מחלות רקמת החיבור בהיריון - Connective tissue disease during pregnancy

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

הדפס

מחלות רקמת החיבור בהיריון
Connective tissue disease during pregnancy
יוצר הערך	דר' מאור ממן

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – זאבת אדמנתית מערכתית , תסמונת הנוגדנים נגד פוספוליפיד

מחלות רקמת החיבור מתחלקות ל-2 קבוצות:

1. מחלות בהן הגורם השגרוני (RF, ‏Rheumatic Factor) חיובי: זאבת אדמנתית מערכתית (SLE, ‏Systemic Lupus Erythematosus), דלקת מפרקים שגרונתית (RA, ‏Rheumatoid arthritis), טרשת רב-מערכתית (Scleroderma), דלקת שרירית ועור (Dermatomiositis) ודלקת רב-שרירית (Polymiositis).
2. מחלות בהן הגורם השגרוני שלילי, אך קשורות לאֶנְגָּד (antigen) ‏B27‏-HLA: דלקת חוליות מקשחת (AS, ‏Ankylosing spondilitis), דלקת מפרקים ספחתית (Psoriatic arthritis), דלקת מפרקים תגובתית (Reactive arthritis) ודלקת מפרקים של קרוהן וקוליטיס כיבית (UC, ‏Ulcerative Colitis).

בחלק מהמחלות נוצרים נוגדנים מסוג אנטיפוספוליפיד (Antiphospholipid) שפוגעים בכלי הדם האימהיים ובשליה.

זאבת אדמנתית מערכתית

אפידמיולוגיה

90% מהחולים במחלה הן נשים. בגיל הפריון השכיחות עומדת על 1:500. הישרדות לאחר 15 שנים הנה 80%, כאשר מקרי המוות קשורים לזיהומים, התלקחויות, הרס איברי מטרה (End organ failure), יתר לחץ דם, אירוע מוחי ומחלה לבבית ושל כלי הדם.

קיים סיכון למחלה בקרב נשים הנושאות את הגן לנוֹגְדָנוּת עַצְמִית (Autoimmunity gene), הנמצא על כרומוזום 16, ואשר קשור לזאבת אדמנתית מערכתית, לדלקת מפרקים שגרונתית, לקרוהן, ולספחת.

אטיולוגיה

זאבת אדמנתית מערכתית הנה מחלה אוטואימונית רב מערכתית. לימפוציטים מסוג B בעלי תגובתיות יתר, מייצרים נוגדנים כנגד-עצמי רבים, שפוגעים במרכיבי גרעין התא ברקמות השונות, ובשפעול מערכת החיסון בכיוון לימפוציטים מסוג Th2 ‏(2 T helper cell), מצב הגורם לנטייה להחמרת זאבת אדמנתית מערכתית בתקופת ההיריון ומשכב הלידה.

הנוגדנים

• נוגדנים למרכיבי הגרעין (ANA, ‏Anti Nuclear Antibodies) - ‏קיימים ב- 84-98% מהחולים. זוהי בדיקת הסקר הטובה ביותר, כאשר 2 בדיקות שליליות שוללות אפשרות לזאבת אדמנתית מערכתית
• נוגדנים כנגד ds-DNA ‏(Anti double stranded DNA) - קיימים ב- 62-70% מהחולים. זוהי בדיקה סגולית לזאבת אדמנתית מערכתית. נוגדנים אלו יכולים להיות קשורים למידת פעילות דלקת הכליות (Glomerulonephritis) ודלקת כלי הדם (Vasculitis)
• נוגדנים מסוג Anti-Sm‏ (Anti-Smith antibody)‏ - קיימים ב- 30-38% מהחולים. נוגדנים אלו הנם סגוליים לזאבת אדמנתית מערכתית
• נןגדנים מסוג Anti-Ro‏ (SS-A) - קיימים ב- 30-49% מהחולים. נוגדנים אלו אינם סגוליים לזאבת אדמנתית מערכתית, וקשורים גם לתסמונת שיוגרן, לזאבת אדמנתית מערכתית עורית, ולזאבת אדמנתית מערכתית של היילוד עם חסם במערכת ההולכה הלבבית (Heart block)
• נוגדנים מסוג Anti-La‏ (SS-B) - קיימים ב- 10-35% מהחולים. נוכחותם בזאבת אדמנתית מערכתית יתכן וקשורה לשיעור מופחת של דלקת הכליות, בנוסף קשורים לתסמונת שיוגרן, ולזאבת אדמנתית מערכתית של היילוד עם חסם במערכת ההולכה הלבבית
• נוגדנים מסוג Anti Histone‏ - קיימים בכ- 70% מהחולים, ובעיקר בזאבת אדמנתית מערכתית כתוצאה משימוש בתרופות
• נוגדנים כנגד פוספוליפיד (Antiphospholipid)‏ - קיימים ב- 21-50% מהחולים. נקראים גם לופוס אנטי-קואגולנט (LAC, ‏Lupus Anticoagulant) ואנטי-קרדיוליפין (ACL, ‏Anti Cardiolipin): קשורים לפקקת (Thrombosis), אבדן היריון, טרומבוציטופניה, מחלת לב מסתמית, ותוצאה כזובה חיובית (False positive) לעגבת (Syphilis)
• נוגדנים מסוג Anti-RNP - אינם סגוליים לזאבת אדמנתית מערכתית
• נוגדנים כנגד כדוריות דם אדומות (Antierythrocyte) - קיימים בכ- 60% מהחולים וגורמים לאנמיה המוליטית
• נוגדנים כנגד טסיות (Antiplatelet) - קיימים בכ- 30% מהחולים וגורמים לטרומבוציטופניה

יש מספר תרופות שיכולות לגרום לתסמונת דמויית זאבת אדמנתית מערכתית: Procainamide‏, Hydralazine‏, Phenytoin‏, Methyldopa וכדומה. התופעה קשורה לדלקת הכליות וחולפת לאחר הפסקת התרופה.

קליניקה

המחלה יכולה לערב איבר אחד בהתחלה, או לפגוע במס' איברים בו זמנית.

סימנים נפוצים: malaise, חום, ארתריטיס, פריחה, פלאורופריקרדיטיס, פוטוסנסיטיביות, אנמיה והפרעה קוגניטיבית.

לפחות לחצי מהחולות יש מעורבות כלייתית. Libman-Sacks endocarditis תואר בחולות לופוס, אך קשור לנוכחות נוגדנים ACL. לרוב שולח טרומבואמבוליות, ולא גורם לשינוייים המודינמיים.

השפעת זאבת אדמנתית מערכתית על ההיריון

שכיחות המחלה בהיריון: 1 ל-1,250 הריונות. בשנים האחרונות חל שיפור בתוצאות הריונות עם לופוס. פקטורים חשובים הקשורים לתוצאות ההיריון הם: נוכחות מחלה פעילה, גיל, parity, נוכחות מחלות אחרות ונוכחות נוגדני APLA . במהלך היריון שליש מחמירות, שליש משתפרות ושליש ללא שינוי. סיכוי ש 7% לתלואה מג'ורית ו-1 מתוך 20 יכולה לפתח סיבוך מסכן חיים. רמת השומנים בחולה הלא הריונית מלמדת על חומרת המחלה, ובעיקר על המעורבות הכלייתית.

תוצאות ההיריון יהיו טובות יותר אם

1. המחלה לא פעילה במשך 6 חודשים לפני ההיריון.
2. אין מעורבות כלייתית (אי ספיקה או פרוטאינוריה).
3. לא מתפתחת superimposed PET.
4. אין פעילות נוגדנים מסוג אנטיפוספוליפיד.

לופוס נפריטיס

לנשים עם מחלה כליתית יש שכיחות מוגברת של יתר ל.ד ופרהאקלמפסיה.

ב-30 השנים האחרונות חל שיפור בפרוגנוזה של נשים אלה.

בערך בשליש מהנשים עם נפריטיס נראה flair בהיריון. מחלה כלייתית שכיחה יותר אם יש נוגדנים מסוג אנטיפוספוליפיד.

יתר ל.ד. ופרוטאינוריה מחמירים ב- 50% בחולות לופוס עם נפרופתיה.

הרוב ממליצים על המשך טיפול אימונוסופרסיבי בחולות לופוס עם נפריטיס. לא ברור לגבי המינון.

פראקלמפסיה

יתר ל.ד כרוני נמצא ב-30% מההריונות עם לופוס. גם פרהאקלמפסיה נפוצה בקרב חולות לופוס. superimposed PET שכיחה אף יותר בקרב חולות עם נפרופתיה ובקרב חולות עם APLA . לא ברור אם ירידה במשלים ועליה בטיטרים של ANA במהלך היריון יצביעו על החמרת הלופוס אך כן יציינו החמרה של הנפריטיס (renal flare). רוב הנשים הללו לא יפתחו יתר ל.ד.

מעורבות CNS של המחלה יכולה לבלבל עם אקלמפסיה. טרומבוציטופניה יכולה לבלבל עם HELLP. בנשים כאלה שאינן בהיריון סיבת המוות העיקרית יתר ל.ד מליגני עם גלומרולונפריטיס וקטסטרופות נוירולוגיות.

השפעות המחלה על העובר

יש שכיחות גבוהה של לידה מוקדמת, stillbirth ,IUGR -neonatal lupus. הפרוגנוזה פחות טובה אם: יש התלקחות, פרוטאינוריה, הפרעה כלייתית, יתר ל.ד עם או בלי PET.

אחת הסיבות לפגיעה העוברית נעוצה בוסקולופתיה שליתית, אינפרקטים שליתיים וירידה בפרפוזיה השליתית. anti-Ro;SS-A ו- anti-La;SS-B יכולים לפגוע במערכת ההולכה בלב העובר ולגרום למותו.

Neonatal lupus: מאופיינת בנגע עורי - לופוס דרמטיטיס, והפרעות המטולוגיות וסיסטמיות. טרומבוציטופניה ומעורבות כבדית מופיעים ב- 5-10% מהמקרים.

לופוס נאונטלי יכול להופיע עד 4 שבועות אחרי הלידה. הלופוס העורי, ההמוליזה והטרומבופניה חולפים תוך מס' חודשים.

הסיכוי ללופוס נאונטלי גם בהיריון הבא הוא 25%.

Congenital heart block: מיוקרדיטיס ופיברוזיס באזור שבין AV-node וה- bundle of His. מתרחש כאשר יש נוגדנים anti-Ro;SS-A ו- anti-La;SS-B. גם בנוכחות נוגדנים אלה שכיחות אריתמיה היא רק 3%. הנגע הקרדיאלי הוא פרמננטי. יש צורך בקוצב. שליש מתים תוך 3 שנים. הסיכון להישנות בילד הבא -10-15%. יתכן וטיפול בסטרואידים לפני הלידה יכול לסייע. יש דיווחים על טיפול בדקסהמטזון החל משבוע 16.

בדיווח מישראל, עקבו אחר העוברים באמצעות kinetocardiography וכשזיהו הופעת first degree block החלו טיפול בסטרואידים. כל העוברים נולדו תקינים.

גלולות: עפ'ה-ACOG לא נשתמש בגלולות משולבות בנוכחות לופוס נפריטיס, נוגדני APLA או מחלה וסקולרית. גלולות פרוגסטרון בלבד בטוחות ללא השפעה על מהלך המחלה.

כנראה שלא כדאי להשתמש ב-IUD אם החולה מטופלת בטיפול אימונוסופרסיבי.

השפעת ההיריון על זאבת אדמנתית מערכתית

לאחרונה פורסם סקר לאומי שבו נבדקו 13,555 לידות של נשים חולות זאבת מתוך קבוצה של 16.7 מיליון לידות של נשים בהיריון בארה״ב בשנים 2003-2000. קבוצת הנשים חולות זאבת התאפיינה בשיעור גבוה יותר של תחלואה נלווית, כגון:

• יתר לחץ דם.
• סוכרת הריונית.
• יתר לחץ דם ריאתי.
• אי ספיקת כליות.
• קרישות יתר.

סיבוכים הריוניים היו שכיחים יותר בקרב יולדות חולות זאבת, כגון: הצורך בניתוח קיסרי, לידה מוקדמת, משקל יילוד נמוך לגיל ההיריון (IUGR) ורעלת היריון (Pre-Eclamsia, Eclampsia).

הסיכון לסיבוך של פקקת ורידים נמצא גבוה פי 8-5, והסיכון לשבץ מוחי נמצא גבוה פי 6.5 ביולדות חולות זאבת לעומת יולדות ללא זאבת.

אבחנה

מעבדה

בדיקת ANA מהווה בדיקת סקר, היא הכי רגישה לאבחנת המחלה אך לא ספציפית. נמצא ANA גם בבריאים, במחלות אוטואימוניות אחרות, זיהומים ודלקות כרוניות.

נוגדנים מסוג: anti dsDNA ו- anti-SM ספציפים ללופוס.

ניתן למצוא אנמיה, לוקופניה וטרומבופניה. פרוטאינוריה וגלילים בשתן נראה במחצית החולות עם נגעים כלייתיים. נפרופתיה שכיחה יותר אם יש נוגדני APLA .

מעבדה נוספת: טסט false-positive לסיפיליס, PTT מוארך -RF חיובי.

נראה רמה גבוהה של D-dimer לאחר התלקחות, אבל רמה גבוהה פרסיסטנטית יכולה להעיד על טרומבוזיס.

האבחנה מבוססת על 4 מתוך 11 קריטריונים (פריחה, פוטוסנסיטיביות, כיבים בפה, ארטריטיס, סרוזיטיס, הפרעות כליתיות/קרדיאליות/נוירולוגיות/אימונולוגיות והמטולוגיות, ANA).

טיפול

מעקב אחר חולות לופוס בהיריון

• מעקב כל 4 שבועות ע״י ראומטולוג ומיילד.
• לפני ההיריון יש להעריך את מידת פעילות המחלה ע״י אנמנזה ובדיקה גופנית, בדיקות דם ושתן הכוללות איסוף שתן לחלבון כמותי ובדיקת רמת נוגדנים נגד DNA ורמת משלים בנסיוב.
• נוסף על כך, יש לבדוק בתחילת כל היריון נוכחות נוגדנים בנסיוב נגד SS-A/Ro ,SS-B/La ונוגדנים נגד קרדיוליפין -p2-Glycoprotein I וכן Lupus Anticoagulant .
• במשך ההיריון ולאחר הלידה יש לעקוב אחר ספירת דם, תפקודי כליות ורמת נוגדנים נגד DNA ומשלים בנסיוב.

טיפול בהיריון

קביעת פעילות המחלה

• מס' רשויות המליצו על שיטות דירוג שונות כמדד לפעילות המחלה. למשל: SLE - SLEPDAI pregnancy disease activity index, ו- LAI-Lupus Activity Index.
• שקיעת דם אינה מדד טוב לפעילות המחלה מאחר ובהיריון יש היפרפיברינוגנמיה.
• בהיריון יש עליה ברמת המשלים. ירידה ברמות C3, C4, CH50 קשורה למחלה פעילה, אבל רמה גבוהה שלהם אינה מבטיחה בהכרח שאין מחלה פעילה.
• המוליזה קשורה לקומבס חיובי, אנמיה, רטיקולוציטוזיס והיפרבילירובינמיה.
• טרומבופניה בתחילת ההיריון יכולה להגרם מאנטיפוספוליפיד. מאוחר יותר בהיריון יכולה להיות סימן ל-PET.

הטיפול באישה הרה שבדמה נמצאו נוגדנים נגד פוספוליפיד

נוגדנים נגד פוספוליפיד (אנטי-קרדיוליפין, -P2 Glycoprotein I ו/או Lupus Anticoagulant) בנסיוב קשורים לסיכון מוגבר לפקקת ורידית ועורקית וכן לסיבוכים מיילדותיים. הסיבוכים המיילדותיים הקשורים לנוגדנים נגד פוספוליפיד כוללים הפלות מוקדמות, מות עובר, רעלת היריון חמורה, כולל תסמונת PLLEH Elevated Liver Enzymes, Low ,(Hemolysis Platelet), לידה מוקדמת (Pre-Term) ומשקל יילוד נמוך לגיל ההיריון (IUGR).

נוסף על כך, נוכחות נוגדנים נגד פוספוליפיד מהווה גורם סיכון לסיבוכים פקקתיים באישה ההרה, במיוחד בתקופת משכב הלידה.

אישה הרה שבדמה הוכחה נוכחות הנוגדנים נגד פוספוליפיד (בדר״כ, תוצאה חיובית בשתי בדיקות עוקבות במרווח 12 שבועות) עם עבר מיילדותי התואם את ביטויי התסמונת של נוגדנים נגד פוספוליפיד, תטופל בזריקות הפרין (5,000 יחידות 2X ביום) או הפרין נמוך משקל מולקולרי (Clexane 40/mg/x/1/day) במשך ההיריון עם תוספת אספירין 100 מ״ג ליממה במשך 34 השבועות הראשונים של ההיריון.

אישה הרה עם נוגדנים נגד פוספוליפיד בנסיוב שבעבר לקתה בפקקת ורידית או עורקית (בדר״כ, נשים אלו מטופלות בקומדין קבוע טרם ההיריון) תטופל בהפרין או הפרין נמוך משקל מולקולרי במינון מלא בתוספת אספירין במינון נמוך. על כל הנשים החיוביות לנוגדנים נגד פוספוליפיד בנסיוב לקבל טיפול מונע בהפרין נמוך משקל מולקולרי בתקופת משכב הלידה.

נוגדנים נגד SS-A/Ro ו/או SS-B/La

אם אחד או שני נוגדנים אלו נמצאים חיוביים, מקובל לעקוב אחר קצב לב העובר באמצעות בדיקה אקוקרדיוגרפית של לב העובר, הכוללת מדידת Mechanical PR Interval, מדי שבוע משבוע 16 עד 26 להיריון, ומדי שבועיים משבוע 26 עד 32 להיריון. אם בהיריון קודם הייתה עדות לפגיעה בהולכה של לב העובר, המעקב יהיה מדי שבוע משבוע 16 עד לסוף ההיריון . במקרה שבבדיקה האקוקרדיוגרפית נמצאת עדות להפרעה בהולכה של קצב לב העובר, הטיפול המקובל כולל מתן פומי של 4 מ״ג דקסמטזון (העובר את השליה), ובמקרים מסוימים ניתן להוסיף טיפול ב-‏IVIG ‏וב-β-Adrenergic Stimulants .

טיפול תרופתי

ברבע מהחולות המחלה תהיה קלה. ארתרלגיה מטופלת NSAIDSs אך עקב חשש מסגירה מוקדמת של הדוקטוס - לא נטפל מעבר לשבוע 24.

אספירין במינון נמוך- ניתן לשימוש בבטחה במהלך כל ההיריון.

מחלה קשה מטופלת בסטרואידים כמו פרדניזון במינון של 1-2 mg/kg/day ואח״כ יורדים במינון ל- 15-20 מ״ג כל בוקר.

תרופות אימונוסופרסיביות: אזאטיופרין וציקלופוספמיד משמשות ללופוס נפריטיס שלא הגיב לסטרואידים בנשים לא הריוניות. בהיריון - לא מומלץ אלא אם התפתח סיבוך מסכן חיים. יש דיווחים שציקלופוספמיד טרטוגני. Azathioprine = אימוראן במינון 2-3 מ״ג לק״ג ביום. תרופות כמו cellcept=) mycophenolate) ומטוטרקסאט אינן בשימוש בהיריון. אנטימלריה - משמשות לטיפול בתופעות העוריות. הן חוצות שליה! אך אינן קשורות למלפורמציות עובריות. רוב המחברים ממליצים להמשיך את הטיפול בהידרוקסיכלורוקווין (= Plaquenil) במהלך ההיריון. כאשר מתפתחת מחלה חמורה, יש לתת pulse therapy של סטרואידים במינון גבוה 1,000 methylprednisolone מ״ג IV ביום לשלושה ימים ואח״כ לחזור ל maintenance.

ביבליוגרפיה

• Williams 23rd 1166

ראו גם

• לנושא הקודם: טרומבוציטופניה בהיריון - Thrombocytopenia during pregnancy
• לנושא הבא: הערכת בשלות ריאתית של העובר - Assessment of fetal lung maturity

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר מאור ממן, מרכז רפואי רבין, בילינסון-השרון