוגמא לכך היא המולקולה pentamide, המשבשת את האינטראקציה בין רצפי ^CTG לבין MBNL1, והמתקנת חלק מהפרעות הספלייסינג בתרבית תאים ומודל עכבר של 16DM1.
15. Wheeler TM, Sobczak K, Lueck JD, et al., Science, 2009: 325,336 16. Warf MB, Nakamori M, Matthys CM, et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2009:106,18551
סיכום
מולקולות רנ"א הכוללות הרחבת רצפי תלת-בסיסים באזורים שאינם מקודדים לחלבון מעורבות בפתולוגיה של מספר מחלות נוירולוגיות. רעילות רנ"א היא השם הגנרי למכלול המנגנונים הפועלים בו זמנית, ויוצרים הפרעה בהומיאוסטזיס התאי. מנגונים אלה כוללים, כפי שציינו, יצירת צברים בלתי תקינים של רנ"א וחלבונים הנקשרים אליהם בתוך גרעין התא, סקווסטרציה של חלבונים קושרי רנ"א, ספלייסופטיה והפרעות ביצירת תוצרי alternative splicing של גנים רבים הנחוצים לתפקודו התקין של התא. בנוסף, נוטלים חלק בתהליך גם מנגנונים נוספים הקשורים לשעתוק הפוך של רנ"א, שיבוש מנגנוני בקרה אפיגנטיים המערבים מולקולות מיקרו-רנ"א וכן מנגנוני RNAi. יש לצפות כי בעתיד תמצאנה מחלות נוספות הקשורות לרעילות רנ"א, וכן יתגלו מנגנונים מולקולריים נוספים המסבירים את הפתוגנזה הייחודית, בנוסף לאלו הידועים כעת.
ביבליוגרפיה
- ↑ 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 Todd PK, Paulson HL, Ann Neurol, 2010: 67,291
- ↑ 2.0 2.1 Williams AJ, Paulson HL, Trends Neurosci, 2008: 31,521
- ↑ 3.0 3.1 Wojciechowska M, Krzyzosiak WJ, Hum Mol Genet, 2011: 20,3811
- ↑ 4.0 4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 Sicot G, Gourdon G, Gomes-Pereira M, Hum Mol Genet, 2011: 20,R116
- ↑ 5.0 5.1 5.2 5.3 5.4 5.5 5.6 Udd B, Krahe R, Lancet Neurol, 2012: 11,891
- ↑ Rajeswari MR, J Biosci, 2012 :37.519
- ↑ 7.0 7.1 Arsenault ME, Prevost C, Lescault A, et al., Neurology, 2006: 66,1248
- ↑ Jiang H, Mankodi A, Swanson MS, et al., Hum Mol Genet, 2004: 13,3079
- ↑ Kanadia RN, Shin J, Yuan Y, et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2006: 103,11748
- ↑ de Haro M, Al-Ramahi I, De Gouyon B, et al., Hum Mol Genet, 2006: 15,2138
- ↑ Cho DH, Thienes CP, Mahoney SE, et al., Mol Cell, 2005: 20,483
- ↑ Perbellini R, Greco S, Sarra-Ferraris G, et al., Neuromuscul Disord, 2011: 21,81
- ↑ Krol J, Fiszer A, Mykowska A, et al., Mol Cell, 2007: 25, 575
- ↑ 14.0 14.1 Berry-Kravis E, Abrams L, Coffey SM et al., Mov Disord, 2007: 22,2018
קישורים חיצוניים
המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר ליאור גרינבאום, המחלקה לנוירולוגיה, המרכז הרפואי ע"ש חיים שיבא, תל השומר