האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6756 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6756 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

הבדלים בין גרסאות בדף "מחלות ריאה אינטרסטיציאליות - Interstitial lung diseases"

מתוך ויקירפואה
 
(17 גרסאות ביניים של 3 משתמשים אינן מוצגות)
שורה 1: שורה 1:
−
{{ערך בבדיקה}}
 
−
 
 
{{מחלה
 
{{מחלה
−
|תמונה=
+
|תמונה=End-stage interstitial lung disease (honeycomb lung).jpg
 
|כיתוב תמונה=
 
|כיתוב תמונה=
 
|שם עברי= מחלות ריאה אינטרסטיציאליות
 
|שם עברי= מחלות ריאה אינטרסטיציאליות
−
|שם לועזי= Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF)
+
|שם לועזי= Interstitial lung diseases
−
|שמות נוספים=
+
|שמות נוספים=Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF),  Diffuse parenchymal lung disease (DPLD)
−
|ICD-10=
+
|ICD-10={{ICD10|J|84|9|j|80}}
−
|ICD-9=
+
|ICD-9={{ICD9|518.89}}, {{ICD9|508.1}}, {{ICD9|515}}, {{ICD9|516.3}}, {{ICD9|714.81}}, {{ICD9|770.7}}
 
|MeSH=
 
|MeSH=
 
|יוצר הערך= ד"ר מיכאל קסירר
 
|יוצר הערך= ד"ר מיכאל קסירר
 
|אחראי הערך=
 
|אחראי הערך=
 
}}
 
}}
−
{{הרחבה|לייפת ריאתית ראשונית}}
+
{{הרחבה|מחלת ריאות אינטרסטיציאלית}}
−
מחלות ריאה אינטרסטיציאליות
+
משפחת מחלות הריאה האינטרסטציציאליות (ILD{{כ}}, Interstitial lung diseases) כוללות קבוצה הטרוגנית גדולה של מחלות ריאה שהמשותף להם היא פגיעה נרחבת של רקמת הריאה כתוצאה מהסננה דלקתית ותהליכי [[Fibrosis]] והצטלקות. כתוצאה, נפגעת פעילות הריאות, והחולים סובלים מ[[קוצר נשימה]], [[שיעול]], פגיעה באיכות החיים, מגבלת מאמץ, ועד [[כשל נשימתי]].
 +
 
 +
מקובל לחלק את מחלות הריאה האינטרסטיציאליות לאלו שסיבתן ידועה מול האידיופתיות (Idiopathic) או בין המחלות המוגבלות לריאה לאילו המערבות מערכות נוספות. החלוקה המקובלת מפרידה בין מספר קטגוריות{{הערה|שם=הערה1|Wijsenbeek M, Cottin V. Spectrum of Fibrotic Lung Diseases. N Engl J Med. 2020 Sep 3;383(10):958-968. doi: 10.1056/NEJMra2005230. PMID: 32877584}}:
  
−
משפחת מחלות הריאה האינטרסטציציאליות כוללות קבוצה הטרוגנית גדולה של מחלות ריאה שהמשותף להם היא פגיעה נרחבת של רקמת הריאה כתוצאה מהסננה דלקתית ותהליכי פיברוזיס והצטלקות. כתוצאה, נפגעת פעילות הריאות, והחולים סובלים מקוצר נשימה, שיעול, פגיעה באיכות החיים, מגבלת מאמץ, ועד כשל נשימתי.
+
#סיבוך מאוחר של מחלה ריאתית ספציפית כמו [[Sarcoidosis]] או [[פנאומוניה אאוזינופילית]] (Eosinophilic pneumonia)
−
מקובל לחלק את מחלות הריאה האינטרסטיציאליות לאלו שסיבתן ידועה מול האידיופתיות או בין המחלות המוגבלות לריאה לאילו המערבות מערכות נוספות. החלוקה המקובלת מפרידה בין מספר קטגוריות (1):
+
#חשיפה לגורם חיצוני, כגון חשיפה סביבתית, תעסוקתית, תרופות או [[קרינה בלתי מייננת|קרינה]]
−
(1) סיבוך מאוחר של מחלה ריאתית ספציפית כמו סרקואידוזיס או פנאומוניה אאוזינופילית
+
#מחלה אינטרסטיציאלית כחלק או כביטוי יחיד של [[מחלה אוטואימונית]] סיסטמית (Systemic autoimmune disease) כגון [[סקלרודרמה|Scleroderma]], [[דלקת פרקים שגרונית]] (Rheumatoid arthritis), [[מיופתיה|מיופתיות]],  ו[[תסמונת שיוגרן|תסמונת Sjogren]]
−
(2) חשיפה לגורם חיצוני, כגון חשיפה סביבתית, תעסוקתית, תרופות או קרינה.
+
# מחלות אינטרסטיציאליות אידיופתיות. המחלה השכיחה ביותר בקבוצה זו היא IPF{{כ}} ([[Idiopathic Pulmonary Fibrosis]]). בנוסף, ישנן מספר מחלות נוספות בקבוצה זו, הנבדלות במהלך ובמראה הרדיולוגי.   
−
(3) מחלה אינטרסטיציאלית כחלק או כביטוי יחיד של מחלה אוטואימונית סיסטמית כגון סקלרודרמה, דלקת פרקים שגרונית (Rheumatoid arthritis), מיופתיות,  ותסמונת שיוגרן.
 
−
(4)  מחלות אינטרסטיציאליות אידיופתיות IDIOPATHIC INTERSTITIAL PNEUMONIA. המחלה השכיחה ביותר בקבוצה זו היא IDIOPATHIC PULMONARY FIBDOSIS (IPF). בנוסף, ישנן מס' מחלות נוספות בקבוצה זו, הנבדלות במהלך ובמראה הרדיולוגי
 
−
בנוסף, פיברוזיס ריאתי יכול להופיע גם כסיבוך של פגיעה ריאתית קשה מכל סיבה, כמו ARDS  או זיהומים ריאתיים, ולאחרונה מופיעים גם דיווחים על פיברוזיס ריאתי בעקבות COVID-19. עם זאת  פיברוזיס משני לזיהום ריאתי, להבדיל ממחלה או חשיפה, נוטה להיות יציב לאורך זמן.
 
−
המחלה הטיפוסית בקבוצת המחלות האינטרסטיציאליות היא IPF. ממדובר במחלה כרונית, לא הפיכה, המתקדמת במהירות יחסית, ומביאה לכשל נשימתי ומוות בתוך שנים בודדות (2,3). המחלה מאופיינת בתבנית היסטופתולוגית ייחודית של מוקדי פיברוזיס, והצטלקות אופיינית בתבנית "חלת דבש". המחלה נחשבה שנים רבות לחשוכת מרפא, אולם בשנים האחרונות אושרו לשימוש (ונכנסו לסל התרופות) שתי תרופות אנטי-פיברוטיות, NINTEDANIB  ו - PIRFENIDONE המורידות את קצב אובדן רקמת הריאה, ומעכבות את התקדמות המחלה.
 
−
להבדיל מ IPF שהיא בעיקרה מחלה פיברוטית ראשונית, במחלות אינטרסטיציאליות שאינן IPF, התהליך הפתולוגי המוביל הוא שפעול דלקתי, עם תהליך פיברוטי משני. מחלות אלו מופיעות לרוב בגלאים צעירים יותר, מהלך איטי יותר, עם תגובה טובה יחסית לטיפול, הכולל בעיקר הפסקת חשיפה, וטיפול אימונוסופרסיבי. במרבית המקרים ניתן לצפות לשיפור בעקבות הטיפול ולעיתים עד כדי החלמה מלאה.
 
−
למרות האמור לעיל, גם בתוך קבוצת המחלות האינטרסצטיציאליות שאינן IPF, ישנה תת-קבוצה עם פנוטיפ קליני דומה ל IPF המתבטא בקוצר נשימה גובר, החמרת תפקודי ריאה, ומאפיינים רדיולוגים של מחלה פיברוטית המתקדמים לאורך זמן. קבוצה זו קרויה(PF-ILD)  PROGRESSIVE FIBROSING ILD. מקובל להעריך ש 15-30% מהחולים עם מחלת ריאות אינטרסטיציאלית סובלים מ - PF-ILD(4) אולם בהיעדר הגדרה מוסכמת אחת, שכיחות המחלה משתנה בעבודות השונות. עדויות מהשנים האחרונות מלמדות שגם קבוצה זו יכולה ליהנות מטיפול אנטי-פיברוטי, ומכאן החשיבות שבזיהוי פנוטיפ זה. 
 
−
גישה אבחנתית
 
−
הביטויים הקלינים של מחלת ריאות אינטרסטציאלית כוללים בעיקר שיעול יבש, קוצר נשימה גובר, שמוחמר במאמץ, ומגבלת פעילות. במרבית המקרים, המחלה מאובחנת לאחר חודשים ואף שנים מתחילת המחלה. יש צורך בתשאול מפורט כולל סיפור משפחתי, וחיפוש אחר ביטויים סיסטמיים נוספים, כגון תסמונת ריינו (RAYNAULD), מחלה מפרקית, מעורבות עורית. בנוסף, יש לשאול על חשיפה תעסוקתית ותרופתית. כחלק מהבירור, יש צורך בבדיקות סרולוגיות למחלות קולגן, מאחר ופגיעה ריאתית יכולה להיות הביטוי הראשון של מחלה אוטואימונית סיסטמית.
 
−
CT בחתכים דקים (High resolution CT) הוא הכלי האבחוני העיקרי בזיהוי מחלה פיברוטית ריאתית. הביטויים הרדיולוגים כוללים עיבוי המחיצות האינטרלובולאריות (רטיקולציה), ירידת נפח, ברונכיאקטזיות משיכה, ובשלבים מתקדמים של פיברוזיס הופעת תבנית "חלת דבש" (HONEYCOMB). תבנית רדיולוגית אופיינית מאפשרת אבחנה בסבירות גבוהה. תבנית (UIP) USUAL INTERSTITIAL PNEUMONIA בהדמיית חזה מנבאת מהלך פרוגנוסטי חמור יותר בלי תלות באתיולוגיה של המחלה האינטרסטיצאלית. דבר המלמד שלתבנית המורפולוגית יש יותר משמעות פרוגנוסטית מאשר לאתיולוגיה הספציפית (5). 
 
−
תפקודי ריאה מאפשרים לזהות את חומרת הפגיעה, ומשמשים כלי מרכזי במעקב אחר קצב התקדמות המחלה, קביעת התאמה לטיפול, ומדד ליעילות הטיפול. בחולים עם מחלה אינטרסטיציאלית הספירומטריה מציגה תבנית רסטרקטיבית (FVC ו FEV1 נמוכים, ויחס זרימות FEV1/FV גבוה,) נפחי ריאה (TLC ו – RV) נמוכים, יחד עם דיפוזיה ירודה לפחמן חד-חמצני (DLCO). עם זאת צריך לזכור שתפקודי ריאה תקינים לא שוללים פיברוזיס ריאתי.
 
−
כאשר ההיסטוריה הרפואית, ממצאי הבדיקה הגופנית, תוצאות המעבדה וההדמיה לא מאפשרים אבחנה יש צורך לעיתים בבדיקות פולשניות, בעיקר ברונכוסקופיה עם שטיפות אלבאולריות (Bronchoalveolar lavage) לצורך דיפרנציאל תאים ושלילת מחלה זיהומית, ובמקרים מסויימים גם ביופסיה ריאתית (6). אבחנה היסטופתולוגית מחייבת במקרים רבים נפח רקמה גדול, ולכן הביופסיה המועדפת היא בשיטת CRYOBIOPSY המאפשרת דגימת קטעי רקמה גדולים יחסית, ביעילות אבחנתית דומה לזו המתקבלת בביופסיה פתוחה (7). דיון רב תחומי להחלטה על שיטת הדגימה ולהחלטה על אבחנה, משפרים את תהליך האבחון וההחלטות הטיפוליות (8).   
 
−
.
 
−
פיברוזיס ריאתי מתקדם PROGRESSIVE FIBROSING ILD
 
−
בחולים עם PF-ILD יש מסלולים פיברוטיים מואצים, וכתוצאה מכך ישנה הרעה מתמדת בתפקודי ריאות, הדרדרת קלינית, ופגיעה באיכות החיים, ותגובה לא מספקת לטיפול אנטי-דלקתי.
 
−
מרבית ההגדרות מתבססות על ירידה ב FVC. ירידה ב FVC≥10% בשנה קשורה לתמותה מוגברת בחולים אלו (9) ולכן נחשבת קריטריון לקביעת PF-ILD. ירידות ב FVC בטווח 5-10% בשנה היא פחות ספציפית, ובמרבית המחקרים יש צורך בקריטריונים נוספים כמו התקדמות הפיברוזיס ב CT  חזה או החמרת הסימפטומים על מנת לקבוע את האבחנה.
 
−
במחקרים קליניים שבדקו השפעת טיפולים אנטי-פיברוטיים השתמשו בד"כ בקריטריון של ירידה ב FVC≥10%. בעבודה INBUILD שבדקה את השפעת הטיפול ב NINTEDANIB על חולי ILD שאינו IPF השתמשו בקריטריון של ירידת FVC≥10% בשנה או פחות מכך (ירידת FVC 5-10%) במידה ויש החמרת סימפטומים והתקדמות פיברוזיס ב  HRCT (10).
 
−
בנוסף לקריטריונים אלו, המשמשים בעיקר במחקרים קליניים, מדדים נוספים להידרדרות המחלה יכולים לשמש את הקלינאים לאבחון PF-ILD. נתונים כמו אשפוזים, שימוש בחמצן וסבילות למאמץ יכולים להיות חלק ממכלול הנתונים שיכנסו לקביעת האבחנה של PF-ILD
 
−
טיפול:
 
−
הטיפולים הלא-תרופתיים במחלות האינטרסטיציאליות דומים בכל החולים, בלי קשר לאתיולוגיה או קצב התקדמות המחלה. במקרה של מחלה אינטרסטיציאלית על רקע חשיפה תעסוקתית, סביבתית או תרופתית יש לפעול להפסקת החשיפה או לצמצום ככל הניתן. בנוסף, ההמלצות כוללות הפסקת עישון, הפסקת חשיפה לגורמים מזיקים (תעסוקתיים, סביבתיים או תרופות), טיפול סותר חומצה במקרים של רפלוקס בלבד(11), וחיסונים לשפעת ופנאומוקוק (12). חולים עם היפוקסמיה במנוחה או עדות ליתר לח"ד ריאתי משני יכולים ליהנות מתוספת חמצן (13). שיקום ריאתי מביא להקלה בסמפטומים ולשיפור הסיבולת למאמץ (14). בשל קצב התקדמות המחלה, בחולים עם  IPF  או בחולים עם פנוטיפ PF-ILD מומלץ להפנות את החולה בהקדם להערכה במרכז השתלות.
 
−
טיפול אנטי-פיברוטי הוא מרכיב עיקרי בטיפול בחולים עם IPF. המחלה נחשבה עד לפני שנים אחדות חשוכת מרפא, והטיפול היחיד שהוצע לחולים היה השתלת ריאה. כיום החולים מטופלים בתרופות  אנטי-פיברוטיות. התרופות לא מביאות לשיפור במצב החולה או בתפקודי הריאה, אולם מאטות את קצב התקדמות  המחלה, מקטינות את שיעור ההתלקחויות ומאריכות חיים (15).
 
−
שתי התרופות מאושרות כיום לטיפול בפיברוזיס ריאתי. PIRFENIDONE ו – NINTEDANIB פועלות במנגנונים שונים, אולם שתיהן מביאות להאטת הפיברוזיס הריאתי
 
−
NINTEDANIB הוא מעכב TYROSINE KINASE במסלולים שונים. כתוצאה מכך יש עיכוב בנדידת הפיברובלסט, התמיינות, והפרשת מרכיבי רקמת חיבור. בשני מחקרי INPULSIS (16) שבדקו ביחד 1066 חולים עם IPF נמצא שקצב ירידת FVC בקבוצת הטיפול היה נמוך ב 110 מ"ל לשנה לעומת קבוצת הביקורת, כ 50% הפחתה. בנוסף נמצאה ירידה בכמות ההתלקחויות מ 8.2 ל 5.3 לכל 100 שנות מחלה (17), וירידה של 43% בתמותה הכוללת בזמן הטיפול (15). 
 
−
ת.הלוואי השכיחה ביותר שלשולים, עד 2/3 מהמטופלים. ברוב המקרים מדובר בשלשול בדרגה קלה-בינוני, ולא היה צורך להפסיק את התרופה. במקרים אחרים הורדת מינון או תוספת תרופות נוגדות שלשול (לדוגמה LOPERAMID)) הביאו להקלה. בנוסף חולים התלוננו על בחילות, ירידת משקל, וכאבי גרון. עליית אנזימי כבד נמצאה עד 10% מהמטופלים, אולם השתפרה בהפסקת הטיפול.
 
−
מגנון הפעולה של PIRFENIDONE אינו ברור, לתכשיר יש אפקטים אנטי-דלקתיים, אנטי-פיברוטיים ואנטי-אוקסידנטים, והוא נמצא כמעכב התמיינות והתחלקות של פיברובלסטים ומעכב ייצור קולגן דרך עיכוב TGFβ. בעבודות CAPACITY  (18) ו - ASCEND (19) שהשוו בין פירפנידון לפלאצבו נמצא אפקט מטיב של הפחתה ב 50% בקצב הדרדרות הנפח החיוני (FVC), ובחיבור הנתונים משני המחקרים נמצאה גם ירידה מובהקת בתמותה הכוללת מ 6.7% ל 3.5%. גם מטה-אנליזה של מחקרי פאזה 3 הראתה ירידה מובהקת של 48% בתמותה כוללת בחולי IPF  המטופלים בפרפנידון מול פלאצבו (20) . תופעת הלואי העיקרית של PIRFENIDONE היא פריחה ותחלואת מערכת העיכול, כמו בחילה, כאבים, שלשולים וחוסר תאבון. נטילת התרופה יחד עם אוכל מקלה על התלונות. 
 
−
טיפולים אימונוסופרסיבים לא מתאימים לטיפול כרוני ב IPF מאחר אין תועלת מוכחת וישנו סיכון מוגבר למוות ואשפוזים  (21) אולם הם נחשבים טיפול מקובל ב ILD שאינו IPF מסיבות אחרות, מכוון שהמרכיב הדלקתי דומיננטי יותר במצבים אלו. טיפול קו-ראשון יהיה בד"כ בקורטיקוסטרואידים, ובהמשך שילוב או החלפה בטיפול אימונוסופרסיבי אחר. רוב ההוכחות לתועלת מגיעות ממחקרי בחולי סרקואידוזיס וסקלרודרמה שהדגימו את התועלת בציקלופוספאמיד ו MYCOFENOLATE (MMF), תרופות נוספות בשימוש כוללות אימוראן, מטוטרקסאט ורטוקסימאב, אולם אין מחקרים גדולים ומבוקרים שבדקו את השפעת תרופות אלו במצבים אחרים.
 
−
קבוצת החולים עם פנוטיפ PF-ILD ייחודית. חולים או מבטאים מרכיב פיברוטי בדרגה משתנה, בנוסף למרכיב הדלקתי, ולכן נראה שהם יכולים ליהנות מטיפול אנטי-פיברוטי עם או בלי תוספת טיפול אימונוסופרסיבי, ומכאן החשיבות בדיון רב תחומי לצורך זיהוי קבוצה זו בהשוואה לשאר החולים במחלות ריאה אינטרסטיציאליות.
 
−
SENSCIS היה המחקר הגדול הראשון שבדק את התועלת בטיפול אנטי פיברוטי עם NINTEDANIB בחולים עם  Non-IPF ILD (22). למחקר זה נכנסו 576 חולי סקלרודרמה בתוך 7 שנים מתחילת המחלה, עם מחלה אינטרסטיציאלית פיברוטית (SSc-ILD) שתופסת לפחות 10% משטח הריאה. המחקר הראה שקצב הירידה השנתי ב  FVC  בחולים שטופלו ב NINTEDANIB ירד ב % 49 לעומת קבוצת הביקורת (53 מ"ל\שנה מול 92 מ"ל\שנה). בדומה לחולי IPF, תופעת הלוואי הנפוצה ביותר של הטיפול הייתה שלשולים, אצל 76% מהמטופלים.
 
−
מעניין לציין שבתת-הקבוצה של החולים שטופלו ב MYCOFENOLATE (MMF), התועלת האבסולוטית מתוספת NINTEDANIB היתה נמוכה יותר (הבדל 26 מ"ל\שנה בקצב ירידת FVC), אבל נשמרה התועלת של קרוב ל 50% הפחתה בקצב ההידרדרות הריאתית בעקבות מתן הטיפול. הקצב הכולל של הירידה בנפח הזרימה תחת שתי התרופות היה נמוך יותר מאשר תחת כל אחת מהתרופות בנפרד. לאור תוצאות המחקר אושר הטיפול ב NINTEDANIB לחולים עם SSc-ILD, ואף אושר לטיפול במסגרת סל התרופות 2021.
 
−
בעבודה נוספת, ה INBUILD, בדקו את השפעת הטיפול ב NINTEDANIB על חולים עם PF-ILD ממגוון מחלות אינטרסטיציאלית שאינם IPF (10). התקדמות המחלה נבדקה בהתאם לקצב הירידה ב FVC. במחקר נכללו 663 חולים עם פנוטיפ PF-ILD בשנתיים שקדמו לגיוס. קבוצת הטיפול הראתה האטה משמעותית של 57% בקצב התקדמות המחלה (ירידת FVC של 81 מ"ל\שנה בקבוצת הטיפול מול 188 מ"ל\שנה בקבוצת הביקורת). פרופיל תופעות הלוואי של הטיפול האנטי-פיברוטי נמצא דומה לאלו שהתגלו בחולי IPF. כשבדקו האם יש הבדל בין 5 קבוצות אבחנות בסיס של הנחקרים, נמצא שהשיפור המטיב קשור לפנוטיפ הקליני ולא למחלת הבסיס. בכל הקבוצות הודגמה תועלת בעקבות הטיפול, אם כי היו הבדלים בגודל האפקט, שנע בין 68-197 מ"ל\שנה, בקבוצות השונות (23).
 
−
לגבי השפעת PIRFENIDONE על חולים אלו – מחקר שבדק את השפעת PIRFENIDONE הסתיים מוקדם בשל קושי בגיוס חולים, אולם גם מהנתונים שנאספו נראה שהטיפול האנטי פיברוטי מביא להאטה בהתקדמות המחלה (24). בשל כך, נכון להיום, התרופה האנטי-פיברוטית היחידה המאושרת בארץ לטיפול ב PF-ILD היא NINTEDANIB.
 
−
סיכום – מחלות אינטרסטיציאליות מהוות אתגר אבחנתי וטיפולי. ההחלטה על הטיפול צריכה להתקבל לאחר קבלת האבחנה ובהתאם למהלך המחלה. במרבית המקרים האבחנה יכולה להתקבל לאחר תשאול מדוקדק ובדיקה גופנית, יחד עם HIGH RESOLUTION CT, ושלילת מחלה סיסטמית. סינתזה של הנתונים צריכה להתבצע בדיון רב-תחומי לצורך דיוק האבחנה, קביעת צורך בביופסיה ריאתית, והחלטה על הטיפול המתאים. הטיפול והמעקב אחר החולים צריך להיות במרכז רפואי בעל ניסיון באבחון, ניטור וטיפול בחולים אלו.   
 
  
 +
Fibrosis ריאתי יכול להופיע גם כסיבוך של פגיעה ריאתית קשה מכל סיבה, כמו [[ARDS]]{{כ}} (Acute Respiratory Distress Syndrome)  או זיהומים ריאתיים, ומופיעים גם דיווחים על Fibrosis ריאתי בעקבות [[קורונה#SARS-CoV-2 / nCoV-2019|COVID-19]]. עם זאת Fibrosis משני לזיהום ריאתי, להבדיל ממחלה או חשיפה, נוטה להיות יציב לאורך זמן.
  
−
מקורות:
+
המחלה הטיפוסית בקבוצת המחלות האינטרסטיציאליות היא IPF. מדובר במחלה כרונית, לא הפיכה, המתקדמת במהירות יחסית, ומביאה לכשל נשימתי ומוות בתוך שנים בודדות{{הערה|שם=הערה2|Raghu G, Chen SY, Yeh WS, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis in US Medicare beneficiaries aged 65 years and older: incidence, prevalence, and survival, 2001-11. Lancet Respir Med. 2014 Jul;2(7):566-72. doi: 10.1016/S2213-2600(14)70101-8. Epub 2014 May 27. PMID: 24875841.}}{{הערה|שם=הערה3|Marina Duobková  , Jan vancar, Michal Svodova, et al. EMPIRE Registry, Czech Part: Impact of demographics, pulmonary function and HRCT on survival and clinical course in idiopathic pulmonary fibrosis. Clin Respir J. 2018 Apr;12(4):1526-1535. doi: 10.1111/crj.12700. PMID: 28862397.}}. המחלה מאופיינת בתבנית היסטופתולוגית (Histopathologic) ייחודית של מוקדי Fibrosis, והצטלקות אופיינית בתבנית "חלת דבש" (Honeycomb). המחלה נחשבה שנים רבות לחשוכת מרפא, אולם אושרו לשימוש (ונכנסו לסל התרופות) שתי תרופות אנטי-פיברוטיות, [[Nintedanib]] ו-[[Pirfenidone]] המורידות את קצב אובדן רקמת הריאה, ומעכבות את התקדמות המחלה.
−
1. Wijsenbeek M, Cottin V. Spectrum of Fibrotic Lung Diseases. N Engl J Med. 2020 Sep 3;383(10):958-968. doi: 10.1056/NEJMra2005230. PMID: 32877584
 
  
−
2. Raghu G, Chen SY, Yeh WS, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis in US Medicare beneficiaries aged 65 years and older: incidence, prevalence, and survival, 2001-11. Lancet Respir Med. 2014 Jul;2(7):566-72. doi: 10.1016/S2213-2600(14)70101-8. Epub 2014 May 27. PMID: 24875841.
+
להבדיל מ-IPF שהיא בעיקרה מחלה פיברוטית ראשונית, במחלות אינטרסטיציאליות שאינן IPF, התהליך הפתולוגי המוביל הוא שפעול דלקתי, עם תהליך פיברוטי משני. מחלות אלו מופיעות לרוב בגלאים צעירים יותר, מהלך איטי יותר, עם תגובה טובה יחסית לטיפול, הכולל בעיקר הפסקת חשיפה, וטיפול אימונוסופרסיבי. במרבית המקרים ניתן לצפות לשיפור בעקבות הטיפול ולעיתים עד כדי החלמה מלאה.  
  
−
3. Marina Duobková  , Jan vancar, Michal Svodova, et al. EMPIRE Registry, Czech Part: Impact of demographics, pulmonary function and HRCT on survival and clinical course in idiopathic pulmonary fibrosis. Clin Respir J. 2018 Apr;12(4):1526-1535. doi: 10.1111/crj.12700. PMID: 28862397.
+
למרות האמור לעיל, גם בתוך קבוצת המחלות האינטרסצטיציאליות שאינן IPF, ישנה תת-קבוצה עם פנוטיפ ([[Phenotype]]) קליני דומה ל IPF המתבטא בקוצר נשימה גובר, החמרת [[תפקודי ריאה]], ומאפיינים רדיולוגים של מחלה פיברוטית המתקדמים לאורך זמן. קבוצה זו קרויה PF-ILD {{כ}} (Progressive Fibrosing ILD). מקובל להעריך ש-30-15 אחוזים מהחולים עם מחלת ריאות אינטרסטיציאלית סובלים מ-PF-ILD{{כ}}{{הערה|שם=הערה4|Faverio P, Piluso M, De Giacomi F, et al. Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases: Prevalence and Characterization in Two Italian Referral Centers. Respiration. 2020;99(10):838-845. doi: 10.1159/000509556. PMID: 33264777.}} אולם בהיעדר הגדרה מוסכמת אחת, שכיחות המחלה משתנה בעבודות השונות. עדויות מהשנים האחרונות מלמדות שגם קבוצה זו יכולה ליהנות מטיפול אנטי-פיברוטי, ומכאן החשיבות שבזיהוי פנוטיפ זה. 
  
−
4. Faverio P, Piluso M, De Giacomi F, et al. Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases: Prevalence and Characterization in Two Italian Referral Centers. Respiration. 2020;99(10):838-845. doi: 10.1159/000509556. PMID: 33264777.
+
{{ש}}מחלות אינטרסטיציאליות מהוות אתגר אבחנתי וטיפולי. ההחלטה על הטיפול צריכה להתקבל לאחר קבלת האבחנה ובהתאם למהלך המחלה. במרבית המקרים האבחנה יכולה להתקבל לאחר תשאול מדוקדק ובדיקה גופנית, יחד עם [[HRCT]]{{כ}} (High Resolution Computer Tomography), ושלילת מחלה סיסטמית. עיבוד הנתונים צריך להתבצע בדיון רב-תחומי לצורך דיוק האבחנה, קביעת צורך ב[[ביופסיה ריאתית]] (Lung biopsy), והחלטה על הטיפול המתאים. הטיפול והמעקב אחר החולים צריך להיות במרכז רפואי בעל ניסיון באבחון, ניטור וטיפול בחולים אלו.  
 +
  
−
5. Ryerson CJ, Vittinghoff E, Ley B, et al. Predicting survival across chronic interstitial lung disease: the ILD-GAP model. Chest. 2014 Apr;145(4):723-728. doi: 10.1378/chest.13-1474.
+
==גישה אבחנתית==
 +
הביטויים הקלינים של מחלת ריאות אינטרסטציאלית כוללים בעיקר שיעול יבש, קוצר נשימה גובר, שמוחמר במאמץ, ומגבלת פעילות. במרבית המקרים, המחלה מאובחנת לאחר חודשים ואף שנים מתחילת המחלה. יש צורך בתשאול מפורט כולל סיפור משפחתי, וחיפוש אחר ביטויים סיסטמיים נוספים, כגון [[תסמונת ריינו|תסמונת Raynaud]], מחלה מפרקית, מעורבות עורית. בנוסף, יש לשאול על חשיפה תעסוקתית ותרופתית. כחלק מהבירור, יש צורך בבדיקות סרולוגיות ל[[מחלות קולגן|מחלות Collagen]], מאחר ופגיעה ריאתית יכולה להיות הביטוי הראשון של מחלה אוטואימונית סיסטמית.  
  
−
6. Raghu G, Remy-Jardin M, Myers JL, et al. American Thoracic Society, European Respiratory Society, Japanese Respiratory Society, and Latin American Thoracic Society. Diagnosis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2018 Sep 1;198(5):e44-e68. doi: 10.1164/rccm.201807-1255ST. PMID: 30168753.
+
[[CT]] בחתכים דקים (HRCT) הוא הכלי האבחוני העיקרי בזיהוי מחלה פיברוטית ריאתית. הביטויים הרדיולוגים כוללים עיבוי המחיצות האינטרלובולאריות (Intralobular, Reticular), ירידת נפח, [[ברונכיאקטזיות]] (Bronchiectasis) משיכה, ובשלבים מתקדמים של Fibrosis הופעת תבנית "חלת דבש". תבנית רדיולוגית אופיינית מאפשרת אבחנה בסבירות גבוהה. תבנית [[UIP]]{{כ}} (Usual Interstitial Pneumonia) בהדמיית חזה מנבאת מהלך פרוגנוסטי חמור יותר בלי תלות באתיולוגיה של המחלה האינטרסטיצאלית. דבר המלמד שלתבנית המורפולוגית יש יותר משמעות פרוגנוסטית מאשר לאתיולוגיה הספציפית{{הערה|שם=הערה5|Ryerson CJ, Vittinghoff E, Ley B, et al. Predicting survival across chronic interstitial lung disease: the ILD-GAP model. Chest. 2014 Apr;145(4):723-728. doi: 10.1378/chest.13-1474.}}.
  
−
7. Troy LK, Grainge C, Corte TJ, et al. Cryobiopsy versus Open Lung biopsy in the Diagnosis of Interstitial lung disease alliance (COLDICE) Investigators. Diagnostic accuracy of transbronchial lung cryobiopsy for interstitial lung disease diagnosis (COLDICE): a prospective, comparative study. Lancet Respir Med. 2020 Feb;8(2):171-181. doi: 10.1016/S2213-2600(19)30342-X. Epub 2019 Sep 29. PMID: 31578168.
+
תפקודי ריאה (Spirometry) מאפשרים לזהות את חומרת הפגיעה, ומשמשים כלי מרכזי במעקב אחר קצב התקדמות המחלה, קביעת התאמה לטיפול, ומדד ליעילות הטיפול. בחולים עם מחלה אינטרסטיציאלית תפקודי הריאה מציגה תבנית רסטרקטיבית [FVC{{כ}} (Forced Vital Capacity) ו-FEV1{{כ}} (Forced Expiratory Volume at 1 second) נמוכים, ויחס זרימות FEV1/FEV גבוה] נפחי ריאה [TLC{{כ}} (Total Lung Capacity) ו–RV{{כ}} (Residual Volume)] נמוכים, יחד עם דיפוזיה ירודה לפחמן חד-חמצני (Diffusing capacity  of Lung for Carbon monoxide ,DLCO). עם זאת צריך לזכור שתפקודי ריאה תקינים לא שוללים Fibrosis ריאתי.  
  
−
8. Walsh SLF, Wells AU, Desai SR, et al. Multicentre evaluation of multidisciplinary team meeting agreement on diagnosis in diffuse parenchymal lung disease: a case-cohort study. Lancet Respir Med. 2016 Jul;4(7):557-565. doi: 10.1016/S2213-2600(16)30033-9. Epub 2016 May 11. PMID: 27180021.
+
כאשר ההיסטוריה הרפואית, ממצאי הבדיקה הגופנית, תוצאות המעבדה וההדמיה לא מאפשרים אבחנה יש צורך לעיתים בבדיקות פולשניות, בעיקר [[ברונכוסקופיה]] עם שטיפות אלבאולריות ([[Bronchoalveolar lavage]]) לצורך דיפרנציאל תאים ושלילת מחלה זיהומית, ובמקרים מסויימים גם ביופסיה ריאתית{{הערה|שם=הערה6|Raghu G, Remy-Jardin M, Myers JL, et al. American Thoracic Society, European Respiratory Society, Japanese Respiratory Society, and Latin American Thoracic Society. Diagnosis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2018 Sep 1;198(5):e44-e68. doi: 10.1164/rccm.201807-1255ST. PMID: 30168753.}}. אבחנה היסטופתולוגית מחייבת במקרים רבים נפח רקמה גדול, ולכן הביופסיה המועדפת היא בשיטת [[Cryobiopsy]] המאפשרת דגימת קטעי רקמה גדולים יחסית, ביעילות אבחנתית דומה לזו המתקבלת בביופסיה פתוחה{{הערה|שם=הערה7|Troy LK, Grainge C, Corte TJ, et al. Cryobiopsy versus Open Lung biopsy in the Diagnosis of Interstitial lung disease alliance (COLDICE) Investigators. Diagnostic accuracy of transbronchial lung cryobiopsy for interstitial lung disease diagnosis (COLDICE): a prospective, comparative study. Lancet Respir Med. 2020 Feb;8(2):171-181. doi: 10.1016/S2213-2600(19)30342-X. Epub 2019 Sep 29. PMID: 31578168.}}. דיון רב תחומי להחלטה על שיטת הדגימה ולהחלטה על אבחנה, משפרים את תהליך האבחון וההחלטות הטיפוליות{{הערה|שם=הערה8|Walsh SLF, Wells AU, Desai SR, et al. Multicentre evaluation of multidisciplinary team meeting agreement on diagnosis in diffuse parenchymal lung disease: a case-cohort study. Lancet Respir Med. 2016 Jul;4(7):557-565. doi: 10.1016/S2213-2600(16)30033-9. Epub 2016 May 11. PMID: 27180021.}}. 
  
−
9. Nasser M, Larrieu S, Si-Mohamed S, et al. Progressive fibrosing interstitial lung disease: a clinical cohort (the PROGRESS study). Eur Respir J. 2021 Feb 11;57(2):2002718. doi: 10.1183/13993003.02718-2020. PMID: 32943410.
+
==Fibrosis ריאתי מתקדם - Progressive fibrosing ILD==
 +
בחולים עם PF-ILD יש מסלולים פיברוטיים מואצים, וכתוצאה מכך ישנה הרעה מתמדת בתפקודי ריאות, הדרדרת קלינית, ופגיעה באיכות החיים, ותגובה לא מספקת לטיפול אנטי-דלקתי.  
  
−
10. Flaherty KR, Wells AU, Cottin V, et al. INBUILD Trial Investigators. Nintedanib in Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases. N Engl J Med. 2019 Oct 31;381(18):1718-1727. doi: 10.1056/NEJMoa1908681. PMID: 31566307.
+
מרבית ההגדרות מתבססות על ירידה ב-FVC. ירידה ב-10 אחוזים או יותר ב-FVC בשנה קשורה לתמותה מוגברת בחולים אלו{{הערה|שם=הערה9|Nasser M, Larrieu S, Si-Mohamed S, et al. Progressive fibrosing interstitial lung disease: a clinical cohort (the PROGRESS study). Eur Respir J. 2021 Feb 11;57(2):2002718. doi: 10.1183/13993003.02718-2020. PMID: 32943410.}} ולכן נחשבת קריטריון לקביעת PF-ILD. ירידות ב-FVC בטווח 10-5 אחוזים בשנה היא פחות ספציפית, ובמרבית המחקרים יש צורך בקריטריונים נוספים כמו התקדמות ה-Fibrosis ב-CT חזה או החמרת התסמינים על מנת לקבוע את האבחנה.  
  
−
11. Costabel U, Behr J, Crestani B, et al. Anti-acid therapy in idiopathic pulmonary fibrosis: insights from the INPULSIS® trials. Respir Res. 2018 Sep 3;19(1):167. doi: 10.1186/s12931-018-0866-0. PMID: 30176872; PMCID: PMC6122773.
+
במחקרים קליניים שבדקו השפעת טיפולים אנטי-פיברוטיים השתמשו בדרך כלל בקריטריון של ירידה ב-10 אחוזים או יותר ב-FVC. בעבודה INBUILD שבדקה את השפעת הטיפול ב-Nintedanib על חולי ILD שאינו IPF השתמשו בקריטריון של ירידה של 10 אחוזים או יותר ב-FVC בשנה או פחות מכך (יריד ב-FVC של 10-5 אחוזים) אם יש החמרת תסמינים והתקדמות Fibrosis ב-HRCT{{כ}}{{הערה|שם=הערה10|Flaherty KR, Wells AU, Cottin V, et al. INBUILD Trial Investigators. Nintedanib in Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases. N Engl J Med. 2019 Oct 31;381(18):1718-1727. doi: 10.1056/NEJMoa1908681. PMID: 31566307.}}.  
  
−
12. Raghu G, Rochwerg B, Zhang Y, et al. American Thoracic Society; European Respiratory society; Japanese Respiratory Society; Latin American Thoracic Association. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline: Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Update of the 2011 Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2015 Jul 15;192(2):e3-19. doi: 10.1164/rccm.201506-1063ST.
+
בנוסף לקריטריונים אלו, המשמשים בעיקר במחקרים קליניים, מדדים נוספים להידרדרות המחלה יכולים לשמש את הקלינאים לאבחון PF-ILD. נתונים כמו אשפוזים, שימוש בחמצן וסבילות למאמץ יכולים להיות חלק ממכלול הנתונים שיכנסו לקביעת האבחנה של PF-ILD.
  
−
13. Lim RK, Humphreys C, Morisset J, et al. Oxygen in patients with fibrotic interstitial lung disease: an international Delphi survey. Eur Respir J. 2019 Aug 8;54(2):1900421. doi: 10.1183/13993003.00421-2019. PMID: 31097522.
+
==טיפול==
 +
הטיפולים הלא-תרופתיים במחלות האינטרסטיציאליות דומים בכל החולים, בלי קשר לאתיולוגיה או קצב התקדמות המחלה. במקרה של מחלה אינטרסטיציאלית על רקע חשיפה תעסוקתית, סביבתית או תרופתית יש לפעול להפסקת החשיפה או לצמצום ככל הניתן. בנוסף, ההמלצות כוללות [[הפסקת עישון]], הפסקת חשיפה לגורמים מזיקים (תעסוקתיים, סביבתיים או תרופות), טיפול סותר חומצה במקרים של [[GERD|Reflux]] בלבד{{הערה|שם=הערה11|Costabel U, Behr J, Crestani B, et al. Anti-acid therapy in idiopathic pulmonary fibrosis: insights from the INPULSIS® trials. Respir Res. 2018 Sep 3;19(1):167. doi: 10.1186/s12931-018-0866-0. PMID: 30176872; PMCID: PMC6122773.}}, ו[[חיסון לשפעת|חיסונים לשפעת]] ו[[פנאומוקוק]] (Pneumococcus){{כ}}{{הערה|שם=הערה12|Raghu G, Rochwerg B, Zhang Y, et al. American Thoracic Society; European Respiratory society; Japanese Respiratory Society; Latin American Thoracic Association. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline: Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Update of the 2011 Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2015 Jul 15;192(2):e3-19. doi: 10.1164/rccm.201506-1063ST.}}. חולים עם [[Hypoxemia]] במנוחה או עדות ל[[יתר לחץ דם ריאתי]] משני יכולים ליהנות מתוספת חמצן{{הערה|שם=הערה13|Lim RK, Humphreys C, Morisset J, et al. Oxygen in patients with fibrotic interstitial lung disease: an international Delphi survey. Eur Respir J. 2019 Aug 8;54(2):1900421. doi: 10.1183/13993003.00421-2019. PMID: 31097522.}}. שיקום ריאתי מביא להקלה בסמפטומים ולשיפור הסיבולת למאמץ{{הערה|שם=הערה14|Bajwah S, Colquitt J, Loveman E, et al. Pharmacological and nonpharmacological interventions to improve symptom control, functional exercise capacity and quality of life in interstitial lung disease: an evidence synthesis. ERJ Open Res. 2021 Jan 25;7(1):00107-2020. doi: 10.1183/23120541.00107-2020. PMID: 33532482; PMCID: PMC7836673.}}. בשל קצב התקדמות המחלה, בחולים עם  IPF  או בחולים עם פנוטיפ PF-ILD מומלץ להפנות את החולה בהקדם להערכה במרכז השתלות.  
  
−
14. Bajwah S, Colquitt J, Loveman E, et al. Pharmacological and nonpharmacological interventions to improve symptom control, functional exercise capacity and quality of life in interstitial lung disease: an evidence synthesis. ERJ Open Res. 2021 Jan 25;7(1):00107-2020. doi: 10.1183/23120541.00107-2020. PMID: 33532482; PMCID: PMC7836673.
+
טיפול אנטי-פיברוטי הוא מרכיב עיקרי בטיפול בחולים עם IPF. המחלה נחשבה עד לפני שנים אחדות חשוכת מרפא, והטיפול היחיד שהוצע לחולים היה [[השתלת ריאה]]. נכון למועד כתיבת מאמר זה החולים מטופלים בתרופות אנטי-פיברוטיות. התרופות לא מביאות לשיפור במצב החולה או בתפקודי הריאה, אולם מאטות את קצב התקדמות  המחלה, מקטינות את שיעור ההתלקחויות ומאריכות חיים{{הערה|שם=הערה15|Richeldi L, Cottin V, du Bois RM, et al. Nintedanib in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: Combined evidence from the TOMORROW and INPULSIS(®) trials. Respir Med. 2016 Apr;113:74-9. doi: 10.1016/j.rmed.2016.02.001. Epub 2016 Feb 3. PMID: 26915984.}}.  
  
−
15. Richeldi L, Cottin V, du Bois RM, et al. Nintedanib in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: Combined evidence from the TOMORROW and INPULSIS(®) trials. Respir Med. 2016 Apr;113:74-9. doi: 10.1016/j.rmed.2016.02.001. Epub 2016 Feb 3. PMID: 26915984.
+
שתי התרופות מאושרות לטיפול ב-Fibrosis ריאתי. Pirfenidone ו–Nintedanib פועלות במנגנונים שונים, אולם שתיהן מביאות להאטת ה-Fibrosis הריאתי.  
  
−
16. Richeldi L, du Bois RM, Raghu G, et al. INPULSIS Trial Investigators. Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2014 May 29;370(22):2071-82. doi: 10.1056/NEJMoa1402584.  
+
Nintedanib הוא [[מעכב Tyrosine kinase]] במסלולים שונים. כתוצאה מכך יש עיכוב בנדידת הפיברובלסט, התמיינות, והפרשת מרכיבי רקמת חיבור. בשני מחקרי INPULSIS{{כ}} (Efficacy and Safety of Nintedanib in Idiopathic Pulmonary Fibrosis){{כ}}{{הערה|שם=הערה16|Richeldi L, du Bois RM, Raghu G, et al. INPULSIS Trial Investigators. Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2014 May 29;370(22):2071-82. doi: 10.1056/NEJMoa1402584. }} שבדקו ביחד 1066 חולים עם IPF נמצא שקצב ירידת FVC בקבוצת הטיפול היה נמוך ב-110 מיליליטרים לשנה לעומת קבוצת הביקורת, כ-50 אחוזים הפחתה. בנוסף נמצאה ירידה בכמות ההתלקחויות מ-8.2 ל-5.3 לכל 100 שנות מחלה{{הערה|שם=הערה17|Collard HR, Richeldi L, Kim DS, et al. Acute exacerbations in the INPULSIS trials of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J. 2017 May 19;49(5):1601339. doi: 10.1183/13993003.01339-2016. PMID: 28526798.}}, וירידה של 43 אחוזים בתמותה הכוללת בזמן הטיפול {{הערה|שם=הערה15}}. 
  
−
17. Collard HR, Richeldi L, Kim DS, et al. Acute exacerbations in the INPULSIS trials of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J. 2017 May 19;49(5):1601339. doi: 10.1183/13993003.01339-2016. PMID: 28526798.
+
תופעת הלוואי השכיחה ביותר היא [[שלשולים]], עד 2/3 מהמטופלים. ברוב המקרים מדובר בשלשול בדרגה קלה-בינוני, ולא היה צורך להפסיק את התרופה. במקרים אחרים הורדת מינון או תוספת תרופות נוגדות שלשול (לדוגמה [[Loperamide]]) הביאו להקלה. בנוסף חולים התלוננו על [[בחילות]], [[ירידת משקל]], ו[[כאבי גרון]]. עליית [[אנזימי כבד]] נמצאה עד 10 אחוזים מהמטופלים, אולם השתפרה בהפסקת הטיפול.  
  
−
18. King TE Jr, Bradford WZ, Castro-Bernardini S, et al. ASCEND Study Group. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2014 May 29;370(22):2083-92. doi: 10.1056/NEJMoa1402582. PMID: 24836312.
+
מגנון הפעולה של Pirfenidone אינו ברור, לתכשיר יש השפעות אנטי-דלקתייות, אנטי-פיברוטיים ואנטי-אוקסידנטים ([[Antioxidants]]), והוא נמצא כמעכב התמיינות והתחלקות של פיברובלסטים ([[Fibroblasts]]) ומעכב ייצור [[Collagen]] דרך עיכוב [[TGFβ]]{{כ}} (Transforming Growth Factor Beta). בעבודות CAPACITY{{כ}} (Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis){{כ}}{{הערה|שם=הערה18|King TE Jr, Bradford WZ, Castro-Bernardini S, et al. ASCEND Study Group. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2014 May 29;370(22):2083-92. doi: 10.1056/NEJMoa1402582. PMID: 24836312.}} ו-ASCEND{{כ}} (A Study of Cardiovascular Events iN Diabetes){{כ}}{{הערה|שם=הערה19|Noble PW, Albera C, Bradford WZ, et al. CAPACITY Study Group. Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (CAPACITY): two randomised trials. Lancet. 2011 May 21;377(9779):1760-9. doi: 10.1016/S0140-6736(11)60405-4. PMID: 21571362.}}. ב-CAPACITY השוו בין [[Pirfenidone]] ל-Placebo נמצאה השפעה מטיבה של הפחתה ב-50 אחוזים בקצב הדרדרות הנפח החיוני (FVC), ובחיבור הנתונים משני המחקרים נמצאה גם ירידה מובהקת בתמותה הכוללת מ-6.7 אחוזים ל-3.5 אחוזים. גם מטה-אנליזה של מחקרי פאזה 3 הראתה ירידה מובהקת של 48 אחוזים בתמותה כוללת בחולי IPF המטופלים ב-Pirfenidone מול Placebo {{הערה|שם=הערה20|Nathan SD, Albera C, Bradford WZ, et al. Effect of pirfenidone on mortality: pooled analyses and meta-analyses of clinical trials in idiopathic pulmonary fibrosis. Lancet Respir Med. 2017 Jan;5(1):33-41. doi: 10.1016/S2213-2600(16)30326-5. PMID: 27876247.}}. תופעת הלואי העיקרית של Pirfenidone היא [[פריחה]] ותחלואת מערכת העיכול, כמו בחילה, כאבים, שלשולים ו[[חוסר תאבון]]. נטילת התרופה יחד עם אוכל מקלה על התלונות. 
  
−
19. Noble PW, Albera C, Bradford WZ, et al. CAPACITY Study Group. Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (CAPACITY): two randomised trials. Lancet. 2011 May 21;377(9779):1760-9. doi: 10.1016/S0140-6736(11)60405-4. PMID: 21571362.
+
[[טיפולים מדכאי חיסון]] (Immunosuppressive) לא מתאימים לטיפול כרוני ב-IPF מאחר אין תועלת מוכחת וישנו סיכון מוגבר למוות ואשפוזים{{הערה|שם=הערה21|Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network, Raghu G, Anstrom KJ, King TE Jr, et al. Prednisone, azathioprine, and N-acetylcysteine for pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2012 May 24;366(21):1968-77. doi: 10.1056/NEJMoa1113354. PMID: 22607134; PMCID: PMC3422642.}} אולם הם נחשבים טיפול מקובל ב-ILD שאינו IPF מסיבות אחרות, מכוון שהמרכיב הדלקתי דומיננטי יותר במצבים אלו. טיפול קו-ראשון יהיה בדרך כלל בקורטיקוסטרואידים ([[Corticosteroids]]), ובהמשך שילוב או החלפה בטיפול מדכא חיסון אחר. רוב ההוכחות לתועלת מגיעות ממחקרי בחולי [[Sarcoidosis]] ו-[[סקלרודרמה|Scleroderma]] שהדגימו את התועלת ב[[Cyclophosphamide]] ו-[[Mycophenolate]]) MMF), תרופות נוספות בשימוש כוללות [[Azathioprine]] ,[[Methotrexate]] ו-[[Rituximab]], אולם אין מחקרים גדולים ומבוקרים שבדקו את השפעת תרופות אלו במצבים אחרים.  
  
−
20. Nathan SD, Albera C, Bradford WZ, et al. Effect of pirfenidone on mortality: pooled analyses and meta-analyses of clinical trials in idiopathic pulmonary fibrosis. Lancet Respir Med. 2017 Jan;5(1):33-41. doi: 10.1016/S2213-2600(16)30326-5. PMID: 27876247.
+
קבוצת החולים עם פנוטיפ PF-ILD ייחודית. חולים או מבטאים מרכיב פיברוטי בדרגה משתנה, בנוסף למרכיב הדלקתי, ולכן נראה שהם יכולים ליהנות מטיפול אנטי-פיברוטי עם או בלי תוספת טיפול מדכא חיסון, ומכאן החשיבות בדיון רב תחומי לצורך זיהוי קבוצה זו בהשוואה לשאר החולים במחלות ריאה אינטרסטיציאליות.  
  
−
21. Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network, Raghu G, Anstrom KJ, King TE Jr, et al. Prednisone, azathioprine, and N-acetylcysteine for pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2012 May 24;366(21):1968-77. doi: 10.1056/NEJMoa1113354. PMID: 22607134; PMCID: PMC3422642.
+
מחקר ה-SENSCIS{{כ}} (Safety and Efficacy of Nintedanib in Systemic Sclerosis) היה המחקר הגדול הראשון שבדק את התועלת בטיפול אנטי פיברוטי עם Nintedanib בחולים עם  Non-IPF ILD {{כ}}{{הערה|שם=הערה22|Distler O, Highland KB, Gahlemann M, et al. SENSCIS Trial Investigators. Nintedanib for Systemic Sclerosis-Associated Interstitial Lung Disease. N Engl J Med. 2019 Jun 27;380(26):2518-2528. doi: 10.1056/NEJMoa1903076. Epub 2019 May 20. PMID: 31112379.}}. למחקר זה נכנסו 576 חולי Scleroderma בתוך 7 שנים מתחילת המחלה, עם מחלה אינטרסטיציאלית פיברוטית (SSc-ILD{{כ}}, Systemic Sclerosis-ILD) שתופסת לפחות 10 אחוזים משטח הריאה. המחקר הראה שקצב הירידה השנתי ב-FVC  בחולים שטופלו ב-Nintedanib ירד ב-49 אחוזים לעומת קבוצת הביקורת (53 מיליליטרין/שנה מול 92 מילילטרים/שנה). בדומה לחולי IPF, תופעת הלוואי הנפוצה ביותר של הטיפול הייתה שלשולים, אצל 76 אחוזים מהמטופלים.  
  
−
22. Distler O, Highland KB, Gahlemann M, et al. SENSCIS Trial Investigators. Nintedanib for Systemic Sclerosis-Associated Interstitial Lung Disease. N Engl J Med. 2019 Jun 27;380(26):2518-2528. doi: 10.1056/NEJMoa1903076. Epub 2019 May 20. PMID: 31112379.
+
בתת-הקבוצה של החולים שטופלו ב-MMF, התועלת המוחלטת (Absolute) מתוספת Nintedanib הייתה נמוכה יותר (הבדל 26 מיליליטרים/שנה בקצב ירידת FVC), אבל נשמרה התועלת של קרוב ל-50 אחוזים הפחתה בקצב ההידרדרות הריאתית בעקבות מתן הטיפול. הקצב הכולל של הירידה בנפח הזרימה תחת שתי התרופות היה נמוך יותר מאשר תחת כל אחת מהתרופות בנפרד. לאור תוצאות המחקר אושר הטיפול ב-Nintedanib לחולים עם SSc-ILD, ואף אושר לטיפול במסגרת סל התרופות 2021.  
  
−
23. Wells AU, Flaherty KR, Brown KK, et al. INBUILD trial investigators. Nintedanib in patients with progressive fibrosing interstitial lung diseases-subgroup analyses by interstitial lung disease diagnosis in the INBUILD trial: a randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group trial. Lancet Respir Med. 2020 May;8(5):453-460. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30036-9. PMID: 32145830.
+
בעבודה נוספת, ה-INBUILD{{כ}} (Nintedanib in Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases), בדקו את השפעת הטיפול ב-Nintedanib על חולים עם PF-ILD ממגוון מחלות אינטרסטיציאלית שאינם IPF {{הערה|שם=הערה10}}. התקדמות המחלה נבדקה בהתאם לקצב הירידה ב-FVC. במחקר נכללו 663 חולים עם פנוטיפ PF-ILD בשנתיים שקדמו לגיוס. קבוצת הטיפול הראתה האטה משמעותית של 57 אחוזים בקצב התקדמות המחלה (ירידת FVC של 81 מיליליטרים/שנה בקבוצת הטיפול מול 188 מיליליטרים/שנה בקבוצת הביקורת). פרופיל תופעות הלוואי של הטיפול האנטי-פיברוטי נמצא דומה לאלו שהתגלו בחולי IPF. כשבדקו האם יש הבדל בין 5 קבוצות אבחנות בסיס של הנחקרים, נמצא שהשיפור המטיב קשור לפנוטיפ הקליני ולא למחלת הבסיס. בכל הקבוצות הודגמה תועלת בעקבות הטיפול, אם כי היו הבדלים בגודל האפקט, שנע בין 197-68 מילילטרים/שנה, בקבוצות השונות {{הערה|שם=הערה23|Wells AU, Flaherty KR, Brown KK, et al. INBUILD trial investigators. Nintedanib in patients with progressive fibrosing interstitial lung diseases-subgroup analyses by interstitial lung disease diagnosis in the INBUILD trial: a randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group trial. Lancet Respir Med. 2020 May;8(5):453-460. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30036-9. PMID: 32145830.}}.  
  
−
24. Behr J, Prasse A, Kreuter M, et al. RELIEF investigators. Pirfenidone in patients with progressive fibrotic interstitial lung diseases other than idiopathic pulmonary fibrosis (RELIEF): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2b trial. Lancet Respir Med. 2021 Mar 30:S2213-2600(20)30554-3. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30554-3.. PMID: 33798455.
+
לגבי השפעת Pirfenidone על חולים אלו – מחקר שבדק את השפעת Pirfenidone הסתיים מוקדם בשל קושי בגיוס חולים, אולם גם מהנתונים שנאספו נראה שהטיפול האנטי פיברוטי מביא להאטה בהתקדמות המחלה {{הערה|שם=הערה24|Behr J, Prasse A, Kreuter M, et al. RELIEF investigators. Pirfenidone in patients with progressive fibrotic interstitial lung diseases other than idiopathic pulmonary fibrosis (RELIEF): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2b trial. Lancet Respir Med. 2021 Mar 30:S2213-2600(20)30554-3. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30554-3.. PMID: 33798455.}}. בשל כך, נכון למועד כתיבת מאמר זה, התרופה האנטי-פיברוטית היחידה המאושרת בארץ לטיפול ב-PF-ILD היא Nintedanib.  
  
 
==ביבליוגרפיה==
 
==ביבליוגרפיה==
−
 
 
<blockquote>  
 
<blockquote>  
−
<div style="text-align: left; direction: ltr">
+
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}
−
 
 
−
{{הערות שוליים}}
 
−
 
 
−
</div>
 
 
</blockquote>
 
</blockquote>
  
 
==קישורים חיצוניים==
 
==קישורים חיצוניים==
−
 
+
{{שש}}
 
* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=7040&sheetid=536 עידן חדש לחולי Idiopathic Pulmonary Fibrosis{{כ}} (IPF)], מדיקל מדיה
 
* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=7040&sheetid=536 עידן חדש לחולי Idiopathic Pulmonary Fibrosis{{כ}} (IPF)], מדיקל מדיה
−
 
+
{{שש}}
−
 
 
 
{{ייחוס|ד"ר מיכאל קסירר, מנהל שירות פלמונולוגיה פולשנית, מכון לרפואת ריאות, המרכז הרפואי האוניברסיטאי סורוקה בכללית}}
 
{{ייחוס|ד"ר מיכאל קסירר, מנהל שירות פלמונולוגיה פולשנית, מכון לרפואת ריאות, המרכז הרפואי האוניברסיטאי סורוקה בכללית}}
−
 
−
 
−
 
−
 
  
 
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]
 
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

גרסה אחרונה מ־11:48, 16 בינואר 2022


מחלות ריאה אינטרסטיציאליות
Interstitial lung diseases
End-stage interstitial lung disease (honeycomb lung).jpg
שמות נוספים Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF), Diffuse parenchymal lung disease (DPLD)
ICD-10 Chapter J 84.9
ICD-9 518.89

, 508.1

, 515

, 516.3

, 714.81

, 770.7

יוצר הערך ד"ר מיכאל קסירר
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – מחלת ריאות אינטרסטיציאלית

משפחת מחלות הריאה האינטרסטציציאליות (ILD‏, Interstitial lung diseases) כוללות קבוצה הטרוגנית גדולה של מחלות ריאה שהמשותף להם היא פגיעה נרחבת של רקמת הריאה כתוצאה מהסננה דלקתית ותהליכי Fibrosis והצטלקות. כתוצאה, נפגעת פעילות הריאות, והחולים סובלים מקוצר נשימה, שיעול, פגיעה באיכות החיים, מגבלת מאמץ, ועד כשל נשימתי.

מקובל לחלק את מחלות הריאה האינטרסטיציאליות לאלו שסיבתן ידועה מול האידיופתיות (Idiopathic) או בין המחלות המוגבלות לריאה לאילו המערבות מערכות נוספות. החלוקה המקובלת מפרידה בין מספר קטגוריות[1]:

  1. סיבוך מאוחר של מחלה ריאתית ספציפית כמו Sarcoidosis או פנאומוניה אאוזינופילית (Eosinophilic pneumonia)
  2. חשיפה לגורם חיצוני, כגון חשיפה סביבתית, תעסוקתית, תרופות או קרינה
  3. מחלה אינטרסטיציאלית כחלק או כביטוי יחיד של מחלה אוטואימונית סיסטמית (Systemic autoimmune disease) כגון Scleroderma, דלקת פרקים שגרונית (Rheumatoid arthritis), מיופתיות, ותסמונת Sjogren
  4. מחלות אינטרסטיציאליות אידיופתיות. המחלה השכיחה ביותר בקבוצה זו היא IPF‏ (Idiopathic Pulmonary Fibrosis). בנוסף, ישנן מספר מחלות נוספות בקבוצה זו, הנבדלות במהלך ובמראה הרדיולוגי.

Fibrosis ריאתי יכול להופיע גם כסיבוך של פגיעה ריאתית קשה מכל סיבה, כמו ARDS‏ (Acute Respiratory Distress Syndrome) או זיהומים ריאתיים, ומופיעים גם דיווחים על Fibrosis ריאתי בעקבות COVID-19. עם זאת Fibrosis משני לזיהום ריאתי, להבדיל ממחלה או חשיפה, נוטה להיות יציב לאורך זמן.

המחלה הטיפוסית בקבוצת המחלות האינטרסטיציאליות היא IPF. מדובר במחלה כרונית, לא הפיכה, המתקדמת במהירות יחסית, ומביאה לכשל נשימתי ומוות בתוך שנים בודדות[2][3]. המחלה מאופיינת בתבנית היסטופתולוגית (Histopathologic) ייחודית של מוקדי Fibrosis, והצטלקות אופיינית בתבנית "חלת דבש" (Honeycomb). המחלה נחשבה שנים רבות לחשוכת מרפא, אולם אושרו לשימוש (ונכנסו לסל התרופות) שתי תרופות אנטי-פיברוטיות, Nintedanib ו-Pirfenidone המורידות את קצב אובדן רקמת הריאה, ומעכבות את התקדמות המחלה.

להבדיל מ-IPF שהיא בעיקרה מחלה פיברוטית ראשונית, במחלות אינטרסטיציאליות שאינן IPF, התהליך הפתולוגי המוביל הוא שפעול דלקתי, עם תהליך פיברוטי משני. מחלות אלו מופיעות לרוב בגלאים צעירים יותר, מהלך איטי יותר, עם תגובה טובה יחסית לטיפול, הכולל בעיקר הפסקת חשיפה, וטיפול אימונוסופרסיבי. במרבית המקרים ניתן לצפות לשיפור בעקבות הטיפול ולעיתים עד כדי החלמה מלאה.

למרות האמור לעיל, גם בתוך קבוצת המחלות האינטרסצטיציאליות שאינן IPF, ישנה תת-קבוצה עם פנוטיפ (Phenotype) קליני דומה ל IPF המתבטא בקוצר נשימה גובר, החמרת תפקודי ריאה, ומאפיינים רדיולוגים של מחלה פיברוטית המתקדמים לאורך זמן. קבוצה זו קרויה PF-ILD ‏ (Progressive Fibrosing ILD). מקובל להעריך ש-30-15 אחוזים מהחולים עם מחלת ריאות אינטרסטיציאלית סובלים מ-PF-ILD‏[4] אולם בהיעדר הגדרה מוסכמת אחת, שכיחות המחלה משתנה בעבודות השונות. עדויות מהשנים האחרונות מלמדות שגם קבוצה זו יכולה ליהנות מטיפול אנטי-פיברוטי, ומכאן החשיבות שבזיהוי פנוטיפ זה.


מחלות אינטרסטיציאליות מהוות אתגר אבחנתי וטיפולי. ההחלטה על הטיפול צריכה להתקבל לאחר קבלת האבחנה ובהתאם למהלך המחלה. במרבית המקרים האבחנה יכולה להתקבל לאחר תשאול מדוקדק ובדיקה גופנית, יחד עם HRCT‏ (High Resolution Computer Tomography), ושלילת מחלה סיסטמית. עיבוד הנתונים צריך להתבצע בדיון רב-תחומי לצורך דיוק האבחנה, קביעת צורך בביופסיה ריאתית (Lung biopsy), והחלטה על הטיפול המתאים. הטיפול והמעקב אחר החולים צריך להיות במרכז רפואי בעל ניסיון באבחון, ניטור וטיפול בחולים אלו.


גישה אבחנתית

הביטויים הקלינים של מחלת ריאות אינטרסטציאלית כוללים בעיקר שיעול יבש, קוצר נשימה גובר, שמוחמר במאמץ, ומגבלת פעילות. במרבית המקרים, המחלה מאובחנת לאחר חודשים ואף שנים מתחילת המחלה. יש צורך בתשאול מפורט כולל סיפור משפחתי, וחיפוש אחר ביטויים סיסטמיים נוספים, כגון תסמונת Raynaud, מחלה מפרקית, מעורבות עורית. בנוסף, יש לשאול על חשיפה תעסוקתית ותרופתית. כחלק מהבירור, יש צורך בבדיקות סרולוגיות למחלות Collagen, מאחר ופגיעה ריאתית יכולה להיות הביטוי הראשון של מחלה אוטואימונית סיסטמית.

CT בחתכים דקים (HRCT) הוא הכלי האבחוני העיקרי בזיהוי מחלה פיברוטית ריאתית. הביטויים הרדיולוגים כוללים עיבוי המחיצות האינטרלובולאריות (Intralobular, Reticular), ירידת נפח, ברונכיאקטזיות (Bronchiectasis) משיכה, ובשלבים מתקדמים של Fibrosis הופעת תבנית "חלת דבש". תבנית רדיולוגית אופיינית מאפשרת אבחנה בסבירות גבוהה. תבנית UIP‏ (Usual Interstitial Pneumonia) בהדמיית חזה מנבאת מהלך פרוגנוסטי חמור יותר בלי תלות באתיולוגיה של המחלה האינטרסטיצאלית. דבר המלמד שלתבנית המורפולוגית יש יותר משמעות פרוגנוסטית מאשר לאתיולוגיה הספציפית[5].

תפקודי ריאה (Spirometry) מאפשרים לזהות את חומרת הפגיעה, ומשמשים כלי מרכזי במעקב אחר קצב התקדמות המחלה, קביעת התאמה לטיפול, ומדד ליעילות הטיפול. בחולים עם מחלה אינטרסטיציאלית תפקודי הריאה מציגה תבנית רסטרקטיבית [FVC‏ (Forced Vital Capacity) ו-FEV1‏ (Forced Expiratory Volume at 1 second) נמוכים, ויחס זרימות FEV1/FEV גבוה] נפחי ריאה [TLC‏ (Total Lung Capacity) ו–RV‏ (Residual Volume)] נמוכים, יחד עם דיפוזיה ירודה לפחמן חד-חמצני (Diffusing capacity  of Lung for Carbon monoxide ,DLCO). עם זאת צריך לזכור שתפקודי ריאה תקינים לא שוללים Fibrosis ריאתי.

כאשר ההיסטוריה הרפואית, ממצאי הבדיקה הגופנית, תוצאות המעבדה וההדמיה לא מאפשרים אבחנה יש צורך לעיתים בבדיקות פולשניות, בעיקר ברונכוסקופיה עם שטיפות אלבאולריות (Bronchoalveolar lavage) לצורך דיפרנציאל תאים ושלילת מחלה זיהומית, ובמקרים מסויימים גם ביופסיה ריאתית[6]. אבחנה היסטופתולוגית מחייבת במקרים רבים נפח רקמה גדול, ולכן הביופסיה המועדפת היא בשיטת Cryobiopsy המאפשרת דגימת קטעי רקמה גדולים יחסית, ביעילות אבחנתית דומה לזו המתקבלת בביופסיה פתוחה[7]. דיון רב תחומי להחלטה על שיטת הדגימה ולהחלטה על אבחנה, משפרים את תהליך האבחון וההחלטות הטיפוליות[8].

Fibrosis ריאתי מתקדם - Progressive fibrosing ILD

בחולים עם PF-ILD יש מסלולים פיברוטיים מואצים, וכתוצאה מכך ישנה הרעה מתמדת בתפקודי ריאות, הדרדרת קלינית, ופגיעה באיכות החיים, ותגובה לא מספקת לטיפול אנטי-דלקתי.

מרבית ההגדרות מתבססות על ירידה ב-FVC. ירידה ב-10 אחוזים או יותר ב-FVC בשנה קשורה לתמותה מוגברת בחולים אלו[9] ולכן נחשבת קריטריון לקביעת PF-ILD. ירידות ב-FVC בטווח 10-5 אחוזים בשנה היא פחות ספציפית, ובמרבית המחקרים יש צורך בקריטריונים נוספים כמו התקדמות ה-Fibrosis ב-CT חזה או החמרת התסמינים על מנת לקבוע את האבחנה.

במחקרים קליניים שבדקו השפעת טיפולים אנטי-פיברוטיים השתמשו בדרך כלל בקריטריון של ירידה ב-10 אחוזים או יותר ב-FVC. בעבודה INBUILD שבדקה את השפעת הטיפול ב-Nintedanib על חולי ILD שאינו IPF השתמשו בקריטריון של ירידה של 10 אחוזים או יותר ב-FVC בשנה או פחות מכך (יריד ב-FVC של 10-5 אחוזים) אם יש החמרת תסמינים והתקדמות Fibrosis ב-HRCT‏[10].

בנוסף לקריטריונים אלו, המשמשים בעיקר במחקרים קליניים, מדדים נוספים להידרדרות המחלה יכולים לשמש את הקלינאים לאבחון PF-ILD. נתונים כמו אשפוזים, שימוש בחמצן וסבילות למאמץ יכולים להיות חלק ממכלול הנתונים שיכנסו לקביעת האבחנה של PF-ILD.

טיפול

הטיפולים הלא-תרופתיים במחלות האינטרסטיציאליות דומים בכל החולים, בלי קשר לאתיולוגיה או קצב התקדמות המחלה. במקרה של מחלה אינטרסטיציאלית על רקע חשיפה תעסוקתית, סביבתית או תרופתית יש לפעול להפסקת החשיפה או לצמצום ככל הניתן. בנוסף, ההמלצות כוללות הפסקת עישון, הפסקת חשיפה לגורמים מזיקים (תעסוקתיים, סביבתיים או תרופות), טיפול סותר חומצה במקרים של Reflux בלבד[11], וחיסונים לשפעת ופנאומוקוק (Pneumococcus)‏[12]. חולים עם Hypoxemia במנוחה או עדות ליתר לחץ דם ריאתי משני יכולים ליהנות מתוספת חמצן[13]. שיקום ריאתי מביא להקלה בסמפטומים ולשיפור הסיבולת למאמץ[14]. בשל קצב התקדמות המחלה, בחולים עם IPF או בחולים עם פנוטיפ PF-ILD מומלץ להפנות את החולה בהקדם להערכה במרכז השתלות.

טיפול אנטי-פיברוטי הוא מרכיב עיקרי בטיפול בחולים עם IPF. המחלה נחשבה עד לפני שנים אחדות חשוכת מרפא, והטיפול היחיד שהוצע לחולים היה השתלת ריאה. נכון למועד כתיבת מאמר זה החולים מטופלים בתרופות אנטי-פיברוטיות. התרופות לא מביאות לשיפור במצב החולה או בתפקודי הריאה, אולם מאטות את קצב התקדמות המחלה, מקטינות את שיעור ההתלקחויות ומאריכות חיים[15].

שתי התרופות מאושרות לטיפול ב-Fibrosis ריאתי. Pirfenidone ו–Nintedanib פועלות במנגנונים שונים, אולם שתיהן מביאות להאטת ה-Fibrosis הריאתי.

Nintedanib הוא מעכב Tyrosine kinase במסלולים שונים. כתוצאה מכך יש עיכוב בנדידת הפיברובלסט, התמיינות, והפרשת מרכיבי רקמת חיבור. בשני מחקרי INPULSIS‏ (Efficacy and Safety of Nintedanib in Idiopathic Pulmonary Fibrosis)‏[16] שבדקו ביחד 1066 חולים עם IPF נמצא שקצב ירידת FVC בקבוצת הטיפול היה נמוך ב-110 מיליליטרים לשנה לעומת קבוצת הביקורת, כ-50 אחוזים הפחתה. בנוסף נמצאה ירידה בכמות ההתלקחויות מ-8.2 ל-5.3 לכל 100 שנות מחלה[17], וירידה של 43 אחוזים בתמותה הכוללת בזמן הטיפול [15].

תופעת הלוואי השכיחה ביותר היא שלשולים, עד 2/3 מהמטופלים. ברוב המקרים מדובר בשלשול בדרגה קלה-בינוני, ולא היה צורך להפסיק את התרופה. במקרים אחרים הורדת מינון או תוספת תרופות נוגדות שלשול (לדוגמה Loperamide) הביאו להקלה. בנוסף חולים התלוננו על בחילות, ירידת משקל, וכאבי גרון. עליית אנזימי כבד נמצאה עד 10 אחוזים מהמטופלים, אולם השתפרה בהפסקת הטיפול.

מגנון הפעולה של Pirfenidone אינו ברור, לתכשיר יש השפעות אנטי-דלקתייות, אנטי-פיברוטיים ואנטי-אוקסידנטים (Antioxidants), והוא נמצא כמעכב התמיינות והתחלקות של פיברובלסטים (Fibroblasts) ומעכב ייצור Collagen דרך עיכוב TGFβ‏ (Transforming Growth Factor Beta). בעבודות CAPACITY‏ (Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis)‏[18] ו-ASCEND‏ (A Study of Cardiovascular Events iN Diabetes)‏[19]. ב-CAPACITY השוו בין Pirfenidone ל-Placebo נמצאה השפעה מטיבה של הפחתה ב-50 אחוזים בקצב הדרדרות הנפח החיוני (FVC), ובחיבור הנתונים משני המחקרים נמצאה גם ירידה מובהקת בתמותה הכוללת מ-6.7 אחוזים ל-3.5 אחוזים. גם מטה-אנליזה של מחקרי פאזה 3 הראתה ירידה מובהקת של 48 אחוזים בתמותה כוללת בחולי IPF המטופלים ב-Pirfenidone מול Placebo [20]. תופעת הלואי העיקרית של Pirfenidone היא פריחה ותחלואת מערכת העיכול, כמו בחילה, כאבים, שלשולים וחוסר תאבון. נטילת התרופה יחד עם אוכל מקלה על התלונות.

טיפולים מדכאי חיסון (Immunosuppressive) לא מתאימים לטיפול כרוני ב-IPF מאחר אין תועלת מוכחת וישנו סיכון מוגבר למוות ואשפוזים[21] אולם הם נחשבים טיפול מקובל ב-ILD שאינו IPF מסיבות אחרות, מכוון שהמרכיב הדלקתי דומיננטי יותר במצבים אלו. טיפול קו-ראשון יהיה בדרך כלל בקורטיקוסטרואידים (Corticosteroids), ובהמשך שילוב או החלפה בטיפול מדכא חיסון אחר. רוב ההוכחות לתועלת מגיעות ממחקרי בחולי Sarcoidosis ו-Scleroderma שהדגימו את התועלת בCyclophosphamide ו-Mycophenolate) MMF), תרופות נוספות בשימוש כוללות Azathioprine ,Methotrexate ו-Rituximab, אולם אין מחקרים גדולים ומבוקרים שבדקו את השפעת תרופות אלו במצבים אחרים.

קבוצת החולים עם פנוטיפ PF-ILD ייחודית. חולים או מבטאים מרכיב פיברוטי בדרגה משתנה, בנוסף למרכיב הדלקתי, ולכן נראה שהם יכולים ליהנות מטיפול אנטי-פיברוטי עם או בלי תוספת טיפול מדכא חיסון, ומכאן החשיבות בדיון רב תחומי לצורך זיהוי קבוצה זו בהשוואה לשאר החולים במחלות ריאה אינטרסטיציאליות.

מחקר ה-SENSCIS‏ (Safety and Efficacy of Nintedanib in Systemic Sclerosis) היה המחקר הגדול הראשון שבדק את התועלת בטיפול אנטי פיברוטי עם Nintedanib בחולים עם Non-IPF ILD ‏[22]. למחקר זה נכנסו 576 חולי Scleroderma בתוך 7 שנים מתחילת המחלה, עם מחלה אינטרסטיציאלית פיברוטית (SSc-ILD‏, Systemic Sclerosis-ILD) שתופסת לפחות 10 אחוזים משטח הריאה. המחקר הראה שקצב הירידה השנתי ב-FVC בחולים שטופלו ב-Nintedanib ירד ב-49 אחוזים לעומת קבוצת הביקורת (53 מיליליטרין/שנה מול 92 מילילטרים/שנה). בדומה לחולי IPF, תופעת הלוואי הנפוצה ביותר של הטיפול הייתה שלשולים, אצל 76 אחוזים מהמטופלים.

בתת-הקבוצה של החולים שטופלו ב-MMF, התועלת המוחלטת (Absolute) מתוספת Nintedanib הייתה נמוכה יותר (הבדל 26 מיליליטרים/שנה בקצב ירידת FVC), אבל נשמרה התועלת של קרוב ל-50 אחוזים הפחתה בקצב ההידרדרות הריאתית בעקבות מתן הטיפול. הקצב הכולל של הירידה בנפח הזרימה תחת שתי התרופות היה נמוך יותר מאשר תחת כל אחת מהתרופות בנפרד. לאור תוצאות המחקר אושר הטיפול ב-Nintedanib לחולים עם SSc-ILD, ואף אושר לטיפול במסגרת סל התרופות 2021.

בעבודה נוספת, ה-INBUILD‏ (Nintedanib in Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases), בדקו את השפעת הטיפול ב-Nintedanib על חולים עם PF-ILD ממגוון מחלות אינטרסטיציאלית שאינם IPF [10]. התקדמות המחלה נבדקה בהתאם לקצב הירידה ב-FVC. במחקר נכללו 663 חולים עם פנוטיפ PF-ILD בשנתיים שקדמו לגיוס. קבוצת הטיפול הראתה האטה משמעותית של 57 אחוזים בקצב התקדמות המחלה (ירידת FVC של 81 מיליליטרים/שנה בקבוצת הטיפול מול 188 מיליליטרים/שנה בקבוצת הביקורת). פרופיל תופעות הלוואי של הטיפול האנטי-פיברוטי נמצא דומה לאלו שהתגלו בחולי IPF. כשבדקו האם יש הבדל בין 5 קבוצות אבחנות בסיס של הנחקרים, נמצא שהשיפור המטיב קשור לפנוטיפ הקליני ולא למחלת הבסיס. בכל הקבוצות הודגמה תועלת בעקבות הטיפול, אם כי היו הבדלים בגודל האפקט, שנע בין 197-68 מילילטרים/שנה, בקבוצות השונות [23].

לגבי השפעת Pirfenidone על חולים אלו – מחקר שבדק את השפעת Pirfenidone הסתיים מוקדם בשל קושי בגיוס חולים, אולם גם מהנתונים שנאספו נראה שהטיפול האנטי פיברוטי מביא להאטה בהתקדמות המחלה [24]. בשל כך, נכון למועד כתיבת מאמר זה, התרופה האנטי-פיברוטית היחידה המאושרת בארץ לטיפול ב-PF-ILD היא Nintedanib.

ביבליוגרפיה

  1. ↑ Wijsenbeek M, Cottin V. Spectrum of Fibrotic Lung Diseases. N Engl J Med. 2020 Sep 3;383(10):958-968. doi: 10.1056/NEJMra2005230. PMID: 32877584
  2. ↑ Raghu G, Chen SY, Yeh WS, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis in US Medicare beneficiaries aged 65 years and older: incidence, prevalence, and survival, 2001-11. Lancet Respir Med. 2014 Jul;2(7):566-72. doi: 10.1016/S2213-2600(14)70101-8. Epub 2014 May 27. PMID: 24875841.
  3. ↑ Marina Duobková , Jan vancar, Michal Svodova, et al. EMPIRE Registry, Czech Part: Impact of demographics, pulmonary function and HRCT on survival and clinical course in idiopathic pulmonary fibrosis. Clin Respir J. 2018 Apr;12(4):1526-1535. doi: 10.1111/crj.12700. PMID: 28862397.
  4. ↑ Faverio P, Piluso M, De Giacomi F, et al. Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases: Prevalence and Characterization in Two Italian Referral Centers. Respiration. 2020;99(10):838-845. doi: 10.1159/000509556. PMID: 33264777.
  5. ↑ Ryerson CJ, Vittinghoff E, Ley B, et al. Predicting survival across chronic interstitial lung disease: the ILD-GAP model. Chest. 2014 Apr;145(4):723-728. doi: 10.1378/chest.13-1474.
  6. ↑ Raghu G, Remy-Jardin M, Myers JL, et al. American Thoracic Society, European Respiratory Society, Japanese Respiratory Society, and Latin American Thoracic Society. Diagnosis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2018 Sep 1;198(5):e44-e68. doi: 10.1164/rccm.201807-1255ST. PMID: 30168753.
  7. ↑ Troy LK, Grainge C, Corte TJ, et al. Cryobiopsy versus Open Lung biopsy in the Diagnosis of Interstitial lung disease alliance (COLDICE) Investigators. Diagnostic accuracy of transbronchial lung cryobiopsy for interstitial lung disease diagnosis (COLDICE): a prospective, comparative study. Lancet Respir Med. 2020 Feb;8(2):171-181. doi: 10.1016/S2213-2600(19)30342-X. Epub 2019 Sep 29. PMID: 31578168.
  8. ↑ Walsh SLF, Wells AU, Desai SR, et al. Multicentre evaluation of multidisciplinary team meeting agreement on diagnosis in diffuse parenchymal lung disease: a case-cohort study. Lancet Respir Med. 2016 Jul;4(7):557-565. doi: 10.1016/S2213-2600(16)30033-9. Epub 2016 May 11. PMID: 27180021.
  9. ↑ Nasser M, Larrieu S, Si-Mohamed S, et al. Progressive fibrosing interstitial lung disease: a clinical cohort (the PROGRESS study). Eur Respir J. 2021 Feb 11;57(2):2002718. doi: 10.1183/13993003.02718-2020. PMID: 32943410.
  10. ↑ 10.0 10.1 Flaherty KR, Wells AU, Cottin V, et al. INBUILD Trial Investigators. Nintedanib in Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases. N Engl J Med. 2019 Oct 31;381(18):1718-1727. doi: 10.1056/NEJMoa1908681. PMID: 31566307.
  11. ↑ Costabel U, Behr J, Crestani B, et al. Anti-acid therapy in idiopathic pulmonary fibrosis: insights from the INPULSIS® trials. Respir Res. 2018 Sep 3;19(1):167. doi: 10.1186/s12931-018-0866-0. PMID: 30176872; PMCID: PMC6122773.
  12. ↑ Raghu G, Rochwerg B, Zhang Y, et al. American Thoracic Society; European Respiratory society; Japanese Respiratory Society; Latin American Thoracic Association. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline: Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Update of the 2011 Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2015 Jul 15;192(2):e3-19. doi: 10.1164/rccm.201506-1063ST.
  13. ↑ Lim RK, Humphreys C, Morisset J, et al. Oxygen in patients with fibrotic interstitial lung disease: an international Delphi survey. Eur Respir J. 2019 Aug 8;54(2):1900421. doi: 10.1183/13993003.00421-2019. PMID: 31097522.
  14. ↑ Bajwah S, Colquitt J, Loveman E, et al. Pharmacological and nonpharmacological interventions to improve symptom control, functional exercise capacity and quality of life in interstitial lung disease: an evidence synthesis. ERJ Open Res. 2021 Jan 25;7(1):00107-2020. doi: 10.1183/23120541.00107-2020. PMID: 33532482; PMCID: PMC7836673.
  15. ↑ 15.0 15.1 Richeldi L, Cottin V, du Bois RM, et al. Nintedanib in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: Combined evidence from the TOMORROW and INPULSIS(®) trials. Respir Med. 2016 Apr;113:74-9. doi: 10.1016/j.rmed.2016.02.001. Epub 2016 Feb 3. PMID: 26915984.
  16. ↑ Richeldi L, du Bois RM, Raghu G, et al. INPULSIS Trial Investigators. Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2014 May 29;370(22):2071-82. doi: 10.1056/NEJMoa1402584.
  17. ↑ Collard HR, Richeldi L, Kim DS, et al. Acute exacerbations in the INPULSIS trials of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J. 2017 May 19;49(5):1601339. doi: 10.1183/13993003.01339-2016. PMID: 28526798.
  18. ↑ King TE Jr, Bradford WZ, Castro-Bernardini S, et al. ASCEND Study Group. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2014 May 29;370(22):2083-92. doi: 10.1056/NEJMoa1402582. PMID: 24836312.
  19. ↑ Noble PW, Albera C, Bradford WZ, et al. CAPACITY Study Group. Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (CAPACITY): two randomised trials. Lancet. 2011 May 21;377(9779):1760-9. doi: 10.1016/S0140-6736(11)60405-4. PMID: 21571362.
  20. ↑ Nathan SD, Albera C, Bradford WZ, et al. Effect of pirfenidone on mortality: pooled analyses and meta-analyses of clinical trials in idiopathic pulmonary fibrosis. Lancet Respir Med. 2017 Jan;5(1):33-41. doi: 10.1016/S2213-2600(16)30326-5. PMID: 27876247.
  21. ↑ Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network, Raghu G, Anstrom KJ, King TE Jr, et al. Prednisone, azathioprine, and N-acetylcysteine for pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2012 May 24;366(21):1968-77. doi: 10.1056/NEJMoa1113354. PMID: 22607134; PMCID: PMC3422642.
  22. ↑ Distler O, Highland KB, Gahlemann M, et al. SENSCIS Trial Investigators. Nintedanib for Systemic Sclerosis-Associated Interstitial Lung Disease. N Engl J Med. 2019 Jun 27;380(26):2518-2528. doi: 10.1056/NEJMoa1903076. Epub 2019 May 20. PMID: 31112379.
  23. ↑ Wells AU, Flaherty KR, Brown KK, et al. INBUILD trial investigators. Nintedanib in patients with progressive fibrosing interstitial lung diseases-subgroup analyses by interstitial lung disease diagnosis in the INBUILD trial: a randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group trial. Lancet Respir Med. 2020 May;8(5):453-460. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30036-9. PMID: 32145830.
  24. ↑ Behr J, Prasse A, Kreuter M, et al. RELIEF investigators. Pirfenidone in patients with progressive fibrotic interstitial lung diseases other than idiopathic pulmonary fibrosis (RELIEF): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2b trial. Lancet Respir Med. 2021 Mar 30:S2213-2600(20)30554-3. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30554-3.. PMID: 33798455.

קישורים חיצוניים





המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר מיכאל קסירר, מנהל שירות פלמונולוגיה פולשנית, מכון לרפואת ריאות, המרכז הרפואי האוניברסיטאי סורוקה בכללית