האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6756 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6756 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

הבדלים בין גרסאות בדף "מחלות ריאה אינטרסטיציאליות - Interstitial lung diseases"

מתוך ויקירפואה
 
(21 גרסאות ביניים של 3 משתמשים אינן מוצגות)
שורה 1: שורה 1:
−
{{ערך בבדיקה}}
 
−
 
 
{{מחלה
 
{{מחלה
−
|תמונה=
+
|תמונה=End-stage interstitial lung disease (honeycomb lung).jpg
 
|כיתוב תמונה=
 
|כיתוב תמונה=
−
|שם עברי= לייפת ריאתית ראשונית - טיפול בפירפנידון ובנינטדניב
+
|שם עברי= מחלות ריאה אינטרסטיציאליות
−
|שם לועזי= Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF) – Treatment with Perfenidone and Nintedanib
+
|שם לועזי= Interstitial lung diseases
−
|שמות נוספים=
+
|שמות נוספים=Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF),  Diffuse parenchymal lung disease (DPLD)
−
|ICD-10=
+
|ICD-10={{ICD10|J|84|9|j|80}}
−
|ICD-9=
+
|ICD-9={{ICD9|518.89}}, {{ICD9|508.1}}, {{ICD9|515}}, {{ICD9|516.3}}, {{ICD9|714.81}}, {{ICD9|770.7}}
 
|MeSH=
 
|MeSH=
−
|יוצר הערך= ד"ר אמיר בר-שי {{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
+
|יוצר הערך= ד"ר מיכאל קסירר
 
|אחראי הערך=
 
|אחראי הערך=
 
}}
 
}}
−
{{הרחבה|לייפת ריאתית ראשונית}}
+
{{הרחבה|מחלת ריאות אינטרסטיציאלית}}
−
לא אחת יושב רופא הריאות מול חולה פיברוזיס ריאתית אידיופטית בתחושת חוסר אונים לנוכח העובדה שכמעט ואין בידיו כל אפשרויות טיפוליות. במרבית המחלות הן הדלקתיות והן הגידוליות עומדות לרשות הרופא המטפל אפשרויות טיפוליות שונות ומגוונות, אשר גם אם שיעור הצלחתן נמוך, הן נוטעות תקווה בלב החולים ואופטימיות זהירה, תחושות שעד עתה לא ניתן היה לספק לחולי IPF. בחודש האחרון התפרסמו שני מחקרים גדולים ומבוססים המשנים את המציאות הקשה הזאת. לאחר תקופה ארוכה של מחקרים שליליים רבים בתחום מחלה חשוכת מרפא זו, וחוסר אמונה כי תרופה כלשהי תוכל לשנות את המהלך הממאיר של המחלה, עושה רושם ששתי תרופות חדשות פותחות עידן חדש לחולי IPF.
+
משפחת מחלות הריאה האינטרסטציציאליות (ILD{{כ}}, Interstitial lung diseases) כוללות קבוצה הטרוגנית גדולה של מחלות ריאה שהמשותף להם היא פגיעה נרחבת של רקמת הריאה כתוצאה מהסננה דלקתית ותהליכי [[Fibrosis]] והצטלקות. כתוצאה, נפגעת פעילות הריאות, והחולים סובלים מ[[קוצר נשימה]], [[שיעול]], פגיעה באיכות החיים, מגבלת מאמץ, ועד [[כשל נשימתי]].
 +
 
 +
מקובל לחלק את מחלות הריאה האינטרסטיציאליות לאלו שסיבתן ידועה מול האידיופתיות (Idiopathic) או בין המחלות המוגבלות לריאה לאילו המערבות מערכות נוספות. החלוקה המקובלת מפרידה בין מספר קטגוריות{{הערה|שם=הערה1|Wijsenbeek M, Cottin V. Spectrum of Fibrotic Lung Diseases. N Engl J Med. 2020 Sep 3;383(10):958-968. doi: 10.1056/NEJMra2005230. PMID: 32877584}}:
 +
 
 +
#סיבוך מאוחר של מחלה ריאתית ספציפית כמו [[Sarcoidosis]] או [[פנאומוניה אאוזינופילית]] (Eosinophilic pneumonia)
 +
#חשיפה לגורם חיצוני, כגון חשיפה סביבתית, תעסוקתית, תרופות או [[קרינה בלתי מייננת|קרינה]]
 +
#מחלה אינטרסטיציאלית כחלק או כביטוי יחיד של [[מחלה אוטואימונית]] סיסטמית (Systemic autoimmune disease) כגון [[סקלרודרמה|Scleroderma]], [[דלקת פרקים שגרונית]] (Rheumatoid arthritis), [[מיופתיה|מיופתיות]],  ו[[תסמונת שיוגרן|תסמונת Sjogren]]
 +
# מחלות אינטרסטיציאליות אידיופתיות. המחלה השכיחה ביותר בקבוצה זו היא IPF{{כ}} ([[Idiopathic Pulmonary Fibrosis]]). בנוסף, ישנן מספר מחלות נוספות בקבוצה זו, הנבדלות במהלך ובמראה הרדיולוגי.
 +
 
 +
Fibrosis ריאתי יכול להופיע גם כסיבוך של פגיעה ריאתית קשה מכל סיבה, כמו [[ARDS]]{{כ}} (Acute Respiratory Distress Syndrome)  או זיהומים ריאתיים, ומופיעים גם דיווחים על Fibrosis ריאתי בעקבות [[קורונה#SARS-CoV-2 / nCoV-2019|COVID-19]]. עם זאת Fibrosis משני לזיהום ריאתי, להבדיל ממחלה או חשיפה, נוטה להיות יציב לאורך זמן.
 +
 
 +
המחלה הטיפוסית בקבוצת המחלות האינטרסטיציאליות היא IPF. מדובר במחלה כרונית, לא הפיכה, המתקדמת במהירות יחסית, ומביאה לכשל נשימתי ומוות בתוך שנים בודדות{{הערה|שם=הערה2|Raghu G, Chen SY, Yeh WS, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis in US Medicare beneficiaries aged 65 years and older: incidence, prevalence, and survival, 2001-11. Lancet Respir Med. 2014 Jul;2(7):566-72. doi: 10.1016/S2213-2600(14)70101-8. Epub 2014 May 27. PMID: 24875841.}}{{הערה|שם=הערה3|Marina Duobková  , Jan vancar, Michal Svodova, et al.  EMPIRE Registry, Czech Part: Impact of demographics, pulmonary function and HRCT on survival and clinical course in idiopathic pulmonary fibrosis. Clin Respir J. 2018 Apr;12(4):1526-1535. doi: 10.1111/crj.12700. PMID: 28862397.}}. המחלה מאופיינת בתבנית היסטופתולוגית (Histopathologic) ייחודית של מוקדי Fibrosis, והצטלקות אופיינית בתבנית "חלת דבש" (Honeycomb). המחלה נחשבה שנים רבות לחשוכת מרפא, אולם אושרו לשימוש (ונכנסו לסל התרופות) שתי תרופות אנטי-פיברוטיות, [[Nintedanib]] ו-[[Pirfenidone]] המורידות את קצב אובדן רקמת הריאה, ומעכבות את התקדמות המחלה.
 +
 
 +
להבדיל מ-IPF שהיא בעיקרה מחלה פיברוטית ראשונית, במחלות אינטרסטיציאליות שאינן IPF, התהליך הפתולוגי המוביל הוא שפעול דלקתי, עם תהליך פיברוטי משני. מחלות אלו מופיעות לרוב בגלאים צעירים יותר, מהלך איטי יותר, עם תגובה טובה יחסית לטיפול, הכולל בעיקר הפסקת חשיפה, וטיפול אימונוסופרסיבי. במרבית המקרים ניתן לצפות לשיפור בעקבות הטיפול ולעיתים עד כדי החלמה מלאה.
 +
 
 +
למרות האמור לעיל, גם בתוך קבוצת המחלות האינטרסצטיציאליות שאינן IPF, ישנה תת-קבוצה עם פנוטיפ ([[Phenotype]]) קליני דומה ל IPF המתבטא בקוצר נשימה גובר, החמרת [[תפקודי ריאה]], ומאפיינים רדיולוגים של מחלה פיברוטית המתקדמים לאורך זמן. קבוצה זו קרויה PF-ILD {{כ}} (Progressive Fibrosing ILD). מקובל להעריך ש-30-15 אחוזים מהחולים עם מחלת ריאות אינטרסטיציאלית סובלים מ-PF-ILD{{כ}}{{הערה|שם=הערה4|Faverio P, Piluso M, De Giacomi F, et al. Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases: Prevalence and Characterization in Two Italian Referral Centers. Respiration. 2020;99(10):838-845. doi: 10.1159/000509556. PMID: 33264777.}} אולם בהיעדר הגדרה מוסכמת אחת, שכיחות המחלה משתנה בעבודות השונות. עדויות מהשנים האחרונות מלמדות שגם קבוצה זו יכולה ליהנות מטיפול אנטי-פיברוטי, ומכאן החשיבות שבזיהוי פנוטיפ זה. 
 +
 
 +
{{ש}}מחלות אינטרסטיציאליות מהוות אתגר אבחנתי וטיפולי. ההחלטה על הטיפול צריכה להתקבל לאחר קבלת האבחנה ובהתאם למהלך המחלה. במרבית המקרים האבחנה יכולה להתקבל לאחר תשאול מדוקדק ובדיקה גופנית, יחד עם [[HRCT]]{{כ}} (High Resolution Computer Tomography), ושלילת מחלה סיסטמית. עיבוד הנתונים צריך להתבצע בדיון רב-תחומי לצורך דיוק האבחנה, קביעת צורך ב[[ביופסיה ריאתית]] (Lung biopsy), והחלטה על הטיפול המתאים. הטיפול והמעקב אחר החולים צריך להיות במרכז רפואי בעל ניסיון באבחון, ניטור וטיפול בחולים אלו.
 +
 +
 
 +
==גישה אבחנתית==
 +
הביטויים הקלינים של מחלת ריאות אינטרסטציאלית כוללים בעיקר שיעול יבש, קוצר נשימה גובר, שמוחמר במאמץ, ומגבלת פעילות. במרבית המקרים, המחלה מאובחנת לאחר חודשים ואף שנים מתחילת המחלה. יש צורך בתשאול מפורט כולל סיפור משפחתי, וחיפוש אחר ביטויים סיסטמיים נוספים, כגון [[תסמונת ריינו|תסמונת Raynaud]], מחלה מפרקית, מעורבות עורית. בנוסף, יש לשאול על חשיפה תעסוקתית ותרופתית. כחלק מהבירור, יש צורך בבדיקות סרולוגיות ל[[מחלות קולגן|מחלות Collagen]], מאחר ופגיעה ריאתית יכולה להיות הביטוי הראשון של מחלה אוטואימונית סיסטמית.
 +
 
 +
[[CT]] בחתכים דקים (HRCT) הוא הכלי האבחוני העיקרי בזיהוי מחלה פיברוטית ריאתית. הביטויים הרדיולוגים כוללים עיבוי המחיצות האינטרלובולאריות (Intralobular, Reticular), ירידת נפח, [[ברונכיאקטזיות]] (Bronchiectasis) משיכה, ובשלבים מתקדמים של Fibrosis הופעת תבנית "חלת דבש". תבנית רדיולוגית אופיינית מאפשרת אבחנה בסבירות גבוהה. תבנית [[UIP]]{{כ}} (Usual Interstitial Pneumonia) בהדמיית חזה מנבאת מהלך פרוגנוסטי חמור יותר בלי תלות באתיולוגיה של המחלה האינטרסטיצאלית. דבר המלמד שלתבנית המורפולוגית יש יותר משמעות פרוגנוסטית מאשר לאתיולוגיה הספציפית{{הערה|שם=הערה5|Ryerson CJ, Vittinghoff E, Ley B, et al. Predicting survival across chronic interstitial lung disease: the ILD-GAP model. Chest. 2014 Apr;145(4):723-728. doi: 10.1378/chest.13-1474.}}.
  
−
פיברוזיס ריאתית אידיופטית (IPF=Idiopathic Pulmonary Fibrosis) מוגדרת כמחלת ריאות אינטרסטיציאלית כרונית פרוגרסיבית מסיבה לא ידועה, והיא המחלה השכיחה ביותר מתוך קבוצת מחלות הריאה האינטרסטיציאליות (ILD = Interstitial Lung Diseases). המחלה מוגבלת לריאות, ומאופיינת בהחמרה הדרגתית ומתקדמת בקוצר נשימה ובתפקודי הריאות וקשורה בפרוגנוזה קשה.1 היארעות המחלה בעולם המערבי מוערכת בין 6.8 ל-16.3 ל-100,000 איש, מופיעה בשכיחות הגבוהה ביותר בין העשור החמישי לשביעי של החיים, ושיעור התמותה שלה גבוה יותר משיעורי התמותה של סוגי סרטן רבים (שיעור הישרדות של 50%, 3 שנים לאחר האבחנה). האטיולוגיה ל-IPF איננה ידועה אך גורמי סיכון אחדים נמצאו קשורים להתפתחות המחלה כגון עישון סיגריות, חשיפה סביבתית, גורמים מיקרוביאליים, החזר קיבתי ושטי (GERD) וגורמים גנטיים. סימן ההיכר ההיסטופתולוגי והקריטריון העיקרי לאבחון הוא הופעה הטרוגנית של אזורי פיברוזיס והצטלקות ושינויי חלת דבש (Honey-Combing), אם כי בשנים האחרונות די בתמונה רנטגנית טיפוסית בטומוגרפיה ממוחשבת ברזולוציה גבוהה (HRCT) כדי לבצע אבחנה. התמונה הרנטגנית הטיפוסית כוללת שינויים פיברוטיים הממוקמים בעיקר באזורים תת-פלאורליים באונות התחתונות, פסים רטיקולריים ושינויי חלת דבש.1
+
תפקודי ריאה (Spirometry) מאפשרים לזהות את חומרת הפגיעה, ומשמשים כלי מרכזי במעקב אחר קצב התקדמות המחלה, קביעת התאמה לטיפול, ומדד ליעילות הטיפול. בחולים עם מחלה אינטרסטיציאלית תפקודי הריאה מציגה תבנית רסטרקטיבית [FVC{{כ}} (Forced Vital Capacity) ו-FEV1{{כ}} (Forced Expiratory Volume at 1 second) נמוכים, ויחס זרימות FEV1/FEV גבוה] נפחי ריאה [TLC{{כ}} (Total Lung Capacity) ו–RV{{כ}} (Residual Volume)] נמוכים, יחד עם דיפוזיה ירודה לפחמן חד-חמצני (Diffusing capacity  of Lung for Carbon monoxide ,DLCO). עם זאת צריך לזכור שתפקודי ריאה תקינים לא שוללים Fibrosis ריאתי.  
  
−
מחקרים רבים נעשו לבדיקת השפעת מרכיבים פרמקולוגיים שונים על מהלך ה-IPF והמחלות הנלוות (Co-morbidities), אולם רובם ככולם סוכמו כשליליים. ההמלצה היום היא כי לאחר אבחנת IPF יש להציע למטופל טיפול בחמצן ושיקום ריאתי, והצטרפות למחקרים קליניים. כמו כן קיימת המלצה לטפל במחלות הנלוות - (Proton PumpInhibitors) PPI לGERD- וטיפול ביתר לחץ דם ריאתי נלווה, אשר נמצאו כמשפרים באופן מינימלי את הפרוגנוזה של החולים.3,2 בעשור האחרון הייתה נטייה לטפל בחולי IPF בתשלובת של פרדניזון ואזתיופרין בתוספת (N Acetyl Cysteine) NAC, וזאת על בסיס מחקר IFIGENIA,4 שבו טיפול בתשלובת משולשת זו הוביל לשמירה על תפקודי הריאות של החולים יותר מאשר מתן פרדניזון ואזתיופרין בלבד. להוכחת האפקט של טיפול אימונוסופרסיבי/אימונומודולטורי זה נערך מחקר PANTHER-IPF, אשר השווה 3 זרועות טיפוליות: תשלובת משולשת (פרדניזון+אזתיופרין+NAC), NAC בלבד או פלצבו. בתאריך 14 באוקטובר 2011 הופסק המחקר טרם סיומו בשל תמותה מוגברת של החולים בזרוע הטיפול בתשלובת המשולשת יחסית ל-NAC בלבד או לפלצבו.5 מאז, הטיפול בתשלובת המשולשת הוגדר כמזיק ואינו בשימוש. שתי הזרועות האחרות של המחקר קיבלו אישור להמשיך.
+
כאשר ההיסטוריה הרפואית, ממצאי הבדיקה הגופנית, תוצאות המעבדה וההדמיה לא מאפשרים אבחנה יש צורך לעיתים בבדיקות פולשניות, בעיקר [[ברונכוסקופיה]] עם שטיפות אלבאולריות ([[Bronchoalveolar lavage]]) לצורך דיפרנציאל תאים ושלילת מחלה זיהומית, ובמקרים מסויימים גם ביופסיה ריאתית{{הערה|שם=הערה6|Raghu G, Remy-Jardin M, Myers JL, et al. American Thoracic Society, European Respiratory Society, Japanese Respiratory Society, and Latin American Thoracic Society. Diagnosis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2018 Sep 1;198(5):e44-e68. doi: 10.1164/rccm.201807-1255ST. PMID: 30168753.}}. אבחנה היסטופתולוגית מחייבת במקרים רבים נפח רקמה גדול, ולכן הביופסיה המועדפת היא בשיטת [[Cryobiopsy]] המאפשרת דגימת קטעי רקמה גדולים יחסית, ביעילות אבחנתית דומה לזו המתקבלת בביופסיה פתוחה{{הערה|שם=הערה7|Troy LK, Grainge C, Corte TJ, et al. Cryobiopsy versus Open Lung biopsy in the Diagnosis of Interstitial lung disease alliance (COLDICE) Investigators. Diagnostic accuracy of transbronchial lung cryobiopsy for interstitial lung disease diagnosis (COLDICE): a prospective, comparative study. Lancet Respir Med. 2020 Feb;8(2):171-181. doi: 10.1016/S2213-2600(19)30342-X. Epub 2019 Sep 29. PMID: 31578168.}}. דיון רב תחומי להחלטה על שיטת הדגימה ולהחלטה על אבחנה, משפרים את תהליך האבחון וההחלטות הטיפוליות{{הערה|שם=הערה8|Walsh SLF, Wells AU, Desai SR, et al. Multicentre evaluation of multidisciplinary team meeting agreement on diagnosis in diffuse parenchymal lung disease: a case-cohort study. Lancet Respir Med. 2016 Jul;4(7):557-565. doi: 10.1016/S2213-2600(16)30033-9. Epub 2016 May 11. PMID: 27180021.}}.
  
−
בכנס ATS (American Thoracic Society) האחרון שנערך במאי 2014 בסן דייגו, התפרסמו תוצאות שלושה מחקרים גדולים חדשים בטיפול ב-IPF. מחקר ASCEND, שבדק השפעת פרפנידון (Perfenidone); מחקר IMPULSIS, שבדק השפעת נינטדניב (Nintedanib), והתוצאות הסופיות של מחקר PANTHER-IPF, אשר בדק את השפעת הטיפול ב-NAC בלבד על חולי IPF. שלושת המחקרים פורסמו Online בכתב העת NEJM (New England Journal of Medicine) מיד לאחר הכנס.
+
==Fibrosis ריאתי מתקדם - Progressive fibrosing ILD==
 +
בחולים עם PF-ILD יש מסלולים פיברוטיים מואצים, וכתוצאה מכך ישנה הרעה מתמדת בתפקודי ריאות, הדרדרת קלינית, ופגיעה באיכות החיים, ותגובה לא מספקת לטיפול אנטי-דלקתי.  
  
−
תוצאותיו הסופיות של מחקר PANTHER-IPF, אשר השווה את השפעת NAC לעומת פלצבו, הוכיחו שטיפול ב-NAC לא הוביל לשימור תפקודי הריאות של החולים לאחר טיפול בן 60 שבועות. כמו כן לא נמצא כל הבדל משמעותי סטטיסטית בין שתי זרועות הטיפול בנוגע לתמותה כללית, תמותה בשל בעיה נשימתית, אשפוזים בשל בעיה נשימתית או התלקחויות חריפות של IPF.6
+
מרבית ההגדרות מתבססות על ירידה ב-FVC. ירידה ב-10 אחוזים או יותר ב-FVC בשנה קשורה לתמותה מוגברת בחולים אלו{{הערה|שם=הערה9|Nasser M, Larrieu S, Si-Mohamed S, et al. Progressive fibrosing interstitial lung disease: a clinical cohort (the PROGRESS study). Eur Respir J. 2021 Feb 11;57(2):2002718. doi: 10.1183/13993003.02718-2020. PMID: 32943410.}} ולכן נחשבת קריטריון לקביעת PF-ILD. ירידות ב-FVC בטווח 10-5 אחוזים בשנה היא פחות ספציפית, ובמרבית המחקרים יש צורך בקריטריונים נוספים כמו התקדמות ה-Fibrosis ב-CT חזה או החמרת התסמינים על מנת לקבוע את האבחנה.  
  
−
מחקר ASCEND היה הרביעי בסדרה של מחקרים Phase III, כפולי-סמיות, מבוקרי פלצבו, שנערכו ביפן ובאתרים רב-לאומיים נוספים. מחקר זה השווה טיפול בפרפנידון (Perfenidone) לפלצבו בחולי IPF.7 תוצאות שלושת הניסויים הראשונים היו מעורבות8 והובילו לאישור התרופה על ידי גופי שלטון רבים בעולם (יפן ואירופה), אך לא על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA). פרפנידון היא תרופה בעלת תכונות אנטי-אינפלמטוריות, אנטי-פיברוטיות ואנטי-אוקסידנטיות (ERS'ATS) ואף שמנגנוני הפעולה המדויקים שלה אינם ברורים לחלוטין, ההערכה היא שפעילותה האנטי-פיברוטית מתווכת על ידי עיכובTGF-Beta-1,9 והיא בעלת האפקט ב-IPF. במחקרASCEND השיגה פרפנידון את מטרת המחקר העיקרית, והובילה להפחתה משמעותית בשיעור ירידת הנפח החיוני (FVC = Forced Vital Capacity) לאחר שנה. כמו כן הטיפול בפרפנידון הוביל לירידה פחותה יותר במבחן 6 דקות הליכה, אולם לא נצפתה השפעה על התסמינים הנשימתיים. בניתוח משולב יחד עם המחקרים הקודמים שנערכו על פרפנידון,8 נמצא גם שיפור בשיעורי התמותה מ-IPF במטופלים בתרופה. תופעות הלוואי השכיחות בקבוצת המטופלים בפרפנידון היו גסטרואינטסטינליות ועוריות בחומרה קלה עד בינונית, וללא סיבוכים קליניים משמעותיים.
+
במחקרים קליניים שבדקו השפעת טיפולים אנטי-פיברוטיים השתמשו בדרך כלל בקריטריון של ירידה ב-10 אחוזים או יותר ב-FVC. בעבודה INBUILD שבדקה את השפעת הטיפול ב-Nintedanib על חולי ILD שאינו IPF השתמשו בקריטריון של ירידה של 10 אחוזים או יותר ב-FVC בשנה או פחות מכך (יריד ב-FVC של 10-5 אחוזים) אם יש החמרת תסמינים והתקדמות Fibrosis ב-HRCT{{כ}}{{הערה|שם=הערה10|Flaherty KR, Wells AU, Cottin V, et al. INBUILD Trial Investigators. Nintedanib in Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases. N Engl J Med. 2019 Oct 31;381(18):1718-1727. doi: 10.1056/NEJMoa1908681. PMID: 31566307.}}.  
  
−
מחקרי IMPULSIS, היו שני מחקרים Phase III, כפולי-סמיות, מבוקרי פלצבו, אשר נערכו במקביל על מנת להעריך את השפעת Nintedanib לעומת פלצבו בחולי פיברוזיס ריאתית אידיופטית10 Nintedanib (שנקראה בעבר BIBF-1120),11 מוערכת כבעלת מאפיינים אנטיפיברוטיים בשל היותה מעכבת של שלושה קולטני טירוזין קינאז (כולל PEGF ,FGF ו-VEGF), אשר נמצאו מעורבים בפתוגנזה של IPF.12 החולים שקיבלו נינטדניב הדגימו הפחתה משמעותית בקצב ירידת הנפח החיוני בשנה הראשונה של הטיפול, שזו הייתה מטרת המחקר העיקרית. השיפור בשיעור ההתלקחויות החריפות של המחלה נמצא שונה בין שני המחקרים, אך נצפתה מגמה (שאיננה מובהקת סטטיסטית) לשיפור בשיעורי התמותה, אף שמחקרים אלו לא תוכננו לזהות שיפור בתמותה. תופעת הלוואי השכיחה ביותר מהטיפול בנינטדניב הייתה שלשולים. מרבית המטופלים שסבלו משלשולים דיווחו כי חומרת תופעת הלוואי קלה עד בינונית, והיא הובילה ליציאה מוקדמת מהמחקר רק בכ-5% מהחולים.
+
בנוסף לקריטריונים אלו, המשמשים בעיקר במחקרים קליניים, מדדים נוספים להידרדרות המחלה יכולים לשמש את הקלינאים לאבחון PF-ILD. נתונים כמו אשפוזים, שימוש בחמצן וסבילות למאמץ יכולים להיות חלק ממכלול הנתונים שיכנסו לקביעת האבחנה של PF-ILD.
  
−
אף שתוצאות אלו הן פריצת דרך עבור חולי IPF, עלינו להיות זהירים בנוגע לטיפול במטופלים שאינם ממלאים לחלוטין את קריטריוני ההכללה במחקרים, לדוגמה, חולים עם FVC נמוך מ-50% או חולים במהלך התלקחות חריפה. יתר על כן, כיצד ישפיעו התרופות בטיפול הממושך משנה אחת? מה תהיה השפעת הטיפול בשתי התרופות החדשות גם יחד? האם הטיפול יוביל להאטה משמעותית יותר בהידרדרות תפקודי הריאות, או אפילו, אם נרצה להיות אופטימיים, להתייצבותם והפיכת המחלה למחלה כרונית אטית. שאלות רבות נותרו ללא מענה, ומחקרים רבים נוספים צפויים להיערך על מנת לענות עליהן. אף על פי כן, אלו בשורות טובות, כך שצפוי שבזמן הקרוב, חולהIPF שיישב מול רופא הריאות שלו, יוכל לחוש את התקווה באוויר.
+
==טיפול==
 +
הטיפולים הלא-תרופתיים במחלות האינטרסטיציאליות דומים בכל החולים, בלי קשר לאתיולוגיה או קצב התקדמות המחלה. במקרה של מחלה אינטרסטיציאלית על רקע חשיפה תעסוקתית, סביבתית או תרופתית יש לפעול להפסקת החשיפה או לצמצום ככל הניתן. בנוסף, ההמלצות כוללות [[הפסקת עישון]], הפסקת חשיפה לגורמים מזיקים (תעסוקתיים, סביבתיים או תרופות), טיפול סותר חומצה במקרים של [[GERD|Reflux]] בלבד{{הערה|שם=הערה11|Costabel U, Behr J, Crestani B, et al. Anti-acid therapy in idiopathic pulmonary fibrosis: insights from the INPULSIS® trials. Respir Res. 2018 Sep 3;19(1):167. doi: 10.1186/s12931-018-0866-0. PMID: 30176872; PMCID: PMC6122773.}}, ו[[חיסון לשפעת|חיסונים לשפעת]] ו[[פנאומוקוק]] (Pneumococcus){{כ}}{{הערה|שם=הערה12|Raghu G, Rochwerg B, Zhang Y, et al. American Thoracic Society; European Respiratory society; Japanese Respiratory Society; Latin American Thoracic Association. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline: Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Update of the 2011 Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2015 Jul 15;192(2):e3-19. doi: 10.1164/rccm.201506-1063ST.}}. חולים עם [[Hypoxemia]] במנוחה או עדות ל[[יתר לחץ דם ריאתי]] משני יכולים ליהנות מתוספת חמצן{{הערה|שם=הערה13|Lim RK, Humphreys C, Morisset J, et al. Oxygen in patients with fibrotic interstitial lung disease: an international Delphi survey. Eur Respir J. 2019 Aug 8;54(2):1900421. doi: 10.1183/13993003.00421-2019. PMID: 31097522.}}. שיקום ריאתי מביא להקלה בסמפטומים ולשיפור הסיבולת למאמץ{{הערה|שם=הערה14|Bajwah S, Colquitt J, Loveman E, et al. Pharmacological and nonpharmacological interventions to improve symptom control, functional exercise capacity and quality of life in interstitial lung disease: an evidence synthesis. ERJ Open Res. 2021 Jan 25;7(1):00107-2020. doi: 10.1183/23120541.00107-2020. PMID: 33532482; PMCID: PMC7836673.}}. בשל קצב התקדמות המחלה, בחולים עם  IPF  או בחולים עם פנוטיפ PF-ILD מומלץ להפנות את החולה בהקדם להערכה במרכז השתלות.  
  
−
==דגלים אדומים==
+
טיפול אנטי-פיברוטי הוא מרכיב עיקרי בטיפול בחולים עם IPF. המחלה נחשבה עד לפני שנים אחדות חשוכת מרפא, והטיפול היחיד שהוצע לחולים היה [[השתלת ריאה]]. נכון למועד כתיבת מאמר זה החולים מטופלים בתרופות אנטי-פיברוטיות. התרופות לא מביאות לשיפור במצב החולה או בתפקודי הריאה, אולם מאטות את קצב התקדמות  המחלה, מקטינות את שיעור ההתלקחויות ומאריכות חיים{{הערה|שם=הערה15|Richeldi L, Cottin V, du Bois RM, et al. Nintedanib in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: Combined evidence from the TOMORROW and INPULSIS(®) trials. Respir Med. 2016 Apr;113:74-9. doi: 10.1016/j.rmed.2016.02.001. Epub 2016 Feb 3. PMID: 26915984.}}.
  
−
==ביבליוגרפיה==
+
שתי התרופות מאושרות לטיפול ב-Fibrosis ריאתי. Pirfenidone ו–Nintedanib פועלות במנגנונים שונים, אולם שתיהן מביאות להאטת ה-Fibrosis הריאתי.
  
−
<blockquote>
+
Nintedanib הוא [[מעכב Tyrosine kinase]] במסלולים שונים. כתוצאה מכך יש עיכוב בנדידת הפיברובלסט, התמיינות, והפרשת מרכיבי רקמת חיבור. בשני מחקרי INPULSIS{{כ}} (Efficacy and Safety of Nintedanib in Idiopathic Pulmonary Fibrosis){{כ}}{{הערה|שם=הערה16|Richeldi L, du Bois RM, Raghu G, et al. INPULSIS Trial Investigators. Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2014 May 29;370(22):2071-82. doi: 10.1056/NEJMoa1402584. }} שבדקו ביחד 1066 חולים עם IPF נמצא שקצב ירידת FVC בקבוצת הטיפול היה נמוך ב-110 מיליליטרים לשנה לעומת קבוצת הביקורת, כ-50 אחוזים הפחתה. בנוסף נמצאה ירידה בכמות ההתלקחויות מ-8.2 ל-5.3 לכל 100 שנות מחלה{{הערה|שם=הערה17|Collard HR, Richeldi L, Kim DS, et al. Acute exacerbations in the INPULSIS trials of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J. 2017 May 19;49(5):1601339. doi: 10.1183/13993003.01339-2016. PMID: 28526798.}}, וירידה של 43 אחוזים בתמותה הכוללת בזמן הטיפול {{הערה|שם=הערה15}}. 
−
<div style="text-align: left; direction: ltr">
 
  
−
{{הערות שוליים}}
+
תופעת הלוואי השכיחה ביותר היא [[שלשולים]], עד 2/3 מהמטופלים. ברוב המקרים מדובר בשלשול בדרגה קלה-בינוני, ולא היה צורך להפסיק את התרופה. במקרים אחרים הורדת מינון או תוספת תרופות נוגדות שלשול (לדוגמה [[Loperamide]]) הביאו להקלה. בנוסף חולים התלוננו על [[בחילות]], [[ירידת משקל]], ו[[כאבי גרון]]. עליית [[אנזימי כבד]] נמצאה עד 10 אחוזים מהמטופלים, אולם השתפרה בהפסקת הטיפול.
  
−
</div>
+
מגנון הפעולה של Pirfenidone אינו ברור, לתכשיר יש השפעות אנטי-דלקתייות, אנטי-פיברוטיים ואנטי-אוקסידנטים ([[Antioxidants]]), והוא נמצא כמעכב התמיינות והתחלקות של פיברובלסטים ([[Fibroblasts]]) ומעכב ייצור [[Collagen]] דרך עיכוב [[TGFβ]]{{כ}} (Transforming Growth Factor Beta). בעבודות CAPACITY{{כ}} (Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis){{כ}}{{הערה|שם=הערה18|King TE Jr, Bradford WZ, Castro-Bernardini S, et al. ASCEND Study Group. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2014 May 29;370(22):2083-92. doi: 10.1056/NEJMoa1402582. PMID: 24836312.}} ו-ASCEND{{כ}} (A Study of Cardiovascular Events iN Diabetes){{כ}}{{הערה|שם=הערה19|Noble PW, Albera C, Bradford WZ, et al. CAPACITY Study Group. Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (CAPACITY): two randomised trials. Lancet. 2011 May 21;377(9779):1760-9. doi: 10.1016/S0140-6736(11)60405-4. PMID: 21571362.}}. ב-CAPACITY השוו בין [[Pirfenidone]] ל-Placebo נמצאה השפעה מטיבה של הפחתה ב-50 אחוזים בקצב הדרדרות הנפח החיוני (FVC), ובחיבור הנתונים משני המחקרים נמצאה גם ירידה מובהקת בתמותה הכוללת מ-6.7 אחוזים ל-3.5 אחוזים. גם מטה-אנליזה של מחקרי פאזה 3 הראתה ירידה מובהקת של 48 אחוזים בתמותה כוללת בחולי IPF המטופלים ב-Pirfenidone מול Placebo {{הערה|שם=הערה20|Nathan SD, Albera C, Bradford WZ, et al. Effect of pirfenidone on mortality: pooled analyses and meta-analyses of clinical trials in idiopathic pulmonary fibrosis. Lancet Respir Med. 2017 Jan;5(1):33-41. doi: 10.1016/S2213-2600(16)30326-5. PMID: 27876247.}}. תופעת הלואי העיקרית של Pirfenidone היא [[פריחה]] ותחלואת מערכת העיכול, כמו בחילה, כאבים, שלשולים ו[[חוסר תאבון]]. נטילת התרופה יחד עם אוכל מקלה על התלונות. 
−
</blockquote>
 
  
−
==קישורים חיצוניים==
+
[[טיפולים מדכאי חיסון]] (Immunosuppressive) לא מתאימים לטיפול כרוני ב-IPF מאחר אין תועלת מוכחת וישנו סיכון מוגבר למוות ואשפוזים{{הערה|שם=הערה21|Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network, Raghu G, Anstrom KJ, King TE Jr, et al. Prednisone, azathioprine, and N-acetylcysteine for pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2012 May 24;366(21):1968-77. doi: 10.1056/NEJMoa1113354. PMID: 22607134; PMCID: PMC3422642.}} אולם הם נחשבים טיפול מקובל ב-ILD שאינו IPF מסיבות אחרות, מכוון שהמרכיב הדלקתי דומיננטי יותר במצבים אלו. טיפול קו-ראשון יהיה בדרך כלל בקורטיקוסטרואידים ([[Corticosteroids]]), ובהמשך שילוב או החלפה בטיפול מדכא חיסון אחר. רוב ההוכחות לתועלת מגיעות ממחקרי בחולי [[Sarcoidosis]] ו-[[סקלרודרמה|Scleroderma]] שהדגימו את התועלת ב[[Cyclophosphamide]] ו-[[Mycophenolate]]) MMF), תרופות נוספות בשימוש כוללות [[Azathioprine]] ,[[Methotrexate]] ו-[[Rituximab]], אולם אין מחקרים גדולים ומבוקרים שבדקו את השפעת תרופות אלו במצבים אחרים.
  
−
* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=7040&sheetid=536 עידן חדש לחולי Idiopathic Pulmonary Fibrosis{{כ}} (IPF)], מדיקל מדיה
+
קבוצת החולים עם פנוטיפ PF-ILD ייחודית. חולים או מבטאים מרכיב פיברוטי בדרגה משתנה, בנוסף למרכיב הדלקתי, ולכן נראה שהם יכולים ליהנות מטיפול אנטי-פיברוטי עם או בלי תוספת טיפול מדכא חיסון, ומכאן החשיבות בדיון רב תחומי לצורך זיהוי קבוצה זו בהשוואה לשאר החולים במחלות ריאה אינטרסטיציאליות.  
  
 +
מחקר ה-SENSCIS{{כ}} (Safety and Efficacy of Nintedanib in Systemic Sclerosis) היה המחקר הגדול הראשון שבדק את התועלת בטיפול אנטי פיברוטי עם Nintedanib בחולים עם  Non-IPF ILD {{כ}}{{הערה|שם=הערה22|Distler O, Highland KB, Gahlemann M, et al. SENSCIS Trial Investigators. Nintedanib for Systemic Sclerosis-Associated Interstitial Lung Disease. N Engl J Med. 2019 Jun 27;380(26):2518-2528. doi: 10.1056/NEJMoa1903076. Epub 2019 May 20. PMID: 31112379.}}. למחקר זה נכנסו 576 חולי Scleroderma בתוך 7 שנים מתחילת המחלה, עם מחלה אינטרסטיציאלית פיברוטית (SSc-ILD{{כ}}, Systemic Sclerosis-ILD) שתופסת לפחות 10 אחוזים משטח הריאה. המחקר הראה שקצב הירידה השנתי ב-FVC  בחולים שטופלו ב-Nintedanib ירד ב-49 אחוזים לעומת קבוצת הביקורת (53 מיליליטרין/שנה מול 92 מילילטרים/שנה). בדומה לחולי IPF, תופעת הלוואי הנפוצה ביותר של הטיפול הייתה שלשולים, אצל 76 אחוזים מהמטופלים.
  
−
{{ייחוס|ד"ר אמיר בר-שי}}
+
בתת-הקבוצה של החולים שטופלו ב-MMF, התועלת המוחלטת (Absolute) מתוספת Nintedanib הייתה נמוכה יותר (הבדל 26 מיליליטרים/שנה בקצב ירידת FVC), אבל נשמרה התועלת של קרוב ל-50 אחוזים הפחתה בקצב ההידרדרות הריאתית בעקבות מתן הטיפול. הקצב הכולל של הירידה בנפח הזרימה תחת שתי התרופות היה נמוך יותר מאשר תחת כל אחת מהתרופות בנפרד. לאור תוצאות המחקר אושר הטיפול ב-Nintedanib לחולים עם SSc-ILD, ואף אושר לטיפול במסגרת סל התרופות 2021.
  
 +
בעבודה נוספת, ה-INBUILD{{כ}} (Nintedanib in Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases), בדקו את השפעת הטיפול ב-Nintedanib על חולים עם PF-ILD ממגוון מחלות אינטרסטיציאלית שאינם IPF {{הערה|שם=הערה10}}. התקדמות המחלה נבדקה בהתאם לקצב הירידה ב-FVC. במחקר נכללו 663 חולים עם פנוטיפ PF-ILD בשנתיים שקדמו לגיוס. קבוצת הטיפול הראתה האטה משמעותית של 57 אחוזים בקצב התקדמות המחלה (ירידת FVC של 81 מיליליטרים/שנה בקבוצת הטיפול מול 188 מיליליטרים/שנה בקבוצת הביקורת). פרופיל תופעות הלוואי של הטיפול האנטי-פיברוטי נמצא דומה לאלו שהתגלו בחולי IPF. כשבדקו האם יש הבדל בין 5 קבוצות אבחנות בסיס של הנחקרים, נמצא שהשיפור המטיב קשור לפנוטיפ הקליני ולא למחלת הבסיס. בכל הקבוצות הודגמה תועלת בעקבות הטיפול, אם כי היו הבדלים בגודל האפקט, שנע בין 197-68 מילילטרים/שנה, בקבוצות השונות {{הערה|שם=הערה23|Wells AU, Flaherty KR, Brown KK, et al. INBUILD trial investigators. Nintedanib in patients with progressive fibrosing interstitial lung diseases-subgroup analyses by interstitial lung disease diagnosis in the INBUILD trial: a randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group trial. Lancet Respir Med. 2020 May;8(5):453-460. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30036-9. PMID: 32145830.}}.
  
 +
לגבי השפעת Pirfenidone על חולים אלו – מחקר שבדק את השפעת Pirfenidone הסתיים מוקדם בשל קושי בגיוס חולים, אולם גם מהנתונים שנאספו נראה שהטיפול האנטי פיברוטי מביא להאטה בהתקדמות המחלה {{הערה|שם=הערה24|Behr J, Prasse A, Kreuter M, et al. RELIEF investigators. Pirfenidone in patients with progressive fibrotic interstitial lung diseases other than idiopathic pulmonary fibrosis (RELIEF): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2b trial. Lancet Respir Med. 2021 Mar 30:S2213-2600(20)30554-3. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30554-3.. PMID: 33798455.}}. בשל כך, נכון למועד כתיבת מאמר זה, התרופה האנטי-פיברוטית היחידה המאושרת בארץ לטיפול ב-PF-ILD היא Nintedanib.
  
−
<center>'''פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, יוני 2014, גיליון מס' 181, מדיקל מדיה'''</center>
+
==ביבליוגרפיה==
 +
<blockquote>  
 +
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}
 +
</blockquote>
  
 +
==קישורים חיצוניים==
 +
{{שש}}
 +
* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=7040&sheetid=536 עידן חדש לחולי Idiopathic Pulmonary Fibrosis{{כ}} (IPF)], מדיקל מדיה
 +
{{שש}}
 +
{{ייחוס|ד"ר מיכאל קסירר, מנהל שירות פלמונולוגיה פולשנית, מכון לרפואת ריאות, המרכז הרפואי האוניברסיטאי סורוקה בכללית}}
  
 
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]
 
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

גרסה אחרונה מ־11:48, 16 בינואר 2022


מחלות ריאה אינטרסטיציאליות
Interstitial lung diseases
End-stage interstitial lung disease (honeycomb lung).jpg
שמות נוספים Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF), Diffuse parenchymal lung disease (DPLD)
ICD-10 Chapter J 84.9
ICD-9 518.89

, 508.1

, 515

, 516.3

, 714.81

, 770.7

יוצר הערך ד"ר מיכאל קסירר
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – מחלת ריאות אינטרסטיציאלית

משפחת מחלות הריאה האינטרסטציציאליות (ILD‏, Interstitial lung diseases) כוללות קבוצה הטרוגנית גדולה של מחלות ריאה שהמשותף להם היא פגיעה נרחבת של רקמת הריאה כתוצאה מהסננה דלקתית ותהליכי Fibrosis והצטלקות. כתוצאה, נפגעת פעילות הריאות, והחולים סובלים מקוצר נשימה, שיעול, פגיעה באיכות החיים, מגבלת מאמץ, ועד כשל נשימתי.

מקובל לחלק את מחלות הריאה האינטרסטיציאליות לאלו שסיבתן ידועה מול האידיופתיות (Idiopathic) או בין המחלות המוגבלות לריאה לאילו המערבות מערכות נוספות. החלוקה המקובלת מפרידה בין מספר קטגוריות[1]:

  1. סיבוך מאוחר של מחלה ריאתית ספציפית כמו Sarcoidosis או פנאומוניה אאוזינופילית (Eosinophilic pneumonia)
  2. חשיפה לגורם חיצוני, כגון חשיפה סביבתית, תעסוקתית, תרופות או קרינה
  3. מחלה אינטרסטיציאלית כחלק או כביטוי יחיד של מחלה אוטואימונית סיסטמית (Systemic autoimmune disease) כגון Scleroderma, דלקת פרקים שגרונית (Rheumatoid arthritis), מיופתיות, ותסמונת Sjogren
  4. מחלות אינטרסטיציאליות אידיופתיות. המחלה השכיחה ביותר בקבוצה זו היא IPF‏ (Idiopathic Pulmonary Fibrosis). בנוסף, ישנן מספר מחלות נוספות בקבוצה זו, הנבדלות במהלך ובמראה הרדיולוגי.

Fibrosis ריאתי יכול להופיע גם כסיבוך של פגיעה ריאתית קשה מכל סיבה, כמו ARDS‏ (Acute Respiratory Distress Syndrome) או זיהומים ריאתיים, ומופיעים גם דיווחים על Fibrosis ריאתי בעקבות COVID-19. עם זאת Fibrosis משני לזיהום ריאתי, להבדיל ממחלה או חשיפה, נוטה להיות יציב לאורך זמן.

המחלה הטיפוסית בקבוצת המחלות האינטרסטיציאליות היא IPF. מדובר במחלה כרונית, לא הפיכה, המתקדמת במהירות יחסית, ומביאה לכשל נשימתי ומוות בתוך שנים בודדות[2][3]. המחלה מאופיינת בתבנית היסטופתולוגית (Histopathologic) ייחודית של מוקדי Fibrosis, והצטלקות אופיינית בתבנית "חלת דבש" (Honeycomb). המחלה נחשבה שנים רבות לחשוכת מרפא, אולם אושרו לשימוש (ונכנסו לסל התרופות) שתי תרופות אנטי-פיברוטיות, Nintedanib ו-Pirfenidone המורידות את קצב אובדן רקמת הריאה, ומעכבות את התקדמות המחלה.

להבדיל מ-IPF שהיא בעיקרה מחלה פיברוטית ראשונית, במחלות אינטרסטיציאליות שאינן IPF, התהליך הפתולוגי המוביל הוא שפעול דלקתי, עם תהליך פיברוטי משני. מחלות אלו מופיעות לרוב בגלאים צעירים יותר, מהלך איטי יותר, עם תגובה טובה יחסית לטיפול, הכולל בעיקר הפסקת חשיפה, וטיפול אימונוסופרסיבי. במרבית המקרים ניתן לצפות לשיפור בעקבות הטיפול ולעיתים עד כדי החלמה מלאה.

למרות האמור לעיל, גם בתוך קבוצת המחלות האינטרסצטיציאליות שאינן IPF, ישנה תת-קבוצה עם פנוטיפ (Phenotype) קליני דומה ל IPF המתבטא בקוצר נשימה גובר, החמרת תפקודי ריאה, ומאפיינים רדיולוגים של מחלה פיברוטית המתקדמים לאורך זמן. קבוצה זו קרויה PF-ILD ‏ (Progressive Fibrosing ILD). מקובל להעריך ש-30-15 אחוזים מהחולים עם מחלת ריאות אינטרסטיציאלית סובלים מ-PF-ILD‏[4] אולם בהיעדר הגדרה מוסכמת אחת, שכיחות המחלה משתנה בעבודות השונות. עדויות מהשנים האחרונות מלמדות שגם קבוצה זו יכולה ליהנות מטיפול אנטי-פיברוטי, ומכאן החשיבות שבזיהוי פנוטיפ זה.


מחלות אינטרסטיציאליות מהוות אתגר אבחנתי וטיפולי. ההחלטה על הטיפול צריכה להתקבל לאחר קבלת האבחנה ובהתאם למהלך המחלה. במרבית המקרים האבחנה יכולה להתקבל לאחר תשאול מדוקדק ובדיקה גופנית, יחד עם HRCT‏ (High Resolution Computer Tomography), ושלילת מחלה סיסטמית. עיבוד הנתונים צריך להתבצע בדיון רב-תחומי לצורך דיוק האבחנה, קביעת צורך בביופסיה ריאתית (Lung biopsy), והחלטה על הטיפול המתאים. הטיפול והמעקב אחר החולים צריך להיות במרכז רפואי בעל ניסיון באבחון, ניטור וטיפול בחולים אלו.


גישה אבחנתית

הביטויים הקלינים של מחלת ריאות אינטרסטציאלית כוללים בעיקר שיעול יבש, קוצר נשימה גובר, שמוחמר במאמץ, ומגבלת פעילות. במרבית המקרים, המחלה מאובחנת לאחר חודשים ואף שנים מתחילת המחלה. יש צורך בתשאול מפורט כולל סיפור משפחתי, וחיפוש אחר ביטויים סיסטמיים נוספים, כגון תסמונת Raynaud, מחלה מפרקית, מעורבות עורית. בנוסף, יש לשאול על חשיפה תעסוקתית ותרופתית. כחלק מהבירור, יש צורך בבדיקות סרולוגיות למחלות Collagen, מאחר ופגיעה ריאתית יכולה להיות הביטוי הראשון של מחלה אוטואימונית סיסטמית.

CT בחתכים דקים (HRCT) הוא הכלי האבחוני העיקרי בזיהוי מחלה פיברוטית ריאתית. הביטויים הרדיולוגים כוללים עיבוי המחיצות האינטרלובולאריות (Intralobular, Reticular), ירידת נפח, ברונכיאקטזיות (Bronchiectasis) משיכה, ובשלבים מתקדמים של Fibrosis הופעת תבנית "חלת דבש". תבנית רדיולוגית אופיינית מאפשרת אבחנה בסבירות גבוהה. תבנית UIP‏ (Usual Interstitial Pneumonia) בהדמיית חזה מנבאת מהלך פרוגנוסטי חמור יותר בלי תלות באתיולוגיה של המחלה האינטרסטיצאלית. דבר המלמד שלתבנית המורפולוגית יש יותר משמעות פרוגנוסטית מאשר לאתיולוגיה הספציפית[5].

תפקודי ריאה (Spirometry) מאפשרים לזהות את חומרת הפגיעה, ומשמשים כלי מרכזי במעקב אחר קצב התקדמות המחלה, קביעת התאמה לטיפול, ומדד ליעילות הטיפול. בחולים עם מחלה אינטרסטיציאלית תפקודי הריאה מציגה תבנית רסטרקטיבית [FVC‏ (Forced Vital Capacity) ו-FEV1‏ (Forced Expiratory Volume at 1 second) נמוכים, ויחס זרימות FEV1/FEV גבוה] נפחי ריאה [TLC‏ (Total Lung Capacity) ו–RV‏ (Residual Volume)] נמוכים, יחד עם דיפוזיה ירודה לפחמן חד-חמצני (Diffusing capacity  of Lung for Carbon monoxide ,DLCO). עם זאת צריך לזכור שתפקודי ריאה תקינים לא שוללים Fibrosis ריאתי.

כאשר ההיסטוריה הרפואית, ממצאי הבדיקה הגופנית, תוצאות המעבדה וההדמיה לא מאפשרים אבחנה יש צורך לעיתים בבדיקות פולשניות, בעיקר ברונכוסקופיה עם שטיפות אלבאולריות (Bronchoalveolar lavage) לצורך דיפרנציאל תאים ושלילת מחלה זיהומית, ובמקרים מסויימים גם ביופסיה ריאתית[6]. אבחנה היסטופתולוגית מחייבת במקרים רבים נפח רקמה גדול, ולכן הביופסיה המועדפת היא בשיטת Cryobiopsy המאפשרת דגימת קטעי רקמה גדולים יחסית, ביעילות אבחנתית דומה לזו המתקבלת בביופסיה פתוחה[7]. דיון רב תחומי להחלטה על שיטת הדגימה ולהחלטה על אבחנה, משפרים את תהליך האבחון וההחלטות הטיפוליות[8].

Fibrosis ריאתי מתקדם - Progressive fibrosing ILD

בחולים עם PF-ILD יש מסלולים פיברוטיים מואצים, וכתוצאה מכך ישנה הרעה מתמדת בתפקודי ריאות, הדרדרת קלינית, ופגיעה באיכות החיים, ותגובה לא מספקת לטיפול אנטי-דלקתי.

מרבית ההגדרות מתבססות על ירידה ב-FVC. ירידה ב-10 אחוזים או יותר ב-FVC בשנה קשורה לתמותה מוגברת בחולים אלו[9] ולכן נחשבת קריטריון לקביעת PF-ILD. ירידות ב-FVC בטווח 10-5 אחוזים בשנה היא פחות ספציפית, ובמרבית המחקרים יש צורך בקריטריונים נוספים כמו התקדמות ה-Fibrosis ב-CT חזה או החמרת התסמינים על מנת לקבוע את האבחנה.

במחקרים קליניים שבדקו השפעת טיפולים אנטי-פיברוטיים השתמשו בדרך כלל בקריטריון של ירידה ב-10 אחוזים או יותר ב-FVC. בעבודה INBUILD שבדקה את השפעת הטיפול ב-Nintedanib על חולי ILD שאינו IPF השתמשו בקריטריון של ירידה של 10 אחוזים או יותר ב-FVC בשנה או פחות מכך (יריד ב-FVC של 10-5 אחוזים) אם יש החמרת תסמינים והתקדמות Fibrosis ב-HRCT‏[10].

בנוסף לקריטריונים אלו, המשמשים בעיקר במחקרים קליניים, מדדים נוספים להידרדרות המחלה יכולים לשמש את הקלינאים לאבחון PF-ILD. נתונים כמו אשפוזים, שימוש בחמצן וסבילות למאמץ יכולים להיות חלק ממכלול הנתונים שיכנסו לקביעת האבחנה של PF-ILD.

טיפול

הטיפולים הלא-תרופתיים במחלות האינטרסטיציאליות דומים בכל החולים, בלי קשר לאתיולוגיה או קצב התקדמות המחלה. במקרה של מחלה אינטרסטיציאלית על רקע חשיפה תעסוקתית, סביבתית או תרופתית יש לפעול להפסקת החשיפה או לצמצום ככל הניתן. בנוסף, ההמלצות כוללות הפסקת עישון, הפסקת חשיפה לגורמים מזיקים (תעסוקתיים, סביבתיים או תרופות), טיפול סותר חומצה במקרים של Reflux בלבד[11], וחיסונים לשפעת ופנאומוקוק (Pneumococcus)‏[12]. חולים עם Hypoxemia במנוחה או עדות ליתר לחץ דם ריאתי משני יכולים ליהנות מתוספת חמצן[13]. שיקום ריאתי מביא להקלה בסמפטומים ולשיפור הסיבולת למאמץ[14]. בשל קצב התקדמות המחלה, בחולים עם IPF או בחולים עם פנוטיפ PF-ILD מומלץ להפנות את החולה בהקדם להערכה במרכז השתלות.

טיפול אנטי-פיברוטי הוא מרכיב עיקרי בטיפול בחולים עם IPF. המחלה נחשבה עד לפני שנים אחדות חשוכת מרפא, והטיפול היחיד שהוצע לחולים היה השתלת ריאה. נכון למועד כתיבת מאמר זה החולים מטופלים בתרופות אנטי-פיברוטיות. התרופות לא מביאות לשיפור במצב החולה או בתפקודי הריאה, אולם מאטות את קצב התקדמות המחלה, מקטינות את שיעור ההתלקחויות ומאריכות חיים[15].

שתי התרופות מאושרות לטיפול ב-Fibrosis ריאתי. Pirfenidone ו–Nintedanib פועלות במנגנונים שונים, אולם שתיהן מביאות להאטת ה-Fibrosis הריאתי.

Nintedanib הוא מעכב Tyrosine kinase במסלולים שונים. כתוצאה מכך יש עיכוב בנדידת הפיברובלסט, התמיינות, והפרשת מרכיבי רקמת חיבור. בשני מחקרי INPULSIS‏ (Efficacy and Safety of Nintedanib in Idiopathic Pulmonary Fibrosis)‏[16] שבדקו ביחד 1066 חולים עם IPF נמצא שקצב ירידת FVC בקבוצת הטיפול היה נמוך ב-110 מיליליטרים לשנה לעומת קבוצת הביקורת, כ-50 אחוזים הפחתה. בנוסף נמצאה ירידה בכמות ההתלקחויות מ-8.2 ל-5.3 לכל 100 שנות מחלה[17], וירידה של 43 אחוזים בתמותה הכוללת בזמן הטיפול [15].

תופעת הלוואי השכיחה ביותר היא שלשולים, עד 2/3 מהמטופלים. ברוב המקרים מדובר בשלשול בדרגה קלה-בינוני, ולא היה צורך להפסיק את התרופה. במקרים אחרים הורדת מינון או תוספת תרופות נוגדות שלשול (לדוגמה Loperamide) הביאו להקלה. בנוסף חולים התלוננו על בחילות, ירידת משקל, וכאבי גרון. עליית אנזימי כבד נמצאה עד 10 אחוזים מהמטופלים, אולם השתפרה בהפסקת הטיפול.

מגנון הפעולה של Pirfenidone אינו ברור, לתכשיר יש השפעות אנטי-דלקתייות, אנטי-פיברוטיים ואנטי-אוקסידנטים (Antioxidants), והוא נמצא כמעכב התמיינות והתחלקות של פיברובלסטים (Fibroblasts) ומעכב ייצור Collagen דרך עיכוב TGFβ‏ (Transforming Growth Factor Beta). בעבודות CAPACITY‏ (Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis)‏[18] ו-ASCEND‏ (A Study of Cardiovascular Events iN Diabetes)‏[19]. ב-CAPACITY השוו בין Pirfenidone ל-Placebo נמצאה השפעה מטיבה של הפחתה ב-50 אחוזים בקצב הדרדרות הנפח החיוני (FVC), ובחיבור הנתונים משני המחקרים נמצאה גם ירידה מובהקת בתמותה הכוללת מ-6.7 אחוזים ל-3.5 אחוזים. גם מטה-אנליזה של מחקרי פאזה 3 הראתה ירידה מובהקת של 48 אחוזים בתמותה כוללת בחולי IPF המטופלים ב-Pirfenidone מול Placebo [20]. תופעת הלואי העיקרית של Pirfenidone היא פריחה ותחלואת מערכת העיכול, כמו בחילה, כאבים, שלשולים וחוסר תאבון. נטילת התרופה יחד עם אוכל מקלה על התלונות.

טיפולים מדכאי חיסון (Immunosuppressive) לא מתאימים לטיפול כרוני ב-IPF מאחר אין תועלת מוכחת וישנו סיכון מוגבר למוות ואשפוזים[21] אולם הם נחשבים טיפול מקובל ב-ILD שאינו IPF מסיבות אחרות, מכוון שהמרכיב הדלקתי דומיננטי יותר במצבים אלו. טיפול קו-ראשון יהיה בדרך כלל בקורטיקוסטרואידים (Corticosteroids), ובהמשך שילוב או החלפה בטיפול מדכא חיסון אחר. רוב ההוכחות לתועלת מגיעות ממחקרי בחולי Sarcoidosis ו-Scleroderma שהדגימו את התועלת בCyclophosphamide ו-Mycophenolate) MMF), תרופות נוספות בשימוש כוללות Azathioprine ,Methotrexate ו-Rituximab, אולם אין מחקרים גדולים ומבוקרים שבדקו את השפעת תרופות אלו במצבים אחרים.

קבוצת החולים עם פנוטיפ PF-ILD ייחודית. חולים או מבטאים מרכיב פיברוטי בדרגה משתנה, בנוסף למרכיב הדלקתי, ולכן נראה שהם יכולים ליהנות מטיפול אנטי-פיברוטי עם או בלי תוספת טיפול מדכא חיסון, ומכאן החשיבות בדיון רב תחומי לצורך זיהוי קבוצה זו בהשוואה לשאר החולים במחלות ריאה אינטרסטיציאליות.

מחקר ה-SENSCIS‏ (Safety and Efficacy of Nintedanib in Systemic Sclerosis) היה המחקר הגדול הראשון שבדק את התועלת בטיפול אנטי פיברוטי עם Nintedanib בחולים עם Non-IPF ILD ‏[22]. למחקר זה נכנסו 576 חולי Scleroderma בתוך 7 שנים מתחילת המחלה, עם מחלה אינטרסטיציאלית פיברוטית (SSc-ILD‏, Systemic Sclerosis-ILD) שתופסת לפחות 10 אחוזים משטח הריאה. המחקר הראה שקצב הירידה השנתי ב-FVC בחולים שטופלו ב-Nintedanib ירד ב-49 אחוזים לעומת קבוצת הביקורת (53 מיליליטרין/שנה מול 92 מילילטרים/שנה). בדומה לחולי IPF, תופעת הלוואי הנפוצה ביותר של הטיפול הייתה שלשולים, אצל 76 אחוזים מהמטופלים.

בתת-הקבוצה של החולים שטופלו ב-MMF, התועלת המוחלטת (Absolute) מתוספת Nintedanib הייתה נמוכה יותר (הבדל 26 מיליליטרים/שנה בקצב ירידת FVC), אבל נשמרה התועלת של קרוב ל-50 אחוזים הפחתה בקצב ההידרדרות הריאתית בעקבות מתן הטיפול. הקצב הכולל של הירידה בנפח הזרימה תחת שתי התרופות היה נמוך יותר מאשר תחת כל אחת מהתרופות בנפרד. לאור תוצאות המחקר אושר הטיפול ב-Nintedanib לחולים עם SSc-ILD, ואף אושר לטיפול במסגרת סל התרופות 2021.

בעבודה נוספת, ה-INBUILD‏ (Nintedanib in Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases), בדקו את השפעת הטיפול ב-Nintedanib על חולים עם PF-ILD ממגוון מחלות אינטרסטיציאלית שאינם IPF [10]. התקדמות המחלה נבדקה בהתאם לקצב הירידה ב-FVC. במחקר נכללו 663 חולים עם פנוטיפ PF-ILD בשנתיים שקדמו לגיוס. קבוצת הטיפול הראתה האטה משמעותית של 57 אחוזים בקצב התקדמות המחלה (ירידת FVC של 81 מיליליטרים/שנה בקבוצת הטיפול מול 188 מיליליטרים/שנה בקבוצת הביקורת). פרופיל תופעות הלוואי של הטיפול האנטי-פיברוטי נמצא דומה לאלו שהתגלו בחולי IPF. כשבדקו האם יש הבדל בין 5 קבוצות אבחנות בסיס של הנחקרים, נמצא שהשיפור המטיב קשור לפנוטיפ הקליני ולא למחלת הבסיס. בכל הקבוצות הודגמה תועלת בעקבות הטיפול, אם כי היו הבדלים בגודל האפקט, שנע בין 197-68 מילילטרים/שנה, בקבוצות השונות [23].

לגבי השפעת Pirfenidone על חולים אלו – מחקר שבדק את השפעת Pirfenidone הסתיים מוקדם בשל קושי בגיוס חולים, אולם גם מהנתונים שנאספו נראה שהטיפול האנטי פיברוטי מביא להאטה בהתקדמות המחלה [24]. בשל כך, נכון למועד כתיבת מאמר זה, התרופה האנטי-פיברוטית היחידה המאושרת בארץ לטיפול ב-PF-ILD היא Nintedanib.

ביבליוגרפיה

  1. ↑ Wijsenbeek M, Cottin V. Spectrum of Fibrotic Lung Diseases. N Engl J Med. 2020 Sep 3;383(10):958-968. doi: 10.1056/NEJMra2005230. PMID: 32877584
  2. ↑ Raghu G, Chen SY, Yeh WS, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis in US Medicare beneficiaries aged 65 years and older: incidence, prevalence, and survival, 2001-11. Lancet Respir Med. 2014 Jul;2(7):566-72. doi: 10.1016/S2213-2600(14)70101-8. Epub 2014 May 27. PMID: 24875841.
  3. ↑ Marina Duobková , Jan vancar, Michal Svodova, et al. EMPIRE Registry, Czech Part: Impact of demographics, pulmonary function and HRCT on survival and clinical course in idiopathic pulmonary fibrosis. Clin Respir J. 2018 Apr;12(4):1526-1535. doi: 10.1111/crj.12700. PMID: 28862397.
  4. ↑ Faverio P, Piluso M, De Giacomi F, et al. Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases: Prevalence and Characterization in Two Italian Referral Centers. Respiration. 2020;99(10):838-845. doi: 10.1159/000509556. PMID: 33264777.
  5. ↑ Ryerson CJ, Vittinghoff E, Ley B, et al. Predicting survival across chronic interstitial lung disease: the ILD-GAP model. Chest. 2014 Apr;145(4):723-728. doi: 10.1378/chest.13-1474.
  6. ↑ Raghu G, Remy-Jardin M, Myers JL, et al. American Thoracic Society, European Respiratory Society, Japanese Respiratory Society, and Latin American Thoracic Society. Diagnosis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2018 Sep 1;198(5):e44-e68. doi: 10.1164/rccm.201807-1255ST. PMID: 30168753.
  7. ↑ Troy LK, Grainge C, Corte TJ, et al. Cryobiopsy versus Open Lung biopsy in the Diagnosis of Interstitial lung disease alliance (COLDICE) Investigators. Diagnostic accuracy of transbronchial lung cryobiopsy for interstitial lung disease diagnosis (COLDICE): a prospective, comparative study. Lancet Respir Med. 2020 Feb;8(2):171-181. doi: 10.1016/S2213-2600(19)30342-X. Epub 2019 Sep 29. PMID: 31578168.
  8. ↑ Walsh SLF, Wells AU, Desai SR, et al. Multicentre evaluation of multidisciplinary team meeting agreement on diagnosis in diffuse parenchymal lung disease: a case-cohort study. Lancet Respir Med. 2016 Jul;4(7):557-565. doi: 10.1016/S2213-2600(16)30033-9. Epub 2016 May 11. PMID: 27180021.
  9. ↑ Nasser M, Larrieu S, Si-Mohamed S, et al. Progressive fibrosing interstitial lung disease: a clinical cohort (the PROGRESS study). Eur Respir J. 2021 Feb 11;57(2):2002718. doi: 10.1183/13993003.02718-2020. PMID: 32943410.
  10. ↑ 10.0 10.1 Flaherty KR, Wells AU, Cottin V, et al. INBUILD Trial Investigators. Nintedanib in Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases. N Engl J Med. 2019 Oct 31;381(18):1718-1727. doi: 10.1056/NEJMoa1908681. PMID: 31566307.
  11. ↑ Costabel U, Behr J, Crestani B, et al. Anti-acid therapy in idiopathic pulmonary fibrosis: insights from the INPULSIS® trials. Respir Res. 2018 Sep 3;19(1):167. doi: 10.1186/s12931-018-0866-0. PMID: 30176872; PMCID: PMC6122773.
  12. ↑ Raghu G, Rochwerg B, Zhang Y, et al. American Thoracic Society; European Respiratory society; Japanese Respiratory Society; Latin American Thoracic Association. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline: Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Update of the 2011 Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2015 Jul 15;192(2):e3-19. doi: 10.1164/rccm.201506-1063ST.
  13. ↑ Lim RK, Humphreys C, Morisset J, et al. Oxygen in patients with fibrotic interstitial lung disease: an international Delphi survey. Eur Respir J. 2019 Aug 8;54(2):1900421. doi: 10.1183/13993003.00421-2019. PMID: 31097522.
  14. ↑ Bajwah S, Colquitt J, Loveman E, et al. Pharmacological and nonpharmacological interventions to improve symptom control, functional exercise capacity and quality of life in interstitial lung disease: an evidence synthesis. ERJ Open Res. 2021 Jan 25;7(1):00107-2020. doi: 10.1183/23120541.00107-2020. PMID: 33532482; PMCID: PMC7836673.
  15. ↑ 15.0 15.1 Richeldi L, Cottin V, du Bois RM, et al. Nintedanib in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: Combined evidence from the TOMORROW and INPULSIS(®) trials. Respir Med. 2016 Apr;113:74-9. doi: 10.1016/j.rmed.2016.02.001. Epub 2016 Feb 3. PMID: 26915984.
  16. ↑ Richeldi L, du Bois RM, Raghu G, et al. INPULSIS Trial Investigators. Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2014 May 29;370(22):2071-82. doi: 10.1056/NEJMoa1402584.
  17. ↑ Collard HR, Richeldi L, Kim DS, et al. Acute exacerbations in the INPULSIS trials of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J. 2017 May 19;49(5):1601339. doi: 10.1183/13993003.01339-2016. PMID: 28526798.
  18. ↑ King TE Jr, Bradford WZ, Castro-Bernardini S, et al. ASCEND Study Group. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2014 May 29;370(22):2083-92. doi: 10.1056/NEJMoa1402582. PMID: 24836312.
  19. ↑ Noble PW, Albera C, Bradford WZ, et al. CAPACITY Study Group. Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (CAPACITY): two randomised trials. Lancet. 2011 May 21;377(9779):1760-9. doi: 10.1016/S0140-6736(11)60405-4. PMID: 21571362.
  20. ↑ Nathan SD, Albera C, Bradford WZ, et al. Effect of pirfenidone on mortality: pooled analyses and meta-analyses of clinical trials in idiopathic pulmonary fibrosis. Lancet Respir Med. 2017 Jan;5(1):33-41. doi: 10.1016/S2213-2600(16)30326-5. PMID: 27876247.
  21. ↑ Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network, Raghu G, Anstrom KJ, King TE Jr, et al. Prednisone, azathioprine, and N-acetylcysteine for pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2012 May 24;366(21):1968-77. doi: 10.1056/NEJMoa1113354. PMID: 22607134; PMCID: PMC3422642.
  22. ↑ Distler O, Highland KB, Gahlemann M, et al. SENSCIS Trial Investigators. Nintedanib for Systemic Sclerosis-Associated Interstitial Lung Disease. N Engl J Med. 2019 Jun 27;380(26):2518-2528. doi: 10.1056/NEJMoa1903076. Epub 2019 May 20. PMID: 31112379.
  23. ↑ Wells AU, Flaherty KR, Brown KK, et al. INBUILD trial investigators. Nintedanib in patients with progressive fibrosing interstitial lung diseases-subgroup analyses by interstitial lung disease diagnosis in the INBUILD trial: a randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group trial. Lancet Respir Med. 2020 May;8(5):453-460. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30036-9. PMID: 32145830.
  24. ↑ Behr J, Prasse A, Kreuter M, et al. RELIEF investigators. Pirfenidone in patients with progressive fibrotic interstitial lung diseases other than idiopathic pulmonary fibrosis (RELIEF): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2b trial. Lancet Respir Med. 2021 Mar 30:S2213-2600(20)30554-3. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30554-3.. PMID: 33798455.

קישורים חיצוניים





המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר מיכאל קסירר, מנהל שירות פלמונולוגיה פולשנית, מכון לרפואת ריאות, המרכז הרפואי האוניברסיטאי סורוקה בכללית