האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6755 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6755 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

הבדלים בין גרסאות בדף "מחלות ניוון שרירים שדרתי - Spinal muscular atrophies"

מתוך ויקירפואה
 
(57 גרסאות ביניים של 2 משתמשים אינן מוצגות)
שורה 1: שורה 1:
−
{{ערך בבדיקה}}
 
−
 
 
{{מחלה
 
{{מחלה
−
|תמונה=
+
|תמונה=Polio spinal diagram-en.svg
 
|כיתוב תמונה=
 
|כיתוב תמונה=
−
|שם עברי=מחלות ניוון שרירים ספינאליות
+
|שם עברי=מחלות ניוון שרירים שדרתי
 
|שם לועזי=Spinal muscular atrophies
 
|שם לועזי=Spinal muscular atrophies
−
|שמות נוספים=
+
|ICD-10={{ICD10|G|12||g|10}}
−
|ICD-10=
 
 
|ICD-9=
 
|ICD-9=
−
|MeSH=
+
|MeSH=D009134
 +
|שמות נוספים=מחלות ניוון שרירים ספינאליות - Spinal muscular atrophies
 
|יוצר הערך=ד"ר מירה גינזברג, ד"ר דורית לב{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
 
|יוצר הערך=ד"ר מירה גינזברג, ד"ר דורית לב{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
 
|אחראי הערך=
 
|אחראי הערך=
 
}}
 
}}
 +
{{הרחבה|מחלות ניורו-ניווניות}}
 +
==הקדמה==
 +
'''מחלות ניוון שרירים שדרתי (SMA{{כ}}, Spinal Muscular Atrophies)''' היא קבוצה מגוונת של מחלות שריר גנטיות, שלהן בסיס פתופיזילוגי (Pathophysiological) משותף, שהוא ניוון מתקדם, בלתי הפיך של גרעיני תאי עצב ה-α{{כ}} (Alpha) המוטורי בחוט השדרה ולעיתים גם בגזע המוח (AMN{{כ}}, Anterior Motor Neuron), אשר בהמשך גורם לפגיעה הדרגתית וקבועה בשרירי השלד, לרוב ללא מעורבות שכלית. בעידן הנוכחי, האבחנה מתבססת על אבחון גנטי. בעבר, בהיעדר אבחון גנטי, האבחנה התבססה על שילוב של תסמינים קליניים, מבחנים אלקטרופיזיולוגיים וביופסיה שריר.
 +
 +
'''<big>אופי התורשה והמאפיינים הקליניים של המחלות הם מגוונים:</big>'''
 +
 +
==Spinal Muscular Atrophy==
 +
הצורה השכיחה ביותר. מועברת בתורשה אוטוזומלית נסגנית (Autosomal recessive) כלומר, נדרשת תרומה של שני ההורים. נגרמת כתוצאה ממוטצית חסר (Deletion) בגן SMN1{{כ}} (Survival Motor Neuron), מתאפיינת בחולשה וניוון מתמשך של שרירי השלד והנשימה. טווח הופעתה והסתמנות הקלינית שלה מגוונים, החל מהחיים העובריים ועד לבגרות המאוחרת. חולשת השרירים היא סימטרית ומתקדמת מהשרירים הקירבניים (Proximal muscles) לכיוון השרירים הרחיקניים (Distal muscles), כלומר, השרירים הקרובים לעמוד השדרה כמו שרירי האגן וחוגרת הכתפיים נפגעים ראשונים ורק בהמשך מתקדמת לשרירים של קצות הגפיים, כולל מעורבות של שרירי הנשימה, שרירי הבליעה ושרירי הלעיסה.
 +
 +
==SMARD1{{כ}} - Spinal Muscular Atrophy Respiratory Distress Type I==
 +
מועברת בתורשה אוטוזומלית נסגנית, הנגרמת כתוצאה ממוטציה בגן IGHMBP2 {{כ}}(2 Immunoglobulin μ-binding) בכרומוזום 11 (q1311).
  
−
'''מחלות ניוון שרירים שדרתי (SMAies{{כ}}, Spinal Muscular Atrophies)''' היא קבוצה מגוונת של הפרעות גנטיות המועברות בתורשה אוטוזומלית נסגנית (Autosomal recessive), אוטוזומלית שולטנית (Dominant) ובתאחיזה לכרומוזום ה-X. המחלה תוארה לראשונה בשנת 1891 על ידי Guido Werding מהמחלקה לאנטומיה ופיזיולוגיה של אוניברסיטת וינה: "שני מקרים של מחלה תורשתית המופיעים בילדות המוקדמת של ניוון שרירי מתקדם המופיעה כדלדול (Dystrophy), אבל הבסיס הוא 'עצבי'". מאוחר יותר נתן לה פרופסור Johonatan Hoffmann את שמה הנוכחי (1). ברוב המקרים מדובר בתורשה אוטוזומלית נסגנית. בקבוצה זו יש חולשה וניוון של שרירים קריבניים (Proximal), והיא מוגדרת כאוטוזומלית נסגנית קריבנית (Autosomal recessive proximal SMA). ההתמקדות בהמשך הערך היא בעיקר בקבוצה זו, באפידמיולוגיה, בתיאור הקליני, הבסיס המולקולרי, הממצאים הפתולוגיים ובאפשרויות הריפוי הגנטי.
+
מאופיינת בשיתוק שריר הסרעפת, בניגוד ל-SMA Type I שבה המעורבות הנשמתית ההתחלתית היא של השרירים הבין צלעתיים.
  
 +
מתבטאת במצוקה נשימתית חריפה, חולשת ודלדול שרירים רחיקניים וזאת בניגוד ל-SMA Type I שבה מעורבות הראשונית היא של השרירים הקריבניים.
  
−
== אפידמיולוגיה ==
+
בנוסף, הפרעה מעורבת גם פגיעה עצבית תחושתית ואוטונומית וקיבועים של המפרקים כבר בשלב מוקדם. מופיעה בילדות המוקדמת וגורמת לתמותה תוך מספר חודשים{{הערה|שם=הערה1|Grohmann K, Varon R, Stolz P, Schuelke M, Janetzki C, Bertini E, Bushby K, Muntoni F, Ouvrier R, Van Maldergem L, Goemans NM, Lochmüller H, Eichholz S, Adams C, Bosch F, Grattan-Smith P, Navarro C, Neitzel H, Polster T, Topaloğlu H, Steglich C, Guenther UP, Zerres K, Rudnik-Schöneborn S, Hübner. Infantile spinal muscular atrophy with respiratory distress type 1 (SMARD1) C.Ann Neurol. 2003 Dec;54(6):719-24.}}{{הערה|שם=הערה2|Kaindl AM, Guenther UP, Rudnik-Schöneborn S, Varon R, Zerres K, Schuelke M, Hübner C, von Au K. Spinal muscular atrophy with respiratory distress type 1 (SMARD1).  J Child Neurol. 2008 Feb;23(2):199-204.}}.
−
זוהי מחלת עצב-שריר השנייה בשכיחותה: 1 ל-6,000-10,000 לידות. שכיחות הנשאות היא כ-1:35 (2,1).
 
  
−
== אטיולוגיה ==
+
== Autosomal Dominant SMA - AD SMA==
−
תאי העצב המוטוריים הנמצאים בקרן הקדמית של חוט השדרה, הם תאי מפתח לשליטה בתנועתיות הגוף. אובדן של תאים מוטוריים אלו גורם למגוון של מחלות ניווניות, כמו: [[ALS|טרשת אמיוטרופית צידית]] (ALS,{{כ}} Amyotrophic Lateral Sclerosis), [[מחלת קנדי]] הנקראת גם ניוון שרירים ספינו-בולברי מקושר-X {{כ}}( Kennedy's disease/X linked spinal and bulbar muscular atrophy) וניוון שרירים שדרתי.
+
מועברת בתורשה אוטוזומלית שולטנית (Autosomal dominant){{כ}}{{הערה|שם=הערה3|Auer-Grumbach M, Olschewski A, Papic L, Kremer H, McEntagart ME, Uhrig S, et al. Alterations in the ankyrin domain of TRPV4 cause congenital distal SMA,  scapuloperoneal SMA and HMSN2C. Nat Genet 010; 42: 160–4.}}. מאז העידן הגנטי נחשבת כחלק מקבוצת מחלות Autosomal Dominant TRPV4 (Transient Receptor Potential Vanilloid 4) Disorders. מתאפיינת בחולשת שרירים רחקניים, המופיעה כבר בלידה ואיננה מתדרדרת. נוירופטיה (Neuropathy) מתקדמת מופיעה בשלב מאוחר יותר בחיים לעיתים מלווה בהפרעה במיתרי הקול והפרעה נשימתית עם מעורבות של המפרקים ולעיתים עם הפרעות בעצמות השלד. שמאז העידן המולקולרי, נתגלו גנים נוספים כמו: BICD2{{כ}}{{הערה|שם=הערה4|Ueda Y, Suganuma T, Narumi-Kishimoto Y, Kaname T, Sato T. A case of severe  autosomal dominant spinal muscular atrophy with lower extremity predominance caused by a de novo BICD2 mutati Brain Dev. 2021 Jan;43(1):135-139.}} עם תסמינים דומים, כולל תמונה דמוית SMA עם אובדן של נוירונים מסוג Alpha בקרן הקדמית של עמוד השדרה.
  
−
הבנת התהליכים הפתופיזיולוגיים (Pathophysiology) של מחלת ניוון שרירים שדרתי פתחה צוהר לאפשרויות חדשות לריפוי גנטי. מדובר בקבוצה של מחלות בעלות רקע גנטי מגוון שגורמות בסופו של תהליך לניוון של תא העצב המוטורי בקרן הקדמית של חוט השדרה. התהליך הפתופיזיולוגי בקבוצת מחלות ניוון שרירים שדרתי הוא ניוון מתקדם של תא העצב האלפא (Alpha, α) מוטורי בחוט השדרה בשל מוות מואץ של הגרעינים המוטוריים. התהליך הניווני מערב את חוט השדרה לכל אורכו, ללא מעורבות של הגרעינים המוטוריים של עצבי הפנים, פרט לגרעין עצב תת לשוני (Hypoglossal nerve), המעצבב את הלשון. התהליך הניווני אינו גורם לפגיעה מוחית, ולכן הקוגניציה (Cognition) שמורה לחלוטין. מדובר בתהליך עצבי והפגיעה בשרירים היא משנית (לפחות זו הייתה ההנחה עד לאחרונה). מדובר במעורבות של השרירים הרצוניים, פרט לשרירי הפנים, שרירי הנשימה, ללא מעורבות של שריר הלב או מעורבות של השרירים הלא רצוניים.  
+
==X-linked SMA - XL-SMA==
 +
תורשה בתאחיזה לכרומוזום ה-X{{כ}} (X- linked), המועברת מאימהות נשאיות לבניהן. הצורה הקלינית זהה לצורה הטרום לידתית החמורה של SMA הקלסי, כולל מעוט תנועות עובר, חולשת שרירים חמורה כבר בלידה מלווה בקיבועים רחיקניים של המפרקים. נגרמת כתוצאה ממוטציה בגן.UBA1 וכן, נמצא קשר ל-p11.3-q11.1{{כ}}{{הערה|שם=הערה5|Balak CD, Hunter JM, Ahearn ME, Wiley D, D'urso G, Baumbach-Reardon L. Functional characterizations of rare UBA1 variants in X-linked spinal muscular atrophy. F1000Res. 2017; 6:1636.}}.
  
−
בדגימת רקמה (Biopsy) של שריר בחולי ניוון שרירים שדרתי ניתן לראות ירידה במספר התאים המוטוריים, ואלו הנותרים קטנים בקוטרם. כמו כן, קיימת ירידה במספר שורשי העצבים, ואלה שנותרו קטנים בגודלם. בחתך פתולוגי בשריר נראים סיבי שריר (Myofibrils) קטנים המסודרים בקבוצות וסיבי שריר בגדילת יתר (Hypertrophic) (תמונה 1).
+
=={{כ}}Kennedy's disease {{כ}}(Spinal and Bulbar Muscular ,SBMA Atrophy) ==
 +
מופיעה בגברים בלבד, רק בעשור השלישי-רביעי לחיים. נגרמת כתוצאה מהרחבה של מספר חזרות ב-Polyglutamate{{כ}} (polyQ) בגן המקודד לקולטן (Receptor) להורמון [[Androgen]]. גורמת לתסמינים נוירוגניים (Neurogenic) ומיוגניים (Myogenic): כלומר שם פגיעה עצית וגם פגיעה שרירית עם ניוון של הגרעינים המוטוריים הקדמיים בחוט השדרה ובגזע המוח. כוללת גם מעורבות של שרירי הפנים בנוסף לשרירי השלד, עליית [[קראטין קינאזה - Creatine kinase|CK]]{{כ}} (Creatine Kinase), והפרעה אנדוקרינית של אי סבילות ל-[[Testosterone]] כמו ניוון אשכים, [[פוריות|אי פוריות]] ו[[גינקומסטיה - Gynecomastia|התפתחות רקמת שד]]{{הערה|שם=הערה6|Breza M, Koutsis G. Kennedy's disease (spinal and bulbar muscular atrophy): a clinically oriented review of a rare disease. J Neurol. 2019 Mar;266(3):565-573.}}.
  
 +
== Spinal Muscular Atrophy with Progressive Myoclonic Epilepsy {{כ}}(SMA+PME)==
 +
מתחילה בגיל הילדות (15 חודשים עד 17 שנים) ומתבטאת בחולשת שרירים מתקדמת, מהשרירים הקרבניים לרחיקנים, בשילוב [[אפילפסיה|פרכוסים]] מיוקלוניים (Myoclonic) ואטוניים (Atonic), בלתי נשלטים, [[רעד]] ו[[ירידה בשמיעה|הפרעת שמיעה]] עצבית. לרב ללא מעורבות שכלית. תוחלת החיים קצרה. נגרמת כתוצאה ממוטציה בגן SAH1 המקודד לחלבון-Acid ceremidase{{כ}}{{הערה|שם=הערה7|Topaloglu H, Melki J .Spinal muscular atrophy associated with progressive myoclonus epilepsy. Epileptic Disord. 2016 Sep 1;18(S2):128-134: Review}}.
 +
 +
== SMA + Pontocerebellar hypoplasia ==
 +
PCH{{כ}} (Ponto Cerebellar Hypoplasia) היא קבוצת מחלות גנטיות, ניווניות נדירות אשר כרוכות בנוון של המוחון וגזע המוח.
 +
 +
אותרו מספר גנים בקבוצת מחלות זו.
 +
 +
PCH1A{{כ}}{{הערה|[https://neuromuscular.wustl.edu/synmot.html#smapch Pontocerebellar hypoplasia with Spinal muscular atrophy (PCH1A)]}} בנוסף למעורבות המוחית קיימת גם מעורבות של הגרעינים המוטוריים הקדמיים בחוט השידרה. הנגרמת כתוצאה מוטציה בגן VRK1 {{כ}}(Vaccinia-Related Kinase 1 gene) השכיח באוכלוסייה האשכנזית{{הערה|שם=הערה8|Renbaum P, Kellerman E, Jaron R, Geiger D, Segel R, Lee M, King MC, Levy-Lahad E.Am. Spinal muscular atrophy with pontocerebellar hypoplasia is caused by a mutation in the VRK1 gene. J Hum Genet. 2009 Aug;85(2):281-9.}}.
 +
 +
קיימות מחלה נדירות נוספות שלחלקן עדיין לא נמצא הבסיס הגנטי.
 +
 +
==ניוון שרירים שידרתי - SMA==
 +
המחלה בצורתה החמורה, SMA type I, תוארה לראשונה בשנת 1891 על ידי Guido Werding מהמחלקה לאנטומיה ופיזיולוגיה של אוניברסיטת וינה: "שני מקרים של מחלה תורשתית המופיעים בילדות המוקדמת של ניוון שרירי מתקדם המופיעה כדלדול (Dystrophy) אבל הבסיס הוא עצבי. מאוחר יותר ניתן לה שמה על ידי פרופסור Johann Hoffmann.
 +
 +
=== אפידמיולוגיה ===
 +
המחלה האוטזומלית הנסיגתית השנייה בשכיחותה: 1 ל-10,000-6,000 לידות. שכיחות הנשאות היא כ-35:1{{כ}}{{הערה|שם=הערה9|Cusin V, Clermont O, Gérard B, et al. Prevalence of SMN1 deletion and duplication in carrier and normal populations: Implication for genetic counseling. J Med Genet 2003;40(4):39}}. המחלה המונוגנטית (Monogenic), כלומר נגרמת כתוצאה משינוי בגן בודד, השכיחה ביותר הגורמת לתמותת תינוקות. שכיחות המחלה בישראל בירידה בשל סקר טרום לידתי הקיים החל משנת 2007.
 +
 +
=== אטיולוגיה ===
 +
תאי העצב המוטוריים הנמצאים בקרן הקדמית של חוט השדרה, הם המקור לעצבים המוטוריים הפריפריים המעצבבים את שרירי השלד ואחראים לתפקוד המוטורי ותנועתיות הגוף. אובדן של תאים מוטוריים אלו גורם למגוון של מחלות ניווניות, מגוונות שצוינו עוד קודם וכן למחלת [[ALS|טרשת אמיוטרופית צידית]] (ALS,{{כ}} Amyotrophic Lateral Sclerosis) שהיא מחלה של הגילים המבוגרים יותר שלא תידון בערך זה.
 +
 +
התהליך הניווני מערב את חוט השדרה לכל אורכו לעיתים גם גזע המוח, ללא מעורבות של הגרעינים המוטוריים של עצבי הפנים, פרט לגרעין עצב תת-לשוני (Hypoglossal nerve), המעצבב את הלשון. התהליך הניווני מתחיל עוד בחיים העובריים והוא הדרגתי. קצב אובדן הגרעינים המוטוריים תלוי בתת-הקבוצות של ה-SMA:{{כ}} Type I-IV והוא הקובע את חומרת המחלה, זמן הופעתה והפרוגנוזה. התהליך הניווני אינו גורם לפגיעה מוחית, ולכן הקוגניציה (Cognition) שמורה לחלוטין. מדובר בתהליך עצבי והפגיעה בשרירים היא משנית (לפחות זו הייתה ההנחה בעבר). בעקבות הטיפול התרופתי, מאחר שתוחלת החיים התארכה, מתפתחים גם תסמינים חוץ מערכת השרירים. הבסיס המולקולרי הוא הקובע את אופי המחלה ואת תת-הקבוצות השונות.
  
 
[[קובץ:ניווןנוירון.jpg|מרכז]]
 
[[קובץ:ניווןנוירון.jpg|מרכז]]
  
 +
;הבסיס המולקולרי של ניוון שרירים שדרתי - הגן SMN ותהליכי שעתוק.
  
−
;הבסיס המולקולרי של ניוון שרירים שדרתי - הגן SMN {{כ}}(Survival Motor Neuron) ותהליכי שעתוק
+
שלוש הצורות הראשונות של המחלה מופו בעזרת [[מבחני תאחיזה]] לכרומוזום 5q13{{כ}}{{הערה|שם=הערה10|Brzustowicz LM, Lehner T, Castilla LH, et al. Genetic mapping of chronic childhood-onset spinal muscular atrophy to chromosome 5q11.2-13.3. Nature. 1990;344(6266):540-54}}. בשנת 1995 זוהה הגן SMN1 על ידי פרופסור Melki כגן האחראי למחלה{{הערה|שם=הערה10}}{{הערה|שם=הערה11| Roy N, Mahadevan MS, McLean M, et al. The gene for neuronal apoptosis inhibitory protein is partially deleted in individuals with spinal muscular atrophy. Cell 1995;80(1):155-165}}{{הערה|שם=הערה12|Hahnen E, Schönling J, Rudnik-Schöneborn S, et al. Wirth Missense mutations in exon 6 of  the survival motor neuron gene in patients with spinal muscular atrophy (SMA). Hum Mol Genet 1997;6(5):821-825}}. בגנום האנושי קיימות שתי צורות תואמות (Homologous) של הגן SMN1 :SMN ו-SMN2 הממוקמים במרחק 500 קילו-זוגות-בסיסים (Kilo base ,kb) זה מזה באזור 5q13. שני העותקים זהים פרט לשינוי בחמישה זוגות בסיסים הגורם להבדל בפעילות. ולכן הגן התאום, SMN2 הצנטרומרי (Centromeric) אינו יכול להוות תחליף מלא לגן הטלומרי (Telomeric) SMN1 (תמונה 2). הגן SMN2 מייצר רק 10 אחוזים של חלבון באורכו המלא - SMN-fl, ואילו תוצר 90 אחוזים הנותרים הוא חלבון שעבר שחבור חליפי (Alternative splicing) ואינו מכיל את אקסון 7 (SMN2D7) לכן, התוצר החלבוני איננו מתפקד באופן מלא בדומה לתוצר החלבוני של SMN1{{כ}}{{הערה|שם=הערה12}}. קיים קשר ישיר בין מספר העותקים של הגן SMN2 לבין חומרת המחלה. מאחר שכל עותק של SMN2 מייצר 10 אחוזים מהחלבון הפעיל, עלייה במספר עותקי SMN2 מביאה ליצור כמות גדולה יותר של חלבון. ככל שמספר העתקי SMN2 נמוך יותר, כך חומרה גדולה יותר. קיימים כנראה גורמים נוספים פרט לגן עצמו, המשפיעים על חומרת המחלה – כמו גנים מסגלים (Modifier genes). תוארו זוגות אחים החולים ב-SMA עם מספר זהה של עותקי SMN2, אך חומרת מחלה שונה. הגנים SERF1 (H4F5), NAIP, GTF2H2 (p44) הממוקמים בקרבת האתר של הגן SMN נמצאו כמשפיעים על חומרת המחלה. ייתכן ונוכחות של תשניות (Mutations) בגן פלסטין 3 (3 Plastin), הממוקם בכרומוזום X, השפעה מגנה בנקבות{{הערה|שם=הערה13|Oprea GE, Krober S, McWhorter ML, et al. Plastin 3 is a protective modifier of autosomal recessive spinal muscular atrophy. Science 2008;320:524-527}}. שניות בגן TLL2 השפעה על חומרת המחלה גם בזכרים{{הערה|שם=הערה14| Jiang J, Huang J, Gu J, Cai X, Zhao H, Lu H. Genomic analysis of a spinal muscular atrophy (SMA) discordant family identifies a novel mutation in TLL2, an activator of growth differentiation factor 8 (myostatin): a case report BMC Med Genet. 2019 Dec 30;20(1):204}}.
−
שלוש הצורות הראשונות של המחלה מופו בעזרת [[מבחני תאחיזה]] לכרומוזום 5q13{{כ}} (8). בשנת 1995 זוהה הגן SMN1{{כ}} על ידי פרופסור מלקי כגן האחראי למחלה (10,9,8). בגנום האנושי קיימות שתי צורות תואמות (Homologous) של הגן SMN1 :SMN ו-SMN2 הממוקמים במרחק 500 קילו-זוגות-בסיסים (kb{{כ}}, Kilo base) זה מזה באזור 5q13. שני העותקים זהים פרט לשינוי בחמישה זוגות בסיסים הגורם להבדל בפעילות, ולכן הגן התואם, SMN2, פעיל חלקית ואיננו יכול להיות תחליף מלא לגן הטלומרי (Telomeric){{כ}} SMN1 (תמונה 2). הגן SMN2 מייצר רק 10% של חלבון באורכו המלא - SMN-fl, ואילו תוצר 90% הנותרים הוא חלבון שעבר שחבור חליפי (Alternative splicing) ואינו מכיל את אקסון 7 (SMN2D7). לכן, הוא איננו מתפקד באופן מלא בדומה לתוצר החלבוני של SMN1{{כ}} (11). נמצא קשר בין מספר העותקים של הגן SMN2 לבין חומרת המחלה. מאחר שכל עותק של SMN2 מייצר 10% מהחלבון הפעיל, עלייה במספר עותקי SMN2 משפיעה על חומרת המחלה במתאם הפוך. מספר רב יותר של SMN2 קשור במופע מחלה פחות חמור.  
 
  
−
קיימים כנראה גורמים נוספים פרט לגן עצמו, המשפיעים על חומרת המחלה - גנים מסגלים (Modifier genes). וכהוכחה, תוארו זוגות אחים החולים ב-SMA עם מספר זהה של עותקי SMN2, אך חומרת מחלה שונה. נוכחות של תשניות (Mutations) בגן פלסטין Plastin) 3) דווקא בנקבות, הוצע כאחד המנגנונים האפשריים לוויסות של חומרת המחלה. ייתכן שלגן זה, הנמצא על כרומוזום X, השפעה מגנה בנקבות (13).
+
<big>ניתן לומר שחסר ב-SMN1 גורם למחלה ואילו כמות ה-SMN2 קובעת את חומרתה.</big>
  
−
== קליניקה ==
+
בנוסף לתפקיד העיקרי שממלא SMN במערכת עצבית–מוטורית, עדויות מצטברות המצביעות על כך שיש לו תפקיד גם מחוץ למערכת זו – כמו במערכת הלבבית, במערכת העיכול ובכליות{{הערה|שם=הערה15| Ravindra N. Singh, Matthew D. Howell, Eric W. Ottesen, Natalia N. Singh Biochim Biophys Diverse role of Survival Motor Neuron Protein.  Acta. 2017 Mar; 1860(3): 299–315.}}.
−
מחלת ה-SMA מתאפיינת בחולשת שרירים פזורה ותואמת (Symmetric), מלווה בניוון של השרירים, המתקדמת, למרות המקור העצבי, מהשרירים הקריבניים אל השרירים הרחיקניים (Distal) (בדומה ל[[מחלות שריר]] - Myopathies), בנוכחות ירידה במספר היחידות המוטוריות ב[[רשמת שרירים חשמלית]] (EMG, {{כ}}Electromyography).  
 
  
−
הגורם המשפיע ביותר על חומרת הצורה הקלינית (Phenotype) הוא מספר עותקי SMN2 שבדרך כלל משתנים מעותק 1 עד 4 עותקים, ובמקרים נדירים עד 8 עותקים. חולים הנושאים 8 עותקים של SMN2 מוגנים לחלוטין מהמחלה. ממצאים דומים נמצאו בעכברי SMA טרנסגניים (Transgenic) {{כ}}(12). המַאֲגָד (Consortium) הבינלאומי של SMA הגדיר 4 קבוצות קליניות בהתאם לגיל תחילת המחלה וההישגים המוטוריים (4,3):
+
=== קליניקה ===
 +
מחלת ה-SMA מתאפיינת בחולשת שרירים פזורה ותואמת (Symmetric), מלווה בניוון של השרירים, המתקדמת, מהשרירים הקריבניים (Proximal) אל השרירים הרחיקניים (Distal). כלומר, בתחילה נפגעים השרירים של חגורת האגן והכתפיים הגפיים תחתונות בעקר של האחרונים, בדומה ל[[מחלות שריר]] (Myopathies). התוצאה היא פגיעה בתפקוד שרירי הירכיים אשר איננה מאפשרת ביצוע מעברים לישיבה, לעמידה ולהליכה. שרירי כפות הידיים והרגליים נפגעים בשלב מאוחר יותר. פרט לפגיעה קשה בתפקוד המוטורי, קיימת מעורבות בעקר של שרירי הנשימה הבין צלעתיים, (בשלב ראשון מעורבות פחותה של שריר הסרעפת), השתנקויות (Aspirations) עד הזדקקות לתמיכה נשימתית מלאכותית בדרגות שונות והזנה מלאכותית בין באמצעות צינורית ([[Gastric tube]]) או [[PEG]]{{כ}} (Percutaneous Endoscopic Gastrostomy). אי נוכחות החזרים גידיים (DTR{{כ}}, The Deep Tendon Reflex), (פרט ל–SMA מסוג 3–4 בסוגים אלו ההחזרים עדיין יכולים להיות נוכחים בשלבים התחלתיים של המחלה) היא אופיינית ביותר ואופן כמעט בלעדי ל-SMA וכן פעילות שרירית עצמונית (Fasiculation) של הלשון. שני תסמינים אלו מכוונים ביותר לאבחנת המחלה.
  
−
*SMA סוג I - או בשמה ההיסטורי מחלת וורדינג-הופמן (Werding-Hoffmann disease){{כ}} (253300B#MIM). מחלה זאת היא הצורה החמורה ביותר, הכוללת [[רפיון]] (Hypotonia) וחולשת שרירים כללית, המתחילה בששת חודשי החיים הראשונים. החולים לא מגיעים אף פעם לישיבה ולהליכה. רוב החולים נושאים 2 עותקים של SMN2{{כ}} (12)
+
====בדיקות אלקטרופיזיולוגיות: תמונה אופיינית המצביעה על תהליך נוירוגני====
 +
בדיקת הולכה עצבית ([[NCV]],{{כ}} Nerve Conduction Velocity) תקינה, בשלוב בדיקת אלקטרומיוגרפיה ([[EMG]], {{כ}}Electromyography): המדגימה משרעות (Amplitudes) ענק עם התפרקויות חשמליות עצמוניות (Fibrilations){{כ}}{{הערה|שם=הערה16| W David Arnold, Paul N Porensky , Vicki L McGovern , Chitra C Iyer , Sandra Duque, Xiaobai Li , Kathrin Meyer , Leah Schmelzer , Brian K Kaspar , Stephen J Kolb , John T Kissel, Arthur H M Burghes.  Electrophysiological biomarkers in spinal muscular atrophy: proof of concept.}}
  
−
*SMA סוג II - צורת הביניים (253550#MIM). התסמינים הראשונים מופיעים לאחר גיל 6 חודשים. החולים מגיעים לישיבה, אבל אינם מגיעים להליכה עצמאית. החולים בסוג זה נושאים 3 עותקים של SMN2{{כ}} (12)
+
====ביופסיית שריר אופיינית המדגימה נוון קבוצתי והתארגנות סיבי השריר בקבוצות (Grouped atrophy)====
 +
ערוב של תאי שריר קטנים מנוונים, תאי שריר קטנים או תאי שריר גדולים המאורגנים בקבוצות. חומרת הפתולוגיה בביופסיית שריר איננה במתאם לחומרת החלה ואיננה יכולה להבדיל בין צורות SMA השונות{{הערה|שם=הערה17| E L Zalneraitis , J J Halperin, M L Grunnet, B S Russman, N Peress. Muscle biopsy and the clinical course of infantile spinal muscular atrophy. J Child Neurol. 1991 Oct;6(4):324-8 }}.
  
−
*SMA סוג III - המכונה גם מחלת קוגלברג-וולנדר (Kugelberg–Welander disease), הצורה הצעירה (253400#MIM). החולים מסוגלים לשבת וללכת. כאשר המחלה מתחילה לפני גיל 3 שנים היא מסווגת כ-IIIa, בעוד מחלה המתחילה אחרי גיל 3 שנים, מסווגת כ-IIIb. קיים הבדל משמעותי בין שתי תת-הקבוצות באשר ליכולת הניידות. בתת-הקבוצה הראשונה רק 44% מהחולים עדיין מסוגלים ללכת בגיל 20 ואילו 90% מהחולים המשתייכים לתת-הקבוצה השנייה עדיין ניידים בגיל זה (4). חולי SMA סוג IIIa נושאים 3 עותקים של SMN2. חולי SMA סוג IIIb נושאים 4 עותקי SMN2
+
====הצורות הקליניות: 0-IV {{כ}}SMA type ====
 +
אבחון המחלה על צורותיה השונות, התבסס בעבר על התמונה הקלינית. אך, מאז העידן המולקולרי האבחנה היא גנטית בעקרה, כולל הגדרת תת- הצורה (Types).
  
−
*SMA סוג  IV - הצורה המבוגרת (MIM#271150). גיל התחלת המחלה מעל 30 שנה. התסמינים הם קלים, ותוחלת החיים רגילה (6). חולי SMA סוג IV נושאים 4-6 עותקי SMN2 {{כ}}(12)
+
חומרת הצורה הקלינית (Phenotype) תלויה באופן ישיר במספר עותקי SMN2 שיכולים להיות מעותק 1 עד 4 עותקים, ובמקרים נדירים עד 8 עותקים. חולים הנושאים 8 עותקים של SMN2 מוגנים לחלוטין מהמחלה. ממצאים דומים נמצאו בעכברי SMA טרנסגניים (Transgenic){{כ}}{{הערה|שם=הערה18| Wirth B, Brichta L, Schrank B, et al. Mildly affected patients with spinal muscular atrophy are partially protected by an increased SMN2 copy number. Hum Genet 2006;119(4):422-428}}.
  
−
*קיימת קבוצה נוספת שלא נכללה בחלוקה זו והיא סוג 0. בתת-קבוצה זו המחלה מופיעה כבר בלידה עם חולשת שרירים קיצונית, קשיי נשימה ו[[ארתרוגריפוזיס]] (Arthrogryposis)
+
המַאֲגָד (Consortium) הבינלאומי של SMA הגדיר 4 קבוצות קליניות בהתאם לגיל תחילת המחלה וההישגים המוטוריים{{הערה|שם=הערה19|Munsat TL, Davies KE. International SMA consortium meeting. (26-28 June 1992, Bonn, Germany). Neuromuscul Disord. 1992;2(5-6):423-428}}{{הערה|שם=הערה20| Zerres K, Rudnik-Schöneborn S. Natural history in proximal spinal muscular atrophy. Clinical analysis of 445 patients and suggestions for a modification of existing classifications. Arch Neurol 1995;52(5):518-523}}.
  
 +
כוללים במחלה 5 תת-קבוצות:
 +
*SMA סוג 0: בסוג זה, המחלה מופיעה עוד בחיים העובריים. מאופיינת תנועות עובר מופחתות, חולשת שרירים קיצונית עם אי ספיקה נשימתית כבר בלידה וקיבועים במפרקי הגפיים - [[Arthrogryposis]]. תוחלת החיים קצרה ביותר
 +
*SMA סוג I: או בשמה ההיסטורי מחלת Werding-Hoffmann{{כ}} (253300B#MIM). מחלה זאת היא הצורה החמורה ביותר, מהווה יותר מ-50 אחוזים ממקרי ה-SMA כוללת [[רפיון]] ([[Hypotonia]]) וחולשת שרירים כללית, המתחילה בששת חודשי החיים הראשונים. החולים אינם מגיעים לישיבה ולהליכה. רוב החולים נושאים 2 עותקים של SMN2{{כ}}{{הערה|שם=הערה18}}. ללא טיפול, תוחלת החיים היא עד שנתיים
  
−
;צורות נדירות של מחלת תא העצב המוטורי
+
בשתי הצורות החומרות הללו, עלולה להיות גם מעורבות לבבית{{הערה|שם=הערה21|C. A. Wijngaarde1, A. C. Blank, M. Stam1 , R. I. Wadman , L. H. van den Berg and W. L. van der Pol. Cardiac pathology in spinal muscular atrophy: a systematic review.  Orphanet Journal of Rare Diseases (2017) 12:67 }}.
 +
* SMA סוג II: צורת הביניים (253550#MIM). התסמינים הראשונים מופיעים לאחר גיל 6 חודשים. החולים מגיעים לישיבה, רק מיעוטם מגיעה לעמידה. החולים בסוג זה נושאים 3 עותקים של SMN2{{כ}}{{הערה|שם=הערה12|}}, ורובם מגיעים לחיים בוגרים בשלוב טיפול תמיכתי מסיבי
 +
*SMA סוג III : המכונה גם מחלת קוגלברג-וולנדר (Kugelberg–Welander disease), הצורה הצעירה (253400#MIM). חולים מסוגלים לשבת וללכת
 +
**כאשר המחלה מתחילה לפני גיל 3 שנים היא מסווגת כ-IIIa- רובם נושאים 3 עותקים של—2 SMN ורק 44 אחוזים מהם עדיין מסוגלים ללכת בגיל 20. כאשר התסמינים מופיעים אחרי גיל 3 שנים ואפילו בגיל מתקדם, היא מסווגת כ-IIIb. הצורה הבוגרת
 +
*SMA סוג VI{{כ}} (MIM#271150) רובם נושאים 4–6 עותקי SMN 2. התסמינים לרב מתחילים לאחר גיל 21 והם קלים, יכולת ההליכה נשמרת ותוחלת החיים רגילה{{הערה|שם=הערה18}}
  
−
מדובר בצורות לא אופייניות הן מבחינה קלינית והן מבחינה גנטית הגורמות לתמונה דמויית SMA:
+
ישנה לעיתים חפיפה בין סוגי המחלה השונים וההפרדה ביניהם לא תמיד חד משמעית.
  
−
*SMA אוטוזומלי שולטני (AD-SMA,{{כ}} Autosomal Dominant Proximal SMA) - מחלה המתאפיינת בתמונה דמוית SMA המועברת בתורשה שולטנית. הסימנים הקליניים מופיעים בשנות העשרים לחיים, כאשר יש מעורבות לבבית ואף [[מוות פתאומי]] המופיעים שנים לאחר הופעת חולשת השרירים. ב-10% מהמקרים נמצאה תשנית בגן LMNA, עובדה המשייכת מחלה זו לקבוצת ה[[למינופתיות]] סוג I {{כ}}(Laminopathy Class I){{כ}} (72)
+
נוכחותם של סימנים קליניים נוספים שאינם בהכרח חלק מהמחלה, כמו מעורבות של מערכת עצבים מרכזית, מעורבות מוחון או שריר, אינם שוללים את לחלוטין קיום המחלה. ישנם תיאורי מקרים שבהם קיימת מעורבות של העצב המוטורי העליון, מעורבות לבבית, מעורבות שריר-שלד, רמות גבוהות של CK או עורבות מקטעית (Segmental) בלבד ואף דגימה מרקמת שריר האופיינית יותר למחלת שריר מאשר לניוון קבוצתי (Group atrophy) בנוכחות חסר בגן SMN1{{כ}}{{הערה|שם=הערה22|2017 Standards of Care for Spinal Muscular Atrophy (SMA) / The Guide to the 2017 International Standards of Care}}
  
−
*SMARD{{כ}} (SMA with respiratory distress) {{כ}}(11q13-q2) - מדובר במחלה מתקדמת המופיעה בינקות המוקדמת, שבה בולטת, בניגוד לצורה הקלאסית, מעורבות של הסרעפת (בצורה הקלאסית יש קודם מעורבות של שרירים בינצלעיים ורק בשלב מאוחר מאוד הסרעפת). הגן המעורב הוא Immunoglobulin Y-binding protein 2
+
===אבחנה===
 +
כאשר התמונה הקלינית ברורה, האבחנה היא מולקולרית ולרוב אין צורך בבדיקות עזר נוספות כמו: אלקטרופיזיולוגיות ו/או ביופסיית שריר, מאחר שאלו הן בדיקות פולשניות ומכאיבות ורצוי להימנע מהן.
  
−
*ארתרוגריפוזיס רחיקני מקושר ל-X {{כ}}(Distal X-linked arthrogryposis) - צורה מולדת מתקדמת עם עיוות מוקדם של המפרקים
+
האבחון המולקולרי מתבצע באמצעות [[PCR|בדיקת תגובת שרשרת של פולימראז]] (Polymerase Chain Reaction ,PCR). בכ-97 אחוזים מחולי SMA נמצא חסר הומוזיגוטי (כלומר חסר בשני העתקי הגן), של אקסון 7 ולעיתים גם 8 בגן SMN1 ,5q13 (גנוטיפ 0/0).
  
−
עם זאת, נוכחותם של סימנים קליניים נוספים שאינם בהכרח חלק מהמחלה, כמו מעורבות של מערכת עצבים מרכזית, מעורבות מוחון או שריר, אינם שוללים את קיום המחלה. יש תיאורי מקרים שבהם קיימת מעורבות של העצב המוטורי העליון, מעורבות לבבית, מעורבות שריר-שלד, רמות גבוהות של [[קראטין קינאזה]] (CK,{{כ}} Creatine Kinase) מעורבות מקטעית (Segmental) בלבד ואף דגימה מרקמת שריר האופיינית יותר למחלת שריר מאשר לניוון קבוצתי (Group atrophy) בנוכחות חסר בגן SMN1{{כ}} (82).
+
ב-5 אחוזים מחולי ה-SMA לא נמצא החסר הומוזיגוטי באקסון 7–8 בגן SMN1, מדובר במצב הקרוי שונה-אללים מורכב (Compound heterozygote) - מצב שבו יש חסר מוחלט של אקסון 7/8 באלל אחד, ואילו באלל השני קיימת מוטציה נקודתית שאיננה מאובחנת באמצעות בדיקת תגובת שרשרת של פולימראז (במקרים אלו, יש לבצע ריצוף (Sequencing) של הגן SMN1.
  
−
== אבחנה ==
+
אבחנה של נשאות מתבצעת על ידי הערכת מספר עותקי SMN1. נוכחות עותק בודד מצביעה על נשאות, אך קיימת בעייתיות באיתור חלק מהנשאים ומתן ייעוץ גנטי, מאחר שב-4 אחוזים מהאוכלוסייה שני עותקים ויותר של הגן נמצאים על אלל אחד, ואילו האלל השני איננו מכיל כלל את הגן, ממצא שלא ניתן לאבחון בבדיקת תגובת שרשרת של פולימראז. במצב זה עדיין יש אפשרות של העברת האלל חסר הגן לצאצאים{{הערה|שם=הערה10}}. כמו כן, בכ-2 אחוזים מהמקרים מתרחשת מוטציה חדשה, או שקיים פסיפס; המוטציה קיימת רק בתאי המין (Gonad cells). בעזרת טכנולוגיות גנטיות חדשות נעשה ניסיון להתגבר על מצבים אלו{{הערה|שם=הערה23|Ogino S, Leonard DG, Rennert H, et al. Genetic risk assessment in carrier testing for spinal muscular atrophy. Am J Med Genet. 2002;110(4):301-307}}.
  
−
ברוב המקרים, כאשר התמונה הקלינית ברורה, ניתן להסתפק בביצוע בדיקת רשמת שריר חשמלית מצומצמת, מאחר שהדגמה של שינויים עצביים בנוכחות חולשת שרירים מספיקה כדי להתקדם ל[[DNA testing|בדיקת חומצה דאוקסיריבונוקלאית]] [DNA (Deoxyribonucleic Acid) testing]. אולם, בדיקת רשמת שריר חשמלית המראה מאפיינים של מחלת שריר יכולה להסיט את המשך הבירור מבדיקת הגן ל-SMA, לכיוון ביצוע דגימת רקמת שריר. יש לזכור שבדיקת רשמת שיר חשמלית היא בדיקה מכאיבה ודורשת לעתים [[הרדמה]] כללית כאשר מדובר בתינוקות ובפעוטות. אי לכך, לעתים קרובות כאשר הקליניקה בהירה דייה, במיוחד בנוכחות פעוט ערני, ניתן לבצע כבר בשלב ראשוני בדיקה מולקולרית.
+
החל משנת 2007 קיימת בישראל בדיקת סקר גנטית לאיתור נשאים למחלת ה-SMA.
  
−
בכ-97% מחולי SMA נמצא חסר הומוזיגוטי של אקסון 7 בגן SMN1 ,5q13 (גנוטיפ 0/0). עם זאת, ב-5% מחולי SMA שאכן נגרמת כתוצאה מפגם בגן SMN, לא נמצא החסר האופייני באקסון 8-7 בגן SMN1 באמצעות בדיקת [[PCR|תגובת שרשרת של פולימראז]] (PCR,{{כ}} (Polymerase Chain Reaction). קרוב לוודאי, מדובר במצב הקרוי שונה-אללים מורכב (Compound heterozygote) - מצב שבו יש חסר מוחלט באלל אחד, ואילו באלל השני קיימת תשנית נקודתית שאיננה מאובחנת באמצעות בדיקת תגובת שרשרת של פולימראז (גנוטיפ 0/SMN1m) (11). במקרים אלו ניתן לצמצם את האפשרויות על ידי הערכה של מספר העתקי הגן SMN. אם מודגמת נוכחות של SMN1 רק על אלל בודד, ניתן לאשש את האבחנה באמצעות בדיקות רשמת שריר חשמלית ודגימה מרקמת שריר. [[בדיקת הולכה עצבית]] (NCV, {{כ}}Nerve Conduction Velocity) שתדגים הולכה עצבית תקינה ובדיקת רשמת שרירים חשמלית שתדגים משרעת (Amplitude) פוטנציאלי פעולה מורכבים  (CMAP,{{כ}} Compound Muscle Action Potential) תקינה, בנוכחות של ממצאים עצביים כמו התפרקויות חשמליות עצמוניות (Fibrilations), משרעות גבוהות בעלות משך תקין ובשילוב דגימת שריר אופיינית (ניוון קבוצות סיבים) בנוכחות אלל בודד של SMN - מכוונים לאבחנת המחלה בסבירות גבוהה.
+
=== טיפול ===
 +
הטיפולים מבוססים על שינוי המנגנונים הגנטיים הנמצאים ביסוד הפתופיזיולוגיה של המחלה, זאת בשילוב טיפולים תמיכתיים ובראשם הטיפול הנשימתי וכן טיפול אורתופדי ותזונתי. איכות החיים של חולי SMA תלויה בגישה כוללנית רב מערכתית. ב-2017 התפרסמו הנחיות המחודשות לגבי טיפול מקובל כוללני בחולי SMA{{הערה|שם=הערה22}}.
  
−
אבחנה של נשאות מתבצעת על ידי הערכת מספר עותקי SMN1. נוכחות עותק בודד מצביעה על נשאות, אך קיימת בעייתיות באיתור חלק מהנשאים ומתן [[ייעוץ גנטי - Genetic counseling|ייעוץ גנטי]], מפני שב-4% מהאוכלוסייה שני עותקים ויותר של הגן על אלל אחד, ואילו האלל השני איננו מכיל כלל את הגן, ממצא שלא ניתן לאבחון בבדיקת תגובת שרשרת של פולימראז. במצב זה עדיין יש אפשרות של העברת האלל חסר הגן לצאצאים (6). כמו כן, בכ-2% מהמקרים מתרחשת תשנית חדשה, או קיים פסיפס, זאת אומרת התשנית קיימת רק בתאי המין (Gonad cells). בעזרת טכנולוגיות גנטיות חדשות נעשה ניסיון להתגבר על מצבים אלו (7).
+
הבנת המנגנונים הביולוגיים במחלת SMA פותחת אפשרויות טיפוליות באמצעות שתי גישות:
 +
#'''שינוי מנגנונים מולקולריים:''' שינוי מנגנוני השחבור, השעתוק והשפעה על תרגום SMN1 ו-SMN2. ננקטו גישות מולקולריות שונות: הגברת הביטוי של החלבון המִלְּגַוִּי (Endogenous) SMN-fl המיוצר על ידי SMN2, באמצעות הגברת שעתוק SMN2 על ידי שחזור השחבור התקין של SMN2 pre-mRNA, ייצוב SMN-fl והארכת SMN2D7 G, או באמצעות החדרת גן SMN1 חיצוני באמצעות מוליך נגיפי (Viral vector)
 +
#'''טיפולים שאינם תלויים בגן SMN''' - עצמו אלא במנגנונים המגנים על תהליכים עצביים, מעכבי [[Myostatin]], אקטיבציה של [[טרופונין - Troponin|Troponin]] או השתלת תאי גזע (Stem cells)
  
−
החל משנת 2007 קיימת בארץ בדיקת סקר גנטית לאיתור נשאים למחלת ה-SMA.
+
לקבוצה הראשונה שייכות 3 תרופות שהוכרו על ידי ה-FDA{{כ}} (Food and Drug Administration): לטיפול ב-SMA לאחר שהוכחה יעילותם במחקרים קליניים.
 +
#[[t:Nusinersen|Nusinersen]] (Spinraza)
 +
#[[t:Risdiplam|Risdiplam]] ([[t:Evrysdi|Evrysdi]])
 +
#[[t:Onasemnogene Abeparvovec|Onasemnogene Abeparvovec]] ([[t:Zolgensma|Zolgensma)]]
  
−
== טיפול ==
+
====Splicing-Modify Therapy: Nusinersen (Spinraza)====
−
הטיפול המקובל כיום הוא תמיכתי. בראש וראשונה נשימתי, וכן טיפול אורתופדי ותזונתי. איכות החיים של חולי SMA תלויה בגישה כוללנית רב מערכתית. ב-2007 התפרסמו הנחיות לגבי טיפול מקובל כוללני בחולי SMA{{כ}} (14).
+
טיפול המכוון להגברת יצור SMN2. במחקרים נמצא גורם המשתק את השיחבור באינטרון 7 בגן SMN2: ISS-N1, דבר הגורם לאי הכללה (SKIPININ) של mRNA - אקסון 7. שימוש ב- AntiSense Oligonucleotides (ASOs) מגביר את הכללת mRNA אקסון -7 ובכך מגביר את יצור ה-SMN2 FL. מכאן שיצור SMN2 באורך מלא עשוי לפצות על העדר ייצור של SMN1. הטיפול שניתן בהפרשי זמן קבועים של כל 4 חודשים לאחר השרייה של 4 זריקות עוקבות לתוך חלל חוט השדרה. הטיפול אושר על ידי ארגון המזון והבריאות האמריקאי FDA וארגון הבריאות האירופאי EMA בשנת 2016 לאחר שהוכח שיפור ניכר בתפקודים המוטוריים של חולי SMA- מסוג 1, במחקרים כפולי סמיות. גם בישראל נכלל בסל התרופות הטיפול לכל חולי SMA מכל סוג שהוא{{הערה|שם=הערה24|Finkel, R.S.; Mercuri, E.; Darras, B.T.; Connolly, A.M.; Kuntz, N.L.; Kirschner, J.; Chiriboga, C.A.; Saito, K.;Servais, L.; Tizzano, E.; et al. Nusinersen versus Sham Control in Infantile-Onset Spinal Muscular Atrophy. N. Engl. J. Med. 2017, 377, 1723–1732}}{{הערה|שם=הערה25|Wadman, R.I.; van der Pol, W.L.; Bosboom, W.M.; Asselman, F.L.; van den Berg, L.H.; Iannaccone, S.T.;Vrancken, A.F. Drug treatment for spinal muscular atrophy types II and III. Cochrane Database Syst. Rev. 2020 }}.
  
−
הבנת המנגנונים הביולוגיים במחלת SMA פותחת אפשרויות טיפוליות באמצעות שינוי מנגנונים מולקולריים: שינוי מנגנוני השחבור, השעתוק והשפעה על [[תרגום]] SMN1 ו-SMN2. עד כה ננקטו גישות מולקולריות שונות:
+
טופלו בעולם מאות חולי SMA מהסוגים השונים ויעילות הטיפול בשיפור התפקודים המוטוריים והנשימתיים, הארכת תוחלת החיים ושיפור איכות החיים עדיין נבחנים, אך מסקנה אחת היא חד–משמעית: ככל שהטיפול יינתן בשלב מוקדם יותר כן סיכויי השיפור בכל המדדים גבוהים יותר.
−
* הגברת הביטוי של החלבון המִלְּגַוִּי (Endogenous) {{כ}} SMN-fl המיוצר על ידי SMN2, באמצעות הגברת שעתוק SMN2 על ידי שחזור השחבור התקין של SMN2 pre-mRNA, ייצוב SMN-fl והארכת SMN2D7 G
 
−
* הגברת ייצור SMN באמצעות השתלת תאי אב
 
−
* שיפור החיות של תאי העצב המוטורי באמצעות גורמים נוירוטרופיים (Neurotrophic factors), כמו קרדיוטרופין (Cardiotrophin), תכשירים מגני עצב (Neuroprotective) כמו [[t:Rilutek|Rilutek]] {{כ}}(Riluzol) ו[[פעילות גופנית]]
 
  
−
כל אפשרות טיפולית שתגרום להארכת חייו של הגרעין המוטורי, בין שעל ידי מניעת המוות התאי המתוכנן, או על ידי תהליכים גנטיים שמתערבים במנגנונים התאיים ברמת החומצה הדאוקסיריבונוקלאית, החומצה הריבונוקלאית (RNA{{כ}}, Ribonucleic Acid) או התוצר החלבוני הסופי, עשויים להביא לידי ריפוי המחלה ובתחום זה מתרחש עיקר המחקר.
+
החסרונות של טיפול זה: Nusinersen איננה חודרת מחסום דם-מוח (Blood Brain Barrier ,BBB) ולכן מחייבת הזרקה לתוך חלל חוט השדרה. התהליך פולשני וקשה לביצוע בחולי SMA, שלרב סובלים מעקמת קשה של עמוד השדרה וכרוכה בסיכוני זיהומים ודלף של נוזל חוט השדרה. בנוסף, השפעת הטיפול מוגבלת רק למערכת העצבים המרכזית (Central Nervous System ,CNS), ללא השפעה רב מערכתית פריפרית במיוחד במערכת עצב- שריר. זאת לאור העדויות מצטברות המצביעות על תפקידו של-SMN במערכות הפריפריות{{הערה|שם=הערה26|Talbot, K.; Tizzano, E.F. The clinical landscape for SMA in a new therapeutic era. Gene. Ther. 2017, 24,529–533}}{{הערה|שם=הערה27| Hamilton G, Gillingwater TH. Spinal muscular atrophy: going beyond the motor neuron. Trends Mol Med 2013; 19: 40–50. 20 Harding BN, Kariya S, Monani UR, Chung WK, Benton M, Yum SW et al. Spectrum of neuropathophysiology in spinal muscular atrophy type I. J Neuropathol Exp Neurol 2015; 74: 15–2}}.
  
−
===ניסויים קליניים עדכניים===
+
====Onasemnogene Abeparvovec (Zolgensma)====
−
בעולם מתקיימים מספר ניסויים קליניים עדכניים:
+
טיפול המיועד להחדרת הגן SMN1, לתאי העצב המוטוריים.
  
−
'''מעכבי דה-אצטילציה של היסטונים (Histone deacetylase inhibitors)'''
+
הגן SMN1 מוחדר לגרעין של נגיף Adeno- Associated Virus9) AAV9) העובר מחסום דם–מוח וחודר ל-60 אחוזים מהעצבים המוטוריים. ההדבקה בנגיף היא שפירה ולרוב אסימפטומטית. במסגרת מחקר הטיפול הגנטי ניתן ל-12 חולי SMAtype1 והראה שיפור משמעותי בתפקוד המוטורי ובתוחלת החיים של החולים.
  
−
ביטוי הגנים נמצא בחלקו תחת בקרה של תהליכי אצטילציה ודה-אצטילציה של היסטונים. עיכוב תהליכי הדה-אצטילציה של ההיסטונים (HADC, {{כ}}Histone Deacetylases) גורם לחשיפת הכרומטין (Chromatin), והופך אותו זמין יותר לשעתוק. מעכבי דה-אצטילציה של היסטונים, הפועלים על קדם (SMN2 (Promotor, גורמים לעלייה בשעתוק SMN2 בתרבית תאים.
+
היתרונות של טיפול זה הם: מתן סיסטמי וחד פעמי בהזרקה לווריד היקפי. מאחר שמדובר במוליך שהוא נגיפי, לחלק גדול מהמטופלים נוגדנים כנגד הנגיף, דבר שמונע מתן הטיפול. בנוסף התרופה עלולה לגרום לעליה באנזימי הכבד כתוצאה מגרימת דלקת כבדית, עליה ב-Troponin שמקורו בשריר הלב או ירידה במספר ה[[ספירת דם - Complete blood count#טסיות-דם (תרומבוציטים או Platelets)|טסיות]]. תופעות הלוואי הללו מצריכות טיפול ב[[סטרואידים]] סביב מתן הטיפול ולרוב חולפים לאחר מספר שבועות.
−
בין החומרים שניתן לטפל בהם כיום בבני אדם:
 
−
*[[Sodium butyrate]] שהוא חומר הנמצא בשימוש ב[[מחלות מטבוליות|מחלות חילוף חומרים]] (Metabolic diseases)
 
−
*[[t:Valproic acid|Valproic acid]] שהיא תרופה נגד [[כפיון]] (Epilepsy) הנמצאת בשימוש נרחב. במספר מרכזים רפואיים ניתן טיפול ב-Valproic acid ו-[[Carnitine]] (לא במסגרת מחקרית)
 
−
כל התהליך נעשה תוך כדי מעקב אישי אחר השפעת התרופה על החולה המסויים (Specific). נמצא שתרופות אלו מעלות את ייצור ה-L-SMN mRNA ורמת החלבון בתאים שהופקו מחולי SMA. שתי תרופות אלו מאושרות על ידי מנהל המזון והתרופות (FDA, {{כ}}Food and Drug Administration) לשימוש בבני אדם.
 
−
*ניסוי קליני אקראי כפול-סמיות, בחולי SMA סוג II, הכולל טיפול משולב ארוך טווח ב-Valproic acid ו-{{כ}}Carnitine{{כ}}-L (תוסף המקובל בזמן טיפול ב-Valproic acid הגורמת לירידה בייצור ה-Carnitine) נמצא כעת בסיום שלב II. תוצאותיו עדיין לא הושלמו (21-15).
 
−
*ניסוי קליני אחר, אקראי כפול-סמיות, שנערך במשך 13 שבועות בקרב 107 חולי SMA סוג II, שבו ניתן [[Phenyl butyrate]], לא הראה כל שיפור בתפקודם המוטורי של החולים כפי שהוערך באמצעות [[סולם מוטורי מסוגל על שם המרסמית]] (Hammersmith modified motor scale){{כ}} (41)
 
−
מעכבי HADC אחרים פעילים יותר נמצאים כרגע בשלבי מחקר ראשוניים.
 
  
−
;[[Hydroxyurea]] {{כ}}(HU)
+
בישראל הטיפול כלול בסל התרופות ומאושר לכל סוגי ה-SMA עד גיל שנתיים{{הערה|שם=הערה28| Lowes, L.P.; Alfano, L.N.; Arnold, W.D.; Shell, R.; Prior, T.W.; McColly, M.; Lehman, K.J.; Church, K.; Sproule, D.M.; Nagendran, S.; et al. Impact of Age and Motor Function in a Phase 1/2A Study of Infants With SMA Type 1 Receiving Single-Dose Gene Replacement Therapy. Pediatr. Neurol. 2019, 98, 39–45. }}{{הערה|שם=הערה29|Shell, R.; Day, J.W.; Chiriboga, C.A.; Crawford, T.O.; Darras, B.T.; Finkel, R.S.; Connolly, A.M.; Lannaccone, S.T.Kuntz, N.L.; Peña, L.D.M.; et al. Onasemnogene Abeparvovec Gene-Replacement Therapy for Spinal Muscular Atrophy Type 1: Pivotal Phase 3 Study (STR1VE) Update. In Proceedings of the Cure SMA 23rd Annual SMA Researcher Meeting, Anaheim, CA, USA, 28–30 June 2019}}.
−
תרופה נגד [[סרטן]] הנמצאת בשימוש בחולי [[אנמיה חרמשית]] נמצאה מגבירה ביטויו של SMN-fl ורמת החלבון בתאים מחולי SMA. בניסוי ראשוני בקרב 33 חולי SMA II-III נמצא שהתרופה בטוחה לשימוש, אך לא נמצא שיפור ביכולות המוטוריות או בתפקודי נשימה של החולים. כעת מתקיימים ניסויים מבוקרים יותר כדי לבדוק את יעילות התרופה (22, 33).
 
  
−
'''חומרים המגנים על העצב'''
+
====Risdiplam (Evrysdi)====
−
*Rilutek - מעכב שחרור קדם-מצמד (Presynaptic) של גלוטמאט, ובכך מונע השפעה רעילה על קצות העצבים. הוכח כמגביר את אורך חיי העצב המוטורי בעכברי SMA סוג I, אבל התפקוד המוטורי עצמו לא השתפר. בניסוי קליני שנערך בקרב חולים: שלושה חולים מתוך שבעה שקיבלו את הטיפול שרדו 25 חודש לעומת 3 שקיבלו תרופת אינבו (Placebo) ושרדו רק 12 חודש. התרופה לא גרמה לתופעות לוואי חמורות (23)
+
מולקולה קטנה (RG7916, RO7034067) הניתנת פומית עם פיזור מרכזי ופריפרי המשפיעה על השחבור של SMN2 mRNA. מחקרים קליניים הוכיחו את יעלות הטיפול בכל סוגי ה-SMA כולל עליית ברמת החלבון בדם ושיפור בתפקודים המוטוריים. הטיפול רשום בישראל אך טרם כלול בסל התרופות, בשלב זה ניתן רק כטיפול חמלה במספר מרכזים בארץ{{הערה|שם=הערה30|Sturm, S.; Gunther, A.; Jaber, B.; Jordan, P.; Al Kotbi, N.; Parkar, N.; Cleary, Y.; Frances, N.; Bergauer, T.;Heinig, K.; et al. A phase 1 healthy male volunteer single escalating dose study of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of risdiplam (RG7916, RO7034067), a SMN2 splicing modifier. Br. J. Clin. Pharmacol.2019, 85, 181–193. }}{{הערה|שם=הערה31| Seabrook, T.; Baranello, G.; Servais, L.; Day, J.W.; Deconinck, N.; Mercuri, E.; Klein, A.; Darras, B.; Masson1, R.;Kletzl11, H.; et al. FIREFISH part 1: Early clinical results following an increase of SMN protein in infants with type 1 spinal muscular atrophy (SMA) treated with Risdiplam (RG7916). In Proceedings of theCommunication Presented at MDA Clinical & Scientific Conference, Orlando, FL, USA, 13–17 April 2019.}}{{הערה|שם=הערה32|Roche. Roche’s Risdiplam Meets Primary Endpoint in Pivotal SUNFISH Trial in People with Type 2 or 3 Spinal Muscular Atrophy. Available online: https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2019-11-11.htm(accessed on 16 March 2019 New two-year data show Roche’s Evrysdi (risdiplam) continues to demonstrate improvement or maintenance of motor function in people aged 2-25 with Type 2 or Type 3 Spinal Muscular Atrophy (SMA). Available online:
 +
https://www.roche.com › releases › med-cor-2021-03-16}}.
  
−
*[[Ventolin]] {{כ}} (Albuterol) - [[אגוניסט בטא 2 אדרנרגי]], בשימוש כתרופה נגד [[גנחת הסימפונות]] (Asthma). במחקר קליני פתוח, שהתבצע במשך 6 חודשים בקרב חולי SMA סוג II-III נמצאה עלייה קלה, אך משמעותית ב[[מיומטריה]] (Myometry) וב[[תפקודי ריאות]] וכן במסת (Mass) השרירים (24)
+
שלוש התרופות הנזכרות מעלה, אושרו על ידי ארגון המזון והתרופות האמריקאי (FDA).
  
−
*מרכיבים מרחיבי מסגרת שעתוק (Read-through compounds) - נמצא ש[[אמינוגליקוזיד|אמינוגליקוזידים]] (Aminoglycosides) מרחיבים את מסגרת הקריאה של הגן מעבר לקודון (Codon) העצור ובכך מגדילים את SMN2D7 וגורמים ליצירת חלבון SMND7 עם תוספת של 8 חומצות אמינו מתוך 16 החסרות, דבר הגורם ליצור חלבון יעיל יותר. בשלב זה נערכים מחקרים בחיות מעבדה בלבד (25)
+
===ניסויים קליניים עדכניים===
 +
נכון לסוף העשור הראשון של המאב ה-21, נערכים בעולם מספר ניסויים קדם וקליניים שמטרתם הארכת חייו של הגרעין המוטורי, בין על ידי מניעת המוות התאי המתוכנן, או על ידי תהליכים גנטיים המיועדים להגברת הביטוי של 2SMN, הגברת יצור 1SNN, הפחתה בפרוק חלבוני SMN או במנגנוני הגנה. זאת בשימוש בתרופות חדשות המבססות על התהליכים הפתופיזיולוגיים באמצעות שימוש בתרופות קיימות, למטרה שונה (Repurposing).
  
−
*טיפול בתאי אב - לתאי אב עובריים רבי כושר שהושתלו בחוט השדרה היכולת לשחזור תפקודיים עצביים בדגם חיה עם מחלת תא העצב המוטורי. הוכח שהזרקה לתוך חלל השידרה (Inrathecal) של תאי אב גורמת לנדידת תאים אל רקמת התָּוֶךְ (Parenchyma) ולהגברת ייצור תאי אב מוטוריים בחיות מעבדה. בשלב זה מתוכנן ניסוי קליני בבני אדם (26)
+
====Branaplam (LMI070)====
 +
[[Branaplam]] - טיפול פומי, שמטרתו הכללת אקסון 7 ב-Transcript של SMN2. המחקר נמצא בפאזה I-II בחולי SMA Type I תוצאותיו הראשוניות מעודדות{{הערה|שם=הערה33|Jevtic, S.; Carr, D.; Dobrzycka-Ambrozevicz, A. Branaplam in Type 1 spinal muscular atrophy: Second part of a phase I/II Study. In Proceedings of the Cure SMA 23rd Annual SMA Researcher Meeting, Anaheim, CA, USA,28–30 June 2019}}.
  
−
== פרוגנוזה ==
+
ייצוב ה-SMA באמצעות תרופות אנטיביוטיות ידועות, כמו; [[Aminoglycosides|Aminoglycoside]] antibiotics/ [[Azithromycin]], אשר ממסכות את Codon הפסק (Stop codon) ומאפשרות המשך קריאת רצף הנוקלאוזידים (Read-through), תרופות אלו עדיין נמצאות בשלבים ראשונים של המחקר{{הערה|שם=הערה34|Calder, A.N.; Androphy, E.J.; Hodgetts, K.J. Small Molecules in Development for the Treatment of Spinal Muscular Atrophy. J. Med. Chem. 2016, 59, 10067–10083}}.
  
−
*SMA סוג I - החולים לא מגיעים אף פעם לישיבה ולהליכה, ובדרך כלל מתים במהלך השנתיים הראשונות לחיים. עם זאת, תוארו מקרים נדירים של סוג זה עם הישרדות ארוכה יותר (5)
+
====תרופות שאינן פועלות באופן ישיר על SMN====
−
*SMA סוג II - החולים מגיעים לישיבה, אבל אינם מגיעים להליכה עצמאית. תוחלת החיים היא מעבר לגיל שנתיים
+
תרופות בעלות השפעה מגינה על התאים העצביים (Neuroprotective), מיועדות במיוחד לחולי SMA כרוניים, מסוג I, II ,כמו: [[Riluzole]], המחקר נמצא בפאזה II-III, תוצאותיו אינן מעודדות{{הערה|שם=הערה35|Haddad, H.; Cifuentes-Diaz, C.; Miroglio, A.; Roblot, N.; Joshi, V.; Melki, J. Riluzole attenuates spinal muscular atrophy disease progression in a mouse model. Muscle Nerve 2003, 28, 432–437.}}.
−
*SMA סוג III - החולים מסוגלים לשבת וללכת. ב-IIIa{{כ}} רק 44% מהחולים עדיין מסוגלים ללכת בגיל 20, ב-IIIb {{כ}}90% מהחולים עדיין ניידים בגיל זה. (4) בשתי תת-הקבוצות תוחלת החיים רגילה
+
*מעכבי Myostatin:
−
*SMA סוג  IV - תוחלת חיים רגילה
+
:Myostatin - פקטור צמיחה הנמצא בעקר בתאי שריר ומונע גדילת יתר שלהם, עיכוב שלו עשוי, לשפר את מסת וכוח השרירים.
 +
:SRK-015 {{כ}}(Follisttin{{כ}} Scholar Rock), מעכבי ביטוי של Myostatin במנגנונים שונים, נמצאים בשלבי מחקר פרה קליני שונים בחלקם תוצאות חיוביות{{הערה|שם=הערה36|Long, K.K.; O’Shea, K.M.; Khairallah, R.J.; Howell, K.; Paushkin, S.; Chen, K.S.; Cote, S.M.;Webster, M.T.;Stains, J.P.; Treece, E.; et al. Specific inhibition of myostatin activation is beneficial in mouse models of SMAtherapy. Hum. Mol. Genet. 2019, 28, 1076–1089}}{{הערה|שם=הערה37|Chyung, Y. Interim Results from a Phase 1 Study of S RK-015, a Fully Human Monoclonal Antibody thatInhibits Myostatin Activation. In Proceedings of the CureSMA 23rd Annual SMA Researcher Meeting,Anaheim, CA, USA, 28–30 June 2019.}}
 +
*פעילות על סינפסה עצב-שריר - Neuromuscular Junction) NMJ):
 +
:[[Pyridostigmine]] ([[Mestinon]])
 +
:[[Aminopyridine]] ,4-AP ([[Ampyra]]),
 +
:תרופות הפועלות להגברת [[Acetylcholine]] ב-NMJ, ונמצאו כמשפרות את כוח השרירים בחולי SMA מסוג II-III . נמצאות בשלבי מחקר קליניים שונים{{הערה|שם=הערה38|Stam, M.;Wadman, R.I.;Wijngaarde, C.A.; Bartels, B.; Asselman, F.L.; Otto, L.A.M.; Goedee, H.S.; Habets, L.E.;de Groot, J.F.; Schoenmakers, M.; et al. Protocol for a phase II, monocentre, double-blind, placebo-controlled,cross-over trial to assess ecacy of pyridostigmine in patients with spinal muscular atrophy types 2-4(SPACE trial). BMJ Open 2018, 8, e019932}}{{הערה|שם=הערה39|Pandolfi, F.; De Vita, D.; Bortolami, M.; Coluccia, A.; Di Santo, R.; Costi, R.; Andrisano, V.; Alabiso, F.; Bergamini, C.; Fato, R.; et al. New pyridine derivatives as inhibitors of acetylcholinesterase and amyloidag regation. Eur. J. Med. Chem. 2017, 141, 197–210}}
 +
*השתלת תאי אב (Stem cells):
 +
:השתלת תאי אב לאורך חוט השידרה אשר יהוו פוטנציאל להתהוות תאי עצב חדשים בריאים, ללא נוכחות המוטציה. ניסויים בחיות מעבדה בשלבים פרה-קליניים הראו תוצאות מעודדות, אך עדיין לא נבדקה השפעתם על התפקוד המוטורי{{הערה|שם=הערה40|Corti, S.; Nizzardo, M.; Nardini, M.; Donadoni, C.; Salani, S.; Ronchi, D.; Saladino, F.; Bordoni, A.; Fortunato, F.;Del Bo, R.; et al. Neural stem cell transplantation can ameliorate the phenotype of a mouse model of spinalmuscular atrophy. J. Clin. Investig. 2008, 118, 3316–3330}}
 +
*שילוב של מספר תרופות:
 +
:אשר עובדות במנגנונים שונים, מהווה פוטנציאל טיפולי מבטיח, נוסה שילוב תרופתי של Nusinerssn ו-Zolgensma במספר קטן של חולי SMA מסוג I. השפעות ארוכות טווח עדיין צריכות להיבחן{{הערה|שם=הערה41|Lee, B.H.; Collins, E.; Lewis, L.; Guntrum, D.; Eichinger, K.; Voter, K.; Abdel-Hamid, H.Z.; Ciafaloni, E. Combination therapy with nusinersen and AVXS-101 in SMA type 1. Neurology 2019, 93, 640–641}}.
  
−
== דגלים אדומים ==
+
לא כל התרופות, אף על פי שהראו עליה בנוכחות חלבון SMN הביאו לשיפור קליני בתפקודים המוטוריים לכן הופסק הניסוי בהם.
 +
 
 +
===הפרוגנוזה במהלך הטבעי של המחלה===
 +
* SMA סוג I - החולים לא מגיעים אף פעם לישיבה ולהליכה, ובדרך כלל מתים במהלך השנתיים הראשונות לחיים. עם זאת, תוארו מקרים נדירים של סוג זה עם הישרדות ארוכה יותר{{הערה|שם=הערה41}}
 +
* SMA סוג II - החולים מגיעים לישיבה, אבל אינם מגיעים להליכה עצמאית. תוחלת החיים היא מעבר לגיל שנתיים
 +
* SMA סוג III - החולים מסוגלים לשבת וללכת. ב-IIIa רק 44 אחוזים מהחולים עדיין מסוגלים ללכת בגיל 20, ב-IIIb {{כ}}90 אחוזים מהחולים עדיין ניידים בגיל זה{{הערה|שם=הערה42|Borkowska J, Rudnik-Schoneborn S, Hausmanowa-Petrusewicz I, et al. Early infantile form of spinal muscular atrophy (Werdnig-Hoffmann disease) with prolonged survival. Folia Neuropathol 2002;40(1):19-26}}. שתי תת-הקבוצות תוחלת החיים רגילה
 +
* SMA סוג IV - תוחלת חיים רגילה
  
−
==ביבליוגרפיה==
+
הפרוגנוזה של חולי SMA, משתנה בעקבות הטיפולים השונים. במיוחד חולים מסוג I, אשר מאותרים וממטופלים בשלבים ראשונים של המחלה. שבלי הטיפולים המתקדמים, לא היו שורדים מעבר למספר חודשים. עדיין אין מספיק פרספקטיבה באשר ליעילותם או תופעות הלוואי של הטיפולים לאורך שנים.
  
−
<blockquote>
+
== דגלים אדומים ==
−
<div style="text-align: left; direction: ltr">
+
===תינוק או פעוט===
 +
* [[Hypotonia]]
 +
*תנוחת " צפרדע", עם הפחתת תנועות חמורה של החלקים הרחקניים של הגפיים
 +
* קשיי נשימה במיוחד של הבין צלעתיים
 +
*עירני, תיקשורתי
 +
*[[העדר החזרים גידיים]] - סימן מובהק
 +
* פסיקולציות (Fasiculations, רעד) בלשון
  
−
# Cusin V, Clermont O, Gérard B, et al. Prevalence of SMN1 deletion and duplication in carrier and normal populations: Implication for genetic counseling. J Med Genet 2003;40(4):39
+
===בגיל הילדות והנערות===
−
# Saugier-Veber P, Drouot N, Lefebvre S, et al. Detection of heterozygous SMN1 deletions in SMA families using a simple fluorescent multiplex PCR method. J Med Genet 2001;38(4):240-243
+
* קשיים מוטורים
−
# Munsat TL, Davies KE. International SMA consortium meeting. (26-28 June 1992,Bonn, Germany). Neuromuscul Disord. 1992;2(5-6):423-428
+
*הליכת "ברווז"
−
# Zerres K, Rudnik-Schöneborn S. Natural history in proximal spinal muscular atrophy. Clinical analysis of 445 patients and suggestions for a modification of existing classifications. Arch Neurol 1995;52(5):518-523
+
* העדר החזרים גידיים או מופחתים ביותר
−
# Borkowska J, Rudnik-Schoneborn S, Hausmanowa-Petrusewicz I, et al. Early infantile form of spinal muscular atrophy (Werdnig-Hoffmann disease) with prolonged survival. Folia Neuropathol 2002;40(1):19-26
+
* רמת CK מוגברת במידה קלה ביותר
−
# Gilliam TC, Brzustowicz LM, Castilla LH, et al. Genetic homogeneity between acute and chronic forms of spinal muscular atrophy. Nature 1990;345(6278):823-825
+
* פסיקולציות בלשון ובשרירים
−
# Ogino S, Leonard DG, Rennert H, et al. Genetic risk assessment in carrier testing for spinal muscular atrophy. Am J Med Genet. 2002;110(4):301-307
+
*[[קוגניציה]] שמורה
−
# Brzustowicz LM, Lehner T, Castilla LH, et al. Genetic mapping of chronic childhood-onset spinal muscular atrophy to chromosome 5q11.2-13.3.Nature. 1990;344(6266):540-541
 
−
# Bürglen L, Lefebvre S, Clermont O, et al. Structure and organization of the human survival motor neurone (SMN) gene. Genomics 1996;32(3):479-482
 
−
# Roy N, Mahadevan MS, McLean M, et al. The gene for neuronal apoptosis inhibitory protein is partially deleted in individuals with spinal muscular atrophy. Cell 1995;80(1):155-165
 
−
# Hahnen E, Schönling J, Rudnik-Schöneborn S, et al. Wirth Missense mutations in exon 6 of the survival motor neuron gene in patients with spinal muscular atrophy (SMA). Hum Mol Genet 1997;6(5):821-825
 
−
12. Wirth B, Brichta L, Schrank B, et al. Mildly affected patients with spinal muscular atrophy are partially protected by an increased SMN2 copy number. Hum Genet 2006;119(4):422-428
 
−
# Oprea GE, Krober S, McWhorter ML, et al. Plastin 3 is a protective modifi er of autosomal recessive spinal muscular atrophy. Science 2008;320:524-527
 
−
# Wang CH, Finkel RS, Bertini ES, et al. Consensus statement for standard of care in spinal muscular atrophy. J Child Neurol 2007;22:1027-1049
 
−
# Kernochan LE, Russo ML, Woodling NS, et al. The role of histone acetylation in SMN gene expression. Hum Mol Genet 2005;14:1171-1182
 
−
# Brichta L, Hofmann Y, Hahnen E, et al. [[t:Valproic acid|Valproic acid]] increases the SMN2 protein level: a well-known drug as a potential therapy for spinal muscular atrophy. Hum Mol Genet 2003;12:2481-2489
 
−
# Chang JG, Hsieh-Li HM, Jong YJ, et al. Treatment of spinal muscular atrophy by sodium butyrate. Proc Natl Acad Sci USA 2001;98:9808-9813
 
−
# Sumner CJ, Huynh TN, Markowitz JA, et al. [[t:Valproic acid|Valproic acid]] increases SMN levels in spinal muscular atrophy patient cells. Ann Neurol 2003;54:647-654
 
−
# Andreassi C, Angelozzi C, Tiziano FD, et al. Phenylbutyrate increases SMN expression in vitro: relevance for treatment of spinal muscular atrophy. J Hum Genet 2004;12:59-65
 
−
# Swoboda K. SMA CARNI-VAL TRIAL: Randomized double-blind placebo-controlled trial of L-carnitine and [[t:Valproic acid|Valproic acid]] in children with SMA type II. Presented at the 12th Annual International SMA Research Group Meeting, Boston, MA, June 19-21 2008
 
−
# Mercuri E, Bertini E, Messina S, et al. Randomized double-blind, placebo-controlled trial of phenylbutyrate in spinal muscular atrophy. Neurology 2007;68:51-55
 
−
# Liang WC, Yuo CY, Chang JG, et al. The effect of hydroxyurea in spinal muscular atrophy cells and patients. J Neurol Sci 2008, 268:87-94
 
−
# Haddad H, Cifuentes-Diaz C, Miroglio A, et al. [[t:Riluzole|Riluzole]] attenuates spinal muscular atrophy disease progression in a mouse model.Muscle Nerve 2003;28:432-437
 
−
# Kinali M, Mercuri E, Main M, et al. Pilot trial of albuterol in spinal muscular atrophy. Neurology 2002;59:609-610
 
−
# Wolstencroft EC, Mattis V, Bajer AA, et al. A nonsequence- specifi c requirement for SMN protein activity: the role of aminoglycosides in inducing elevated SMN protein levels. Hum Mol Genet 2005;14:1199-1210
 
−
# Corti S, Nizzardo M, Nardini M, et al. Neural stem cell transplantation can ameliorate the phenotype of a mouse model of spinal muscular atrophy. J Clin Invest 2008;118:3316-3330
 
−
# Rudnik-Schöneborn S, Botzenhart E, Eggermann T, et al. Mutations of the LMNA gene can mimic autosomal dominant proximal spinal muscular atrophy. Neurogenetics 2007;8(2):137-142
 
−
# Rudnik-Schöneborn S, Forkert R, Hahnen E, et al. Clinical spectrum and diagnostic criteria of infantile spinal muscular atrophy: further delineation on the basis of SMN gene deletion findings. Neuropediatrics 1996;27(1):8-15
 
  
−
</div>
+
==ביבליוגרפיה==
 +
<blockquote>
 +
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}
 
</blockquote>
 
</blockquote>
  
 
==קישורים חיצוניים==
 
==קישורים חיצוניים==
−
 
 
* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=1959&sheetid=132 מחלות ניוון הנוירון המוטורי (Spinal Muscular Atrophies): היבטים קליניים וחידושים, לקראת טיפול גנטי], מדיקל מדיה
 
* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=1959&sheetid=132 מחלות ניוון הנוירון המוטורי (Spinal Muscular Atrophies): היבטים קליניים וחידושים, לקראת טיפול גנטי], מדיקל מדיה
−
 
+
*[https://clinicaltrials.gov/ct2/home clinicaltrials.gov]
 +
*[https://smanewstoday.com/ SMA NEWS TODAY]
 +
*[https://www.sma.org.il/ עמותת משפחות SMA ישראל]
  
 
{{ייחוס|ד"ר מירה גינזברג, אחראית מחלות עצב-שריר, מרפאה מטבולית-גנטית-נוירולוגית, מרכז רפואי וולפסון, חולון; ד"ר דורית לב, מנהלת המכון לגנטיקה רפואית ומנהלת שותפה, מרפאה מטבולית-גנטית-נוירולוגית, מרכז רפואי וולפסון, חולון}}
 
{{ייחוס|ד"ר מירה גינזברג, אחראית מחלות עצב-שריר, מרפאה מטבולית-גנטית-נוירולוגית, מרכז רפואי וולפסון, חולון; ד"ר דורית לב, מנהלת המכון לגנטיקה רפואית ומנהלת שותפה, מרפאה מטבולית-גנטית-נוירולוגית, מרכז רפואי וולפסון, חולון}}

גרסה אחרונה מ־04:59, 17 ביולי 2023


מחלות ניוון שרירים שדרתי
Spinal muscular atrophies
Polio spinal diagram-en.svg
שמות נוספים מחלות ניוון שרירים ספינאליות - Spinal muscular atrophies
ICD-10 Chapter G 12.
MeSH D009134
יוצר הערך ד"ר מירה גינזברג, ד"ר דורית לב
TopLogoR.jpg
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – מחלות ניורו-ניווניות

הקדמה

מחלות ניוון שרירים שדרתי (SMA‏, Spinal Muscular Atrophies) היא קבוצה מגוונת של מחלות שריר גנטיות, שלהן בסיס פתופיזילוגי (Pathophysiological) משותף, שהוא ניוון מתקדם, בלתי הפיך של גרעיני תאי עצב ה-α‏ (Alpha) המוטורי בחוט השדרה ולעיתים גם בגזע המוח (AMN‏, Anterior Motor Neuron), אשר בהמשך גורם לפגיעה הדרגתית וקבועה בשרירי השלד, לרוב ללא מעורבות שכלית. בעידן הנוכחי, האבחנה מתבססת על אבחון גנטי. בעבר, בהיעדר אבחון גנטי, האבחנה התבססה על שילוב של תסמינים קליניים, מבחנים אלקטרופיזיולוגיים וביופסיה שריר.

אופי התורשה והמאפיינים הקליניים של המחלות הם מגוונים:

Spinal Muscular Atrophy

הצורה השכיחה ביותר. מועברת בתורשה אוטוזומלית נסגנית (Autosomal recessive) כלומר, נדרשת תרומה של שני ההורים. נגרמת כתוצאה ממוטצית חסר (Deletion) בגן SMN1‏ (Survival Motor Neuron), מתאפיינת בחולשה וניוון מתמשך של שרירי השלד והנשימה. טווח הופעתה והסתמנות הקלינית שלה מגוונים, החל מהחיים העובריים ועד לבגרות המאוחרת. חולשת השרירים היא סימטרית ומתקדמת מהשרירים הקירבניים (Proximal muscles) לכיוון השרירים הרחיקניים (Distal muscles), כלומר, השרירים הקרובים לעמוד השדרה כמו שרירי האגן וחוגרת הכתפיים נפגעים ראשונים ורק בהמשך מתקדמת לשרירים של קצות הגפיים, כולל מעורבות של שרירי הנשימה, שרירי הבליעה ושרירי הלעיסה.

SMARD1‏ - Spinal Muscular Atrophy Respiratory Distress Type I

מועברת בתורשה אוטוזומלית נסגנית, הנגרמת כתוצאה ממוטציה בגן IGHMBP2 ‏(2 Immunoglobulin μ-binding) בכרומוזום 11 (q1311).

מאופיינת בשיתוק שריר הסרעפת, בניגוד ל-SMA Type I שבה המעורבות הנשמתית ההתחלתית היא של השרירים הבין צלעתיים.

מתבטאת במצוקה נשימתית חריפה, חולשת ודלדול שרירים רחיקניים וזאת בניגוד ל-SMA Type I שבה מעורבות הראשונית היא של השרירים הקריבניים.

בנוסף, הפרעה מעורבת גם פגיעה עצבית תחושתית ואוטונומית וקיבועים של המפרקים כבר בשלב מוקדם. מופיעה בילדות המוקדמת וגורמת לתמותה תוך מספר חודשים[1][2].

Autosomal Dominant SMA - AD SMA

מועברת בתורשה אוטוזומלית שולטנית (Autosomal dominant)‏[3]. מאז העידן הגנטי נחשבת כחלק מקבוצת מחלות Autosomal Dominant TRPV4 (Transient Receptor Potential Vanilloid 4) Disorders. מתאפיינת בחולשת שרירים רחקניים, המופיעה כבר בלידה ואיננה מתדרדרת. נוירופטיה (Neuropathy) מתקדמת מופיעה בשלב מאוחר יותר בחיים לעיתים מלווה בהפרעה במיתרי הקול והפרעה נשימתית עם מעורבות של המפרקים ולעיתים עם הפרעות בעצמות השלד. שמאז העידן המולקולרי, נתגלו גנים נוספים כמו: BICD2‏[4] עם תסמינים דומים, כולל תמונה דמוית SMA עם אובדן של נוירונים מסוג Alpha בקרן הקדמית של עמוד השדרה.

X-linked SMA - XL-SMA

תורשה בתאחיזה לכרומוזום ה-X‏ (X- linked), המועברת מאימהות נשאיות לבניהן. הצורה הקלינית זהה לצורה הטרום לידתית החמורה של SMA הקלסי, כולל מעוט תנועות עובר, חולשת שרירים חמורה כבר בלידה מלווה בקיבועים רחיקניים של המפרקים. נגרמת כתוצאה ממוטציה בגן.UBA1 וכן, נמצא קשר ל-p11.3-q11.1‏[5].

‏Kennedy's disease ‏(Spinal and Bulbar Muscular ,SBMA Atrophy)

מופיעה בגברים בלבד, רק בעשור השלישי-רביעי לחיים. נגרמת כתוצאה מהרחבה של מספר חזרות ב-Polyglutamate‏ (polyQ) בגן המקודד לקולטן (Receptor) להורמון Androgen. גורמת לתסמינים נוירוגניים (Neurogenic) ומיוגניים (Myogenic): כלומר שם פגיעה עצית וגם פגיעה שרירית עם ניוון של הגרעינים המוטוריים הקדמיים בחוט השדרה ובגזע המוח. כוללת גם מעורבות של שרירי הפנים בנוסף לשרירי השלד, עליית CK‏ (Creatine Kinase), והפרעה אנדוקרינית של אי סבילות ל-Testosterone כמו ניוון אשכים, אי פוריות והתפתחות רקמת שד[6].

Spinal Muscular Atrophy with Progressive Myoclonic Epilepsy ‏(SMA+PME)

מתחילה בגיל הילדות (15 חודשים עד 17 שנים) ומתבטאת בחולשת שרירים מתקדמת, מהשרירים הקרבניים לרחיקנים, בשילוב פרכוסים מיוקלוניים (Myoclonic) ואטוניים (Atonic), בלתי נשלטים, רעד והפרעת שמיעה עצבית. לרב ללא מעורבות שכלית. תוחלת החיים קצרה. נגרמת כתוצאה ממוטציה בגן SAH1 המקודד לחלבון-Acid ceremidase‏[7].

SMA + Pontocerebellar hypoplasia

PCH‏ (Ponto Cerebellar Hypoplasia) היא קבוצת מחלות גנטיות, ניווניות נדירות אשר כרוכות בנוון של המוחון וגזע המוח.

אותרו מספר גנים בקבוצת מחלות זו.

PCH1A‏[8] בנוסף למעורבות המוחית קיימת גם מעורבות של הגרעינים המוטוריים הקדמיים בחוט השידרה. הנגרמת כתוצאה מוטציה בגן VRK1 ‏(Vaccinia-Related Kinase 1 gene) השכיח באוכלוסייה האשכנזית[9].

קיימות מחלה נדירות נוספות שלחלקן עדיין לא נמצא הבסיס הגנטי.

ניוון שרירים שידרתי - SMA

המחלה בצורתה החמורה, SMA type I, תוארה לראשונה בשנת 1891 על ידי Guido Werding מהמחלקה לאנטומיה ופיזיולוגיה של אוניברסיטת וינה: "שני מקרים של מחלה תורשתית המופיעים בילדות המוקדמת של ניוון שרירי מתקדם המופיעה כדלדול (Dystrophy) אבל הבסיס הוא עצבי. מאוחר יותר ניתן לה שמה על ידי פרופסור Johann Hoffmann.

אפידמיולוגיה

המחלה האוטזומלית הנסיגתית השנייה בשכיחותה: 1 ל-10,000-6,000 לידות. שכיחות הנשאות היא כ-35:1‏[10]. המחלה המונוגנטית (Monogenic), כלומר נגרמת כתוצאה משינוי בגן בודד, השכיחה ביותר הגורמת לתמותת תינוקות. שכיחות המחלה בישראל בירידה בשל סקר טרום לידתי הקיים החל משנת 2007.

אטיולוגיה

תאי העצב המוטוריים הנמצאים בקרן הקדמית של חוט השדרה, הם המקור לעצבים המוטוריים הפריפריים המעצבבים את שרירי השלד ואחראים לתפקוד המוטורי ותנועתיות הגוף. אובדן של תאים מוטוריים אלו גורם למגוון של מחלות ניווניות, מגוונות שצוינו עוד קודם וכן למחלת טרשת אמיוטרופית צידית (ALS,‏ Amyotrophic Lateral Sclerosis) שהיא מחלה של הגילים המבוגרים יותר שלא תידון בערך זה.

התהליך הניווני מערב את חוט השדרה לכל אורכו לעיתים גם גזע המוח, ללא מעורבות של הגרעינים המוטוריים של עצבי הפנים, פרט לגרעין עצב תת-לשוני (Hypoglossal nerve), המעצבב את הלשון. התהליך הניווני מתחיל עוד בחיים העובריים והוא הדרגתי. קצב אובדן הגרעינים המוטוריים תלוי בתת-הקבוצות של ה-SMA:‏ Type I-IV והוא הקובע את חומרת המחלה, זמן הופעתה והפרוגנוזה. התהליך הניווני אינו גורם לפגיעה מוחית, ולכן הקוגניציה (Cognition) שמורה לחלוטין. מדובר בתהליך עצבי והפגיעה בשרירים היא משנית (לפחות זו הייתה ההנחה בעבר). בעקבות הטיפול התרופתי, מאחר שתוחלת החיים התארכה, מתפתחים גם תסמינים חוץ מערכת השרירים. הבסיס המולקולרי הוא הקובע את אופי המחלה ואת תת-הקבוצות השונות.

ניווןנוירון.jpg
הבסיס המולקולרי של ניוון שרירים שדרתי - הגן SMN ותהליכי שעתוק.

שלוש הצורות הראשונות של המחלה מופו בעזרת מבחני תאחיזה לכרומוזום 5q13‏[11]. בשנת 1995 זוהה הגן SMN1 על ידי פרופסור Melki כגן האחראי למחלה[11][12][13]. בגנום האנושי קיימות שתי צורות תואמות (Homologous) של הגן SMN1 :SMN ו-SMN2 הממוקמים במרחק 500 קילו-זוגות-בסיסים (Kilo base ,kb) זה מזה באזור 5q13. שני העותקים זהים פרט לשינוי בחמישה זוגות בסיסים הגורם להבדל בפעילות. ולכן הגן התאום, SMN2 הצנטרומרי (Centromeric) אינו יכול להוות תחליף מלא לגן הטלומרי (Telomeric) SMN1 (תמונה 2). הגן SMN2 מייצר רק 10 אחוזים של חלבון באורכו המלא - SMN-fl, ואילו תוצר 90 אחוזים הנותרים הוא חלבון שעבר שחבור חליפי (Alternative splicing) ואינו מכיל את אקסון 7 (SMN2D7) לכן, התוצר החלבוני איננו מתפקד באופן מלא בדומה לתוצר החלבוני של SMN1‏[13]. קיים קשר ישיר בין מספר העותקים של הגן SMN2 לבין חומרת המחלה. מאחר שכל עותק של SMN2 מייצר 10 אחוזים מהחלבון הפעיל, עלייה במספר עותקי SMN2 מביאה ליצור כמות גדולה יותר של חלבון. ככל שמספר העתקי SMN2 נמוך יותר, כך חומרה גדולה יותר. קיימים כנראה גורמים נוספים פרט לגן עצמו, המשפיעים על חומרת המחלה – כמו גנים מסגלים (Modifier genes). תוארו זוגות אחים החולים ב-SMA עם מספר זהה של עותקי SMN2, אך חומרת מחלה שונה. הגנים SERF1 (H4F5), NAIP, GTF2H2 (p44) הממוקמים בקרבת האתר של הגן SMN נמצאו כמשפיעים על חומרת המחלה. ייתכן ונוכחות של תשניות (Mutations) בגן פלסטין 3 (3 Plastin), הממוקם בכרומוזום X, השפעה מגנה בנקבות[14]. שניות בגן TLL2 השפעה על חומרת המחלה גם בזכרים[15].

ניתן לומר שחסר ב-SMN1 גורם למחלה ואילו כמות ה-SMN2 קובעת את חומרתה.

בנוסף לתפקיד העיקרי שממלא SMN במערכת עצבית–מוטורית, עדויות מצטברות המצביעות על כך שיש לו תפקיד גם מחוץ למערכת זו – כמו במערכת הלבבית, במערכת העיכול ובכליות[16].

קליניקה

מחלת ה-SMA מתאפיינת בחולשת שרירים פזורה ותואמת (Symmetric), מלווה בניוון של השרירים, המתקדמת, מהשרירים הקריבניים (Proximal) אל השרירים הרחיקניים (Distal). כלומר, בתחילה נפגעים השרירים של חגורת האגן והכתפיים הגפיים תחתונות בעקר של האחרונים, בדומה למחלות שריר (Myopathies). התוצאה היא פגיעה בתפקוד שרירי הירכיים אשר איננה מאפשרת ביצוע מעברים לישיבה, לעמידה ולהליכה. שרירי כפות הידיים והרגליים נפגעים בשלב מאוחר יותר. פרט לפגיעה קשה בתפקוד המוטורי, קיימת מעורבות בעקר של שרירי הנשימה הבין צלעתיים, (בשלב ראשון מעורבות פחותה של שריר הסרעפת), השתנקויות (Aspirations) עד הזדקקות לתמיכה נשימתית מלאכותית בדרגות שונות והזנה מלאכותית בין באמצעות צינורית (Gastric tube) או PEG‏ (Percutaneous Endoscopic Gastrostomy). אי נוכחות החזרים גידיים (DTR‏, The Deep Tendon Reflex), (פרט ל–SMA מסוג 3–4 בסוגים אלו ההחזרים עדיין יכולים להיות נוכחים בשלבים התחלתיים של המחלה) היא אופיינית ביותר ואופן כמעט בלעדי ל-SMA וכן פעילות שרירית עצמונית (Fasiculation) של הלשון. שני תסמינים אלו מכוונים ביותר לאבחנת המחלה.

בדיקות אלקטרופיזיולוגיות: תמונה אופיינית המצביעה על תהליך נוירוגני

בדיקת הולכה עצבית (NCV,‏ Nerve Conduction Velocity) תקינה, בשלוב בדיקת אלקטרומיוגרפיה (EMG, ‏Electromyography): המדגימה משרעות (Amplitudes) ענק עם התפרקויות חשמליות עצמוניות (Fibrilations)‏[17]

ביופסיית שריר אופיינית המדגימה נוון קבוצתי והתארגנות סיבי השריר בקבוצות (Grouped atrophy)

ערוב של תאי שריר קטנים מנוונים, תאי שריר קטנים או תאי שריר גדולים המאורגנים בקבוצות. חומרת הפתולוגיה בביופסיית שריר איננה במתאם לחומרת החלה ואיננה יכולה להבדיל בין צורות SMA השונות[18].

הצורות הקליניות: 0-IV ‏SMA type

אבחון המחלה על צורותיה השונות, התבסס בעבר על התמונה הקלינית. אך, מאז העידן המולקולרי האבחנה היא גנטית בעקרה, כולל הגדרת תת- הצורה (Types).

חומרת הצורה הקלינית (Phenotype) תלויה באופן ישיר במספר עותקי SMN2 שיכולים להיות מעותק 1 עד 4 עותקים, ובמקרים נדירים עד 8 עותקים. חולים הנושאים 8 עותקים של SMN2 מוגנים לחלוטין מהמחלה. ממצאים דומים נמצאו בעכברי SMA טרנסגניים (Transgenic)‏[19].

המַאֲגָד (Consortium) הבינלאומי של SMA הגדיר 4 קבוצות קליניות בהתאם לגיל תחילת המחלה וההישגים המוטוריים[20][21].

כוללים במחלה 5 תת-קבוצות:

  • SMA סוג 0: בסוג זה, המחלה מופיעה עוד בחיים העובריים. מאופיינת תנועות עובר מופחתות, חולשת שרירים קיצונית עם אי ספיקה נשימתית כבר בלידה וקיבועים במפרקי הגפיים - Arthrogryposis. תוחלת החיים קצרה ביותר
  • SMA סוג I: או בשמה ההיסטורי מחלת Werding-Hoffmann‏ (253300B#MIM). מחלה זאת היא הצורה החמורה ביותר, מהווה יותר מ-50 אחוזים ממקרי ה-SMA כוללת רפיון (Hypotonia) וחולשת שרירים כללית, המתחילה בששת חודשי החיים הראשונים. החולים אינם מגיעים לישיבה ולהליכה. רוב החולים נושאים 2 עותקים של SMN2‏[19]. ללא טיפול, תוחלת החיים היא עד שנתיים

בשתי הצורות החומרות הללו, עלולה להיות גם מעורבות לבבית[22].

  • SMA סוג II: צורת הביניים (253550#MIM). התסמינים הראשונים מופיעים לאחר גיל 6 חודשים. החולים מגיעים לישיבה, רק מיעוטם מגיעה לעמידה. החולים בסוג זה נושאים 3 עותקים של SMN2‏[13], ורובם מגיעים לחיים בוגרים בשלוב טיפול תמיכתי מסיבי
  • SMA סוג III : המכונה גם מחלת קוגלברג-וולנדר (Kugelberg–Welander disease), הצורה הצעירה (253400#MIM). חולים מסוגלים לשבת וללכת
    • כאשר המחלה מתחילה לפני גיל 3 שנים היא מסווגת כ-IIIa- רובם נושאים 3 עותקים של—2 SMN ורק 44 אחוזים מהם עדיין מסוגלים ללכת בגיל 20. כאשר התסמינים מופיעים אחרי גיל 3 שנים ואפילו בגיל מתקדם, היא מסווגת כ-IIIb. הצורה הבוגרת
  • SMA סוג VI‏ (MIM#271150) רובם נושאים 4–6 עותקי SMN 2. התסמינים לרב מתחילים לאחר גיל 21 והם קלים, יכולת ההליכה נשמרת ותוחלת החיים רגילה[19]

ישנה לעיתים חפיפה בין סוגי המחלה השונים וההפרדה ביניהם לא תמיד חד משמעית.

נוכחותם של סימנים קליניים נוספים שאינם בהכרח חלק מהמחלה, כמו מעורבות של מערכת עצבים מרכזית, מעורבות מוחון או שריר, אינם שוללים את לחלוטין קיום המחלה. ישנם תיאורי מקרים שבהם קיימת מעורבות של העצב המוטורי העליון, מעורבות לבבית, מעורבות שריר-שלד, רמות גבוהות של CK או עורבות מקטעית (Segmental) בלבד ואף דגימה מרקמת שריר האופיינית יותר למחלת שריר מאשר לניוון קבוצתי (Group atrophy) בנוכחות חסר בגן SMN1‏[23]

אבחנה

כאשר התמונה הקלינית ברורה, האבחנה היא מולקולרית ולרוב אין צורך בבדיקות עזר נוספות כמו: אלקטרופיזיולוגיות ו/או ביופסיית שריר, מאחר שאלו הן בדיקות פולשניות ומכאיבות ורצוי להימנע מהן.

האבחון המולקולרי מתבצע באמצעות בדיקת תגובת שרשרת של פולימראז (Polymerase Chain Reaction ,PCR). בכ-97 אחוזים מחולי SMA נמצא חסר הומוזיגוטי (כלומר חסר בשני העתקי הגן), של אקסון 7 ולעיתים גם 8 בגן SMN1 ,5q13 (גנוטיפ 0/0).

ב-5 אחוזים מחולי ה-SMA לא נמצא החסר הומוזיגוטי באקסון 7–8 בגן SMN1, מדובר במצב הקרוי שונה-אללים מורכב (Compound heterozygote) - מצב שבו יש חסר מוחלט של אקסון 7/8 באלל אחד, ואילו באלל השני קיימת מוטציה נקודתית שאיננה מאובחנת באמצעות בדיקת תגובת שרשרת של פולימראז (במקרים אלו, יש לבצע ריצוף (Sequencing) של הגן SMN1.

אבחנה של נשאות מתבצעת על ידי הערכת מספר עותקי SMN1. נוכחות עותק בודד מצביעה על נשאות, אך קיימת בעייתיות באיתור חלק מהנשאים ומתן ייעוץ גנטי, מאחר שב-4 אחוזים מהאוכלוסייה שני עותקים ויותר של הגן נמצאים על אלל אחד, ואילו האלל השני איננו מכיל כלל את הגן, ממצא שלא ניתן לאבחון בבדיקת תגובת שרשרת של פולימראז. במצב זה עדיין יש אפשרות של העברת האלל חסר הגן לצאצאים[11]. כמו כן, בכ-2 אחוזים מהמקרים מתרחשת מוטציה חדשה, או שקיים פסיפס; המוטציה קיימת רק בתאי המין (Gonad cells). בעזרת טכנולוגיות גנטיות חדשות נעשה ניסיון להתגבר על מצבים אלו[24].

החל משנת 2007 קיימת בישראל בדיקת סקר גנטית לאיתור נשאים למחלת ה-SMA.

טיפול

הטיפולים מבוססים על שינוי המנגנונים הגנטיים הנמצאים ביסוד הפתופיזיולוגיה של המחלה, זאת בשילוב טיפולים תמיכתיים ובראשם הטיפול הנשימתי וכן טיפול אורתופדי ותזונתי. איכות החיים של חולי SMA תלויה בגישה כוללנית רב מערכתית. ב-2017 התפרסמו הנחיות המחודשות לגבי טיפול מקובל כוללני בחולי SMA[23].

הבנת המנגנונים הביולוגיים במחלת SMA פותחת אפשרויות טיפוליות באמצעות שתי גישות:

  1. שינוי מנגנונים מולקולריים: שינוי מנגנוני השחבור, השעתוק והשפעה על תרגום SMN1 ו-SMN2. ננקטו גישות מולקולריות שונות: הגברת הביטוי של החלבון המִלְּגַוִּי (Endogenous) SMN-fl המיוצר על ידי SMN2, באמצעות הגברת שעתוק SMN2 על ידי שחזור השחבור התקין של SMN2 pre-mRNA, ייצוב SMN-fl והארכת SMN2D7 G, או באמצעות החדרת גן SMN1 חיצוני באמצעות מוליך נגיפי (Viral vector)
  2. טיפולים שאינם תלויים בגן SMN - עצמו אלא במנגנונים המגנים על תהליכים עצביים, מעכבי Myostatin, אקטיבציה של Troponin או השתלת תאי גזע (Stem cells)

לקבוצה הראשונה שייכות 3 תרופות שהוכרו על ידי ה-FDA‏ (Food and Drug Administration): לטיפול ב-SMA לאחר שהוכחה יעילותם במחקרים קליניים.

  1. Nusinersen (Spinraza)
  2. Risdiplam (Evrysdi)
  3. Onasemnogene Abeparvovec (Zolgensma)

Splicing-Modify Therapy: Nusinersen (Spinraza)

טיפול המכוון להגברת יצור SMN2. במחקרים נמצא גורם המשתק את השיחבור באינטרון 7 בגן SMN2: ISS-N1, דבר הגורם לאי הכללה (SKIPININ) של mRNA - אקסון 7. שימוש ב- AntiSense Oligonucleotides (ASOs) מגביר את הכללת mRNA אקסון -7 ובכך מגביר את יצור ה-SMN2 FL. מכאן שיצור SMN2 באורך מלא עשוי לפצות על העדר ייצור של SMN1. הטיפול שניתן בהפרשי זמן קבועים של כל 4 חודשים לאחר השרייה של 4 זריקות עוקבות לתוך חלל חוט השדרה. הטיפול אושר על ידי ארגון המזון והבריאות האמריקאי FDA וארגון הבריאות האירופאי EMA בשנת 2016 לאחר שהוכח שיפור ניכר בתפקודים המוטוריים של חולי SMA- מסוג 1, במחקרים כפולי סמיות. גם בישראל נכלל בסל התרופות הטיפול לכל חולי SMA מכל סוג שהוא[25][26].

טופלו בעולם מאות חולי SMA מהסוגים השונים ויעילות הטיפול בשיפור התפקודים המוטוריים והנשימתיים, הארכת תוחלת החיים ושיפור איכות החיים עדיין נבחנים, אך מסקנה אחת היא חד–משמעית: ככל שהטיפול יינתן בשלב מוקדם יותר כן סיכויי השיפור בכל המדדים גבוהים יותר.

החסרונות של טיפול זה: Nusinersen איננה חודרת מחסום דם-מוח (Blood Brain Barrier ,BBB) ולכן מחייבת הזרקה לתוך חלל חוט השדרה. התהליך פולשני וקשה לביצוע בחולי SMA, שלרב סובלים מעקמת קשה של עמוד השדרה וכרוכה בסיכוני זיהומים ודלף של נוזל חוט השדרה. בנוסף, השפעת הטיפול מוגבלת רק למערכת העצבים המרכזית (Central Nervous System ,CNS), ללא השפעה רב מערכתית פריפרית במיוחד במערכת עצב- שריר. זאת לאור העדויות מצטברות המצביעות על תפקידו של-SMN במערכות הפריפריות[27][28].

Onasemnogene Abeparvovec (Zolgensma)

טיפול המיועד להחדרת הגן SMN1, לתאי העצב המוטוריים.

הגן SMN1 מוחדר לגרעין של נגיף Adeno- Associated Virus9) AAV9) העובר מחסום דם–מוח וחודר ל-60 אחוזים מהעצבים המוטוריים. ההדבקה בנגיף היא שפירה ולרוב אסימפטומטית. במסגרת מחקר הטיפול הגנטי ניתן ל-12 חולי SMAtype1 והראה שיפור משמעותי בתפקוד המוטורי ובתוחלת החיים של החולים.

היתרונות של טיפול זה הם: מתן סיסטמי וחד פעמי בהזרקה לווריד היקפי. מאחר שמדובר במוליך שהוא נגיפי, לחלק גדול מהמטופלים נוגדנים כנגד הנגיף, דבר שמונע מתן הטיפול. בנוסף התרופה עלולה לגרום לעליה באנזימי הכבד כתוצאה מגרימת דלקת כבדית, עליה ב-Troponin שמקורו בשריר הלב או ירידה במספר הטסיות. תופעות הלוואי הללו מצריכות טיפול בסטרואידים סביב מתן הטיפול ולרוב חולפים לאחר מספר שבועות.

בישראל הטיפול כלול בסל התרופות ומאושר לכל סוגי ה-SMA עד גיל שנתיים[29][30].

Risdiplam (Evrysdi)

מולקולה קטנה (RG7916, RO7034067) הניתנת פומית עם פיזור מרכזי ופריפרי המשפיעה על השחבור של SMN2 mRNA. מחקרים קליניים הוכיחו את יעלות הטיפול בכל סוגי ה-SMA כולל עליית ברמת החלבון בדם ושיפור בתפקודים המוטוריים. הטיפול רשום בישראל אך טרם כלול בסל התרופות, בשלב זה ניתן רק כטיפול חמלה במספר מרכזים בארץ[31][32][33].

שלוש התרופות הנזכרות מעלה, אושרו על ידי ארגון המזון והתרופות האמריקאי (FDA).

ניסויים קליניים עדכניים

נכון לסוף העשור הראשון של המאב ה-21, נערכים בעולם מספר ניסויים קדם וקליניים שמטרתם הארכת חייו של הגרעין המוטורי, בין על ידי מניעת המוות התאי המתוכנן, או על ידי תהליכים גנטיים המיועדים להגברת הביטוי של 2SMN, הגברת יצור 1SNN, הפחתה בפרוק חלבוני SMN או במנגנוני הגנה. זאת בשימוש בתרופות חדשות המבססות על התהליכים הפתופיזיולוגיים באמצעות שימוש בתרופות קיימות, למטרה שונה (Repurposing).

Branaplam (LMI070)

Branaplam - טיפול פומי, שמטרתו הכללת אקסון 7 ב-Transcript של SMN2. המחקר נמצא בפאזה I-II בחולי SMA Type I תוצאותיו הראשוניות מעודדות[34].

ייצוב ה-SMA באמצעות תרופות אנטיביוטיות ידועות, כמו; Aminoglycoside antibiotics/ Azithromycin, אשר ממסכות את Codon הפסק (Stop codon) ומאפשרות המשך קריאת רצף הנוקלאוזידים (Read-through), תרופות אלו עדיין נמצאות בשלבים ראשונים של המחקר[35].

תרופות שאינן פועלות באופן ישיר על SMN

תרופות בעלות השפעה מגינה על התאים העצביים (Neuroprotective), מיועדות במיוחד לחולי SMA כרוניים, מסוג I, II ,כמו: Riluzole, המחקר נמצא בפאזה II-III, תוצאותיו אינן מעודדות[36].

  • מעכבי Myostatin:
Myostatin - פקטור צמיחה הנמצא בעקר בתאי שריר ומונע גדילת יתר שלהם, עיכוב שלו עשוי, לשפר את מסת וכוח השרירים.
SRK-015 ‏(Follisttin‏ Scholar Rock), מעכבי ביטוי של Myostatin במנגנונים שונים, נמצאים בשלבי מחקר פרה קליני שונים בחלקם תוצאות חיוביות[37][38]
  • פעילות על סינפסה עצב-שריר - Neuromuscular Junction) NMJ):
Pyridostigmine (Mestinon)
Aminopyridine ,4-AP (Ampyra),
תרופות הפועלות להגברת Acetylcholine ב-NMJ, ונמצאו כמשפרות את כוח השרירים בחולי SMA מסוג II-III . נמצאות בשלבי מחקר קליניים שונים[39][40]
  • השתלת תאי אב (Stem cells):
השתלת תאי אב לאורך חוט השידרה אשר יהוו פוטנציאל להתהוות תאי עצב חדשים בריאים, ללא נוכחות המוטציה. ניסויים בחיות מעבדה בשלבים פרה-קליניים הראו תוצאות מעודדות, אך עדיין לא נבדקה השפעתם על התפקוד המוטורי[41]
  • שילוב של מספר תרופות:
אשר עובדות במנגנונים שונים, מהווה פוטנציאל טיפולי מבטיח, נוסה שילוב תרופתי של Nusinerssn ו-Zolgensma במספר קטן של חולי SMA מסוג I. השפעות ארוכות טווח עדיין צריכות להיבחן[42].

לא כל התרופות, אף על פי שהראו עליה בנוכחות חלבון SMN הביאו לשיפור קליני בתפקודים המוטוריים לכן הופסק הניסוי בהם.

הפרוגנוזה במהלך הטבעי של המחלה

  • SMA סוג I - החולים לא מגיעים אף פעם לישיבה ולהליכה, ובדרך כלל מתים במהלך השנתיים הראשונות לחיים. עם זאת, תוארו מקרים נדירים של סוג זה עם הישרדות ארוכה יותר[42]
  • SMA סוג II - החולים מגיעים לישיבה, אבל אינם מגיעים להליכה עצמאית. תוחלת החיים היא מעבר לגיל שנתיים
  • SMA סוג III - החולים מסוגלים לשבת וללכת. ב-IIIa רק 44 אחוזים מהחולים עדיין מסוגלים ללכת בגיל 20, ב-IIIb ‏90 אחוזים מהחולים עדיין ניידים בגיל זה[43]. שתי תת-הקבוצות תוחלת החיים רגילה
  • SMA סוג IV - תוחלת חיים רגילה

הפרוגנוזה של חולי SMA, משתנה בעקבות הטיפולים השונים. במיוחד חולים מסוג I, אשר מאותרים וממטופלים בשלבים ראשונים של המחלה. שבלי הטיפולים המתקדמים, לא היו שורדים מעבר למספר חודשים. עדיין אין מספיק פרספקטיבה באשר ליעילותם או תופעות הלוואי של הטיפולים לאורך שנים.

דגלים אדומים

תינוק או פעוט

  • Hypotonia
  • תנוחת " צפרדע", עם הפחתת תנועות חמורה של החלקים הרחקניים של הגפיים
  • קשיי נשימה במיוחד של הבין צלעתיים
  • עירני, תיקשורתי
  • העדר החזרים גידיים - סימן מובהק
  • פסיקולציות (Fasiculations, רעד) בלשון

בגיל הילדות והנערות

  • קשיים מוטורים
  • הליכת "ברווז"
  • העדר החזרים גידיים או מופחתים ביותר
  • רמת CK מוגברת במידה קלה ביותר
  • פסיקולציות בלשון ובשרירים
  • קוגניציה שמורה

ביבליוגרפיה

  1. ↑ Grohmann K, Varon R, Stolz P, Schuelke M, Janetzki C, Bertini E, Bushby K, Muntoni F, Ouvrier R, Van Maldergem L, Goemans NM, Lochmüller H, Eichholz S, Adams C, Bosch F, Grattan-Smith P, Navarro C, Neitzel H, Polster T, Topaloğlu H, Steglich C, Guenther UP, Zerres K, Rudnik-Schöneborn S, Hübner. Infantile spinal muscular atrophy with respiratory distress type 1 (SMARD1) C.Ann Neurol. 2003 Dec;54(6):719-24.
  2. ↑ Kaindl AM, Guenther UP, Rudnik-Schöneborn S, Varon R, Zerres K, Schuelke M, Hübner C, von Au K. Spinal muscular atrophy with respiratory distress type 1 (SMARD1). J Child Neurol. 2008 Feb;23(2):199-204.
  3. ↑ Auer-Grumbach M, Olschewski A, Papic L, Kremer H, McEntagart ME, Uhrig S, et al. Alterations in the ankyrin domain of TRPV4 cause congenital distal SMA, scapuloperoneal SMA and HMSN2C. Nat Genet 010; 42: 160–4.
  4. ↑ Ueda Y, Suganuma T, Narumi-Kishimoto Y, Kaname T, Sato T. A case of severe autosomal dominant spinal muscular atrophy with lower extremity predominance caused by a de novo BICD2 mutati Brain Dev. 2021 Jan;43(1):135-139.
  5. ↑ Balak CD, Hunter JM, Ahearn ME, Wiley D, D'urso G, Baumbach-Reardon L. Functional characterizations of rare UBA1 variants in X-linked spinal muscular atrophy. F1000Res. 2017; 6:1636.
  6. ↑ Breza M, Koutsis G. Kennedy's disease (spinal and bulbar muscular atrophy): a clinically oriented review of a rare disease. J Neurol. 2019 Mar;266(3):565-573.
  7. ↑ Topaloglu H, Melki J .Spinal muscular atrophy associated with progressive myoclonus epilepsy. Epileptic Disord. 2016 Sep 1;18(S2):128-134: Review
  8. ↑ Pontocerebellar hypoplasia with Spinal muscular atrophy (PCH1A)
  9. ↑ Renbaum P, Kellerman E, Jaron R, Geiger D, Segel R, Lee M, King MC, Levy-Lahad E.Am. Spinal muscular atrophy with pontocerebellar hypoplasia is caused by a mutation in the VRK1 gene. J Hum Genet. 2009 Aug;85(2):281-9.
  10. ↑ Cusin V, Clermont O, Gérard B, et al. Prevalence of SMN1 deletion and duplication in carrier and normal populations: Implication for genetic counseling. J Med Genet 2003;40(4):39
  11. ↑ 11.0 11.1 11.2 Brzustowicz LM, Lehner T, Castilla LH, et al. Genetic mapping of chronic childhood-onset spinal muscular atrophy to chromosome 5q11.2-13.3. Nature. 1990;344(6266):540-54
  12. ↑ Roy N, Mahadevan MS, McLean M, et al. The gene for neuronal apoptosis inhibitory protein is partially deleted in individuals with spinal muscular atrophy. Cell 1995;80(1):155-165
  13. ↑ 13.0 13.1 13.2 Hahnen E, Schönling J, Rudnik-Schöneborn S, et al. Wirth Missense mutations in exon 6 of the survival motor neuron gene in patients with spinal muscular atrophy (SMA). Hum Mol Genet 1997;6(5):821-825
  14. ↑ Oprea GE, Krober S, McWhorter ML, et al. Plastin 3 is a protective modifier of autosomal recessive spinal muscular atrophy. Science 2008;320:524-527
  15. ↑ Jiang J, Huang J, Gu J, Cai X, Zhao H, Lu H. Genomic analysis of a spinal muscular atrophy (SMA) discordant family identifies a novel mutation in TLL2, an activator of growth differentiation factor 8 (myostatin): a case report BMC Med Genet. 2019 Dec 30;20(1):204
  16. ↑ Ravindra N. Singh, Matthew D. Howell, Eric W. Ottesen, Natalia N. Singh Biochim Biophys Diverse role of Survival Motor Neuron Protein. Acta. 2017 Mar; 1860(3): 299–315.
  17. ↑ W David Arnold, Paul N Porensky , Vicki L McGovern , Chitra C Iyer , Sandra Duque, Xiaobai Li , Kathrin Meyer , Leah Schmelzer , Brian K Kaspar , Stephen J Kolb , John T Kissel, Arthur H M Burghes. Electrophysiological biomarkers in spinal muscular atrophy: proof of concept.
  18. ↑ E L Zalneraitis , J J Halperin, M L Grunnet, B S Russman, N Peress. Muscle biopsy and the clinical course of infantile spinal muscular atrophy. J Child Neurol. 1991 Oct;6(4):324-8
  19. ↑ 19.0 19.1 19.2 Wirth B, Brichta L, Schrank B, et al. Mildly affected patients with spinal muscular atrophy are partially protected by an increased SMN2 copy number. Hum Genet 2006;119(4):422-428
  20. ↑ Munsat TL, Davies KE. International SMA consortium meeting. (26-28 June 1992, Bonn, Germany). Neuromuscul Disord. 1992;2(5-6):423-428
  21. ↑ Zerres K, Rudnik-Schöneborn S. Natural history in proximal spinal muscular atrophy. Clinical analysis of 445 patients and suggestions for a modification of existing classifications. Arch Neurol 1995;52(5):518-523
  22. ↑ C. A. Wijngaarde1, A. C. Blank, M. Stam1 , R. I. Wadman , L. H. van den Berg and W. L. van der Pol. Cardiac pathology in spinal muscular atrophy: a systematic review. Orphanet Journal of Rare Diseases (2017) 12:67
  23. ↑ 23.0 23.1 2017 Standards of Care for Spinal Muscular Atrophy (SMA) / The Guide to the 2017 International Standards of Care
  24. ↑ Ogino S, Leonard DG, Rennert H, et al. Genetic risk assessment in carrier testing for spinal muscular atrophy. Am J Med Genet. 2002;110(4):301-307
  25. ↑ Finkel, R.S.; Mercuri, E.; Darras, B.T.; Connolly, A.M.; Kuntz, N.L.; Kirschner, J.; Chiriboga, C.A.; Saito, K.;Servais, L.; Tizzano, E.; et al. Nusinersen versus Sham Control in Infantile-Onset Spinal Muscular Atrophy. N. Engl. J. Med. 2017, 377, 1723–1732
  26. ↑ Wadman, R.I.; van der Pol, W.L.; Bosboom, W.M.; Asselman, F.L.; van den Berg, L.H.; Iannaccone, S.T.;Vrancken, A.F. Drug treatment for spinal muscular atrophy types II and III. Cochrane Database Syst. Rev. 2020
  27. ↑ Talbot, K.; Tizzano, E.F. The clinical landscape for SMA in a new therapeutic era. Gene. Ther. 2017, 24,529–533
  28. ↑ Hamilton G, Gillingwater TH. Spinal muscular atrophy: going beyond the motor neuron. Trends Mol Med 2013; 19: 40–50. 20 Harding BN, Kariya S, Monani UR, Chung WK, Benton M, Yum SW et al. Spectrum of neuropathophysiology in spinal muscular atrophy type I. J Neuropathol Exp Neurol 2015; 74: 15–2
  29. ↑ Lowes, L.P.; Alfano, L.N.; Arnold, W.D.; Shell, R.; Prior, T.W.; McColly, M.; Lehman, K.J.; Church, K.; Sproule, D.M.; Nagendran, S.; et al. Impact of Age and Motor Function in a Phase 1/2A Study of Infants With SMA Type 1 Receiving Single-Dose Gene Replacement Therapy. Pediatr. Neurol. 2019, 98, 39–45.
  30. ↑ Shell, R.; Day, J.W.; Chiriboga, C.A.; Crawford, T.O.; Darras, B.T.; Finkel, R.S.; Connolly, A.M.; Lannaccone, S.T.Kuntz, N.L.; Peña, L.D.M.; et al. Onasemnogene Abeparvovec Gene-Replacement Therapy for Spinal Muscular Atrophy Type 1: Pivotal Phase 3 Study (STR1VE) Update. In Proceedings of the Cure SMA 23rd Annual SMA Researcher Meeting, Anaheim, CA, USA, 28–30 June 2019
  31. ↑ Sturm, S.; Gunther, A.; Jaber, B.; Jordan, P.; Al Kotbi, N.; Parkar, N.; Cleary, Y.; Frances, N.; Bergauer, T.;Heinig, K.; et al. A phase 1 healthy male volunteer single escalating dose study of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of risdiplam (RG7916, RO7034067), a SMN2 splicing modifier. Br. J. Clin. Pharmacol.2019, 85, 181–193.
  32. ↑ Seabrook, T.; Baranello, G.; Servais, L.; Day, J.W.; Deconinck, N.; Mercuri, E.; Klein, A.; Darras, B.; Masson1, R.;Kletzl11, H.; et al. FIREFISH part 1: Early clinical results following an increase of SMN protein in infants with type 1 spinal muscular atrophy (SMA) treated with Risdiplam (RG7916). In Proceedings of theCommunication Presented at MDA Clinical & Scientific Conference, Orlando, FL, USA, 13–17 April 2019.
  33. ↑ Roche. Roche’s Risdiplam Meets Primary Endpoint in Pivotal SUNFISH Trial in People with Type 2 or 3 Spinal Muscular Atrophy. Available online: https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2019-11-11.htm(accessed on 16 March 2019 New two-year data show Roche’s Evrysdi (risdiplam) continues to demonstrate improvement or maintenance of motor function in people aged 2-25 with Type 2 or Type 3 Spinal Muscular Atrophy (SMA). Available online: https://www.roche.com › releases › med-cor-2021-03-16
  34. ↑ Jevtic, S.; Carr, D.; Dobrzycka-Ambrozevicz, A. Branaplam in Type 1 spinal muscular atrophy: Second part of a phase I/II Study. In Proceedings of the Cure SMA 23rd Annual SMA Researcher Meeting, Anaheim, CA, USA,28–30 June 2019
  35. ↑ Calder, A.N.; Androphy, E.J.; Hodgetts, K.J. Small Molecules in Development for the Treatment of Spinal Muscular Atrophy. J. Med. Chem. 2016, 59, 10067–10083
  36. ↑ Haddad, H.; Cifuentes-Diaz, C.; Miroglio, A.; Roblot, N.; Joshi, V.; Melki, J. Riluzole attenuates spinal muscular atrophy disease progression in a mouse model. Muscle Nerve 2003, 28, 432–437.
  37. ↑ Long, K.K.; O’Shea, K.M.; Khairallah, R.J.; Howell, K.; Paushkin, S.; Chen, K.S.; Cote, S.M.;Webster, M.T.;Stains, J.P.; Treece, E.; et al. Specific inhibition of myostatin activation is beneficial in mouse models of SMAtherapy. Hum. Mol. Genet. 2019, 28, 1076–1089
  38. ↑ Chyung, Y. Interim Results from a Phase 1 Study of S RK-015, a Fully Human Monoclonal Antibody thatInhibits Myostatin Activation. In Proceedings of the CureSMA 23rd Annual SMA Researcher Meeting,Anaheim, CA, USA, 28–30 June 2019.
  39. ↑ Stam, M.;Wadman, R.I.;Wijngaarde, C.A.; Bartels, B.; Asselman, F.L.; Otto, L.A.M.; Goedee, H.S.; Habets, L.E.;de Groot, J.F.; Schoenmakers, M.; et al. Protocol for a phase II, monocentre, double-blind, placebo-controlled,cross-over trial to assess ecacy of pyridostigmine in patients with spinal muscular atrophy types 2-4(SPACE trial). BMJ Open 2018, 8, e019932
  40. ↑ Pandolfi, F.; De Vita, D.; Bortolami, M.; Coluccia, A.; Di Santo, R.; Costi, R.; Andrisano, V.; Alabiso, F.; Bergamini, C.; Fato, R.; et al. New pyridine derivatives as inhibitors of acetylcholinesterase and amyloidag regation. Eur. J. Med. Chem. 2017, 141, 197–210
  41. ↑ Corti, S.; Nizzardo, M.; Nardini, M.; Donadoni, C.; Salani, S.; Ronchi, D.; Saladino, F.; Bordoni, A.; Fortunato, F.;Del Bo, R.; et al. Neural stem cell transplantation can ameliorate the phenotype of a mouse model of spinalmuscular atrophy. J. Clin. Investig. 2008, 118, 3316–3330
  42. ↑ 42.0 42.1 Lee, B.H.; Collins, E.; Lewis, L.; Guntrum, D.; Eichinger, K.; Voter, K.; Abdel-Hamid, H.Z.; Ciafaloni, E. Combination therapy with nusinersen and AVXS-101 in SMA type 1. Neurology 2019, 93, 640–641
  43. ↑ Borkowska J, Rudnik-Schoneborn S, Hausmanowa-Petrusewicz I, et al. Early infantile form of spinal muscular atrophy (Werdnig-Hoffmann disease) with prolonged survival. Folia Neuropathol 2002;40(1):19-26

קישורים חיצוניים

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר מירה גינזברג, אחראית מחלות עצב-שריר, מרפאה מטבולית-גנטית-נוירולוגית, מרכז רפואי וולפסון, חולון; ד"ר דורית לב, מנהלת המכון לגנטיקה רפואית ומנהלת שותפה, מרפאה מטבולית-גנטית-נוירולוגית, מרכז רפואי וולפסון, חולון


פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, מאי 2009, גיליון מס' 68, מדיקל מדיה