הבדלים בין גרסאות בדף "מחלת אלצהיימר - טיפול במעכבי אצטיל כולין אסטרז ובממנטין - Alzheimer's disease - treatment with acetylcholinesterase inhibitors and memantine"

מחלת אלצהיימר - טיפול במעכבי אצטיל כולין אסטרז ובממנטין
Alzheimer's disease - treatment with acetylcholinesterase inhibitors and memantine

גרסה מ־19:32, 24 בינואר 2015

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – שיטיון

עם העלייה בתוחלת החיים הפך השיטיון (Dementia) לתסמונת רווחת. שכיחותו עולה מ-1% בגיל 60 לכ-35% בגיל 90‏^[1]. מחלת אלצהיימר היא הגורם השכיח ביותר לשיטיון ואחראית לכ-60% ממקרי השיטיון בכל הגילאים. דו"ח של ארגון הבריאות העולמי (WHO, World Health Organization) מעריך כי בני 60 ומעלה חיים כ-11.2% משארית שנותיהם כשהם מוגבלים כתוצאה ממחלות השיטיון^[2].

מחלת אלצהיימר מסתמנת לרוב בליקויים בתפקודי הזיכרון וקושי בהתמצאות. בהמשך נפגעים השיפוט ויכולת קבלת ההחלטות, תפקודי השפה והיכולת לבצע פעולות מוטוריות (Apraxia). הליקויים בתפקודים הקוגניטיביים מלווים תדיר בירידה תפקודית ובהסתמנות נוירו-פסיכיאטרית (אפתיה, דיכאון, חרדה, אי שקט, מחשבות שווא וחזיונות, הפרעות בשינה ובתיאבון).

הפתולוגיה האופיינית למחלת אלצהיימר כוללת רבדים סניליים, משקעי החלבון עמילואיד ביתא (β amiloid), וסביבם שלדי תאי עצב הרוסים ותאי דלקת, Neurofibrillary tangles - תאי עצב בהם פגוע מבנה ותפקוד הנוירופילמנטים (Neurofilaments) כתוצאה מזירחון יתר של החלבון טאו (Tau protein), משקעי עמילואיד סביב כלי הדם (Amyloid angiopathy) ודלדול רקמת המוח בשל איבוד תאי עצב וצמצום קשריהם עם התאים שסביבם. הנזק לתאי העצב פוגע ביכולתם להפריש מוליכים עצביים (Neurotransmiters) ולהגיב אליהם כיאות. הגרעין הכולינרגי, (Cholinergic) ‏Nucleus basalis of Meynert, המצוי ב-Substantia innominata שבקדמת המוח ומספק עצבוב כולינרגי לקליפת המוח (Neocortex) נפגע בשלבים מוקדמים של המחלה. עקב כך מתרחש חסר כולינרגי מוקדם במהלך המחלה^[3],^[4],^[5],^[6],^[7].

אטיולוגיה

הגורמים למחלת אלצהיימר אינם נהירים. יתר לחץ דם, סכרת, היפרליפידמיה, נשאות לאפוליפופרוטין Apo ε4) E4) ומיעוט פעילות גופנית ושכלית מעלים את הסיכון לחלות במחלה^[8].

טיפול יעיל בגורמי הסיכון ואורח חיים פעיל מפחיתים את הסיכון. מוטציות באיזורים המקודדים לעמילואיד ביתא בגן ל-APP‏ (Amyloid Precursor Protein) על כרומוזום 21 ומוטציות בכרומוזומים 14 ו-1 המקודדים לחלבונים פרסנילין (Presenilin) ‏1 ופרסנילין 2 בהתאמה, מעלות את כמות משקעי החלבון עמילואיד ביתא ומלוות בהסתמנות אוטוזומלית דומיננטית של מחלת אלצהיימר ואילו מוטציה בגן APP ב-A673T מגינה מפני הידרדרות בתפקודים הקוגניטיביים^[9],^[10],^[11].

טיפול

טיפול יעיל למחלת אלצהיימר כרוך במציאת הגורמים לנזק הרקמתי ולשינויים התפקודיים המתרחשים במוחם של החולים ובאבחון מדויק של תסמיני המחלה בשלביה המוקדמים. תחת ההנחה שמשקעי עמילואיד ביתא מעורבים בגרימת הנזק לרקמת המוח וכתוצאה מכך לשיבוש בהפרשת המוליכים העצביים ולירידה קוגניטיבית, מתקיים מחקר ענף שמטרתו למצוא טיפול שימנע או יפחית את יצירת משקעי העמילואיד או יפנה את המשקעים שכבר נוצרו. טיפולים נוגדי עמילואיד מצויים בשלבי ניסוי קליני ויעילותם לא הוכחה עדיין. משקעי החלבון טאו מצויים בתוך תאי העצב. במחקרים הוכח מתאם בין קיום, כמות והפיזור האנטומי של Neurofibrillary tangles, וחומרת הליקויים הקוגניטיביים-התנהגותיים. טיפולים שמטרתם למנוע או להמיס את משקעי הטאו מצויים בשלבי ניסוי מוקדמים.

התרופות היחידות שיעילותן הוכחה והן מאושרות לשימוש במחלת אלצהיימר מכוונות לטיפול בתסמיני המחלה, הקוגניטיביים וההתנהגותיים. בינהם תכשירים המעכבים את הזרז אצטילכולין אסטרז (Acetylcholin-esterase inhibitors) ו-Memantine, מעכב לא תחרותי של הקולטן 7-NMDA.

מנגנונים כולינרגיים

הסינפסות הכולינרגיות מהוות כ-5% מכלל הסינפסות בנאוקורטקס. נזק לגרעין הכולינרגי, Nucleus basalis of Meynert, ולמסלולים הכולינרגיים הפרה סינפטיים מצוי במתאם עם הירידה הקוגניטיבית, מודגם בשלבי מחלה מוקדמים ומחמיר עם התקדמות המחלה. שנה עד שלוש שנים מפרוץ מחלת אלצהיימר, ניתן לראות ירידה של כ-50% ברמת ה-Choline acetyl transferase (מזרז את השלב האחרון בייצור אצטילכולין) ובתהליך ספיגה חוזרת של כולין (High affinity choline uptake) בהשוואה לאנשים בריאים. מספר הרצפטורים הכולינרגיים, הניקוטיניים (Nicotinic) והמוסקרינים (Muscarinic)‏ M2 הפרה-סינפטים נמוך גם כן. מספר הרצפטורים המוסקרינים הפוסט-סינפטיים M1‏ו-M3 לעומת זאת, שמור יחסית, ואולם קישורם ל-G proteins לקוי, ממצא המעיד כי במחלת אלצהיימר הנזק לסינפסה הכולינרגית משולב, פרה ופוסט סינפטי^[12],^[13],^[14],^[15],^[16],^[17],^[18]. החסר הכולינרגי אינו הגורם היחיד או העיקרי לירידה הקוגניטיבית במחלת אלצהיימר, אולם הוא אחד המנגנונים הבודדים הניתנים לתפעול תרופתי באמצעות התרופות המאושרות היום.

תכשירים המעכבים את הזרז אצטילכולין אסטרז מקטינים את הפירוק ומעלים את רמת אצטילכולין בסינפסה. בכך הם מטפלים חלקית, בנזק הפרה-סינפטי ומאפשרים פעילות פוסט-סינפטית בתאי עצב כולינרגים ותאי עצב הנושאים קולטנים כולינרגיים דוגמת תעי עצב פירמידאלים גלוטמטרגיים (Pyramidal glutamatergic neurons)^[19],^[20].

התרופות השייכות לקבוצת מעכבי אצטילכולין אסטרז והמאושרות לשימוש בישראל הן: [[Donepezil],‏ Exelon‏(Rivastigmine), ו-Reminyl‏ (Galantamine). יחודו של ה-Exelon בכך שבנוסף לעיכוב האצטילכולין אסטרז הוא מעכב גם את הזרז בוטירילכולין אסטרז (Butyrylcholin-esterase). יחודו של ה-Reminyl במודולציה של הרצפטורים הניקוטינים הפרה-סינפטיים. למרות תכונות ייחודיות אלו, יעילותם הקלינית של שלושת התכשירים דומה.

יעילות מעכבי הכולין אסטרז נמדדת על פי מידת העיכוב של הזרז ברקמת המוח. הדמייה באמצעות PET‏(Positron (Emission Tomography מדגים כי במינונים המקובלים, Donepezil‏, Exelon,‏ ו-Reminyl מעכבים את הכולין אסטרז במוח בשיעור של 20-40% בלבד^[21].

יעילותם הקלינית של Donepezil [במינון עד 5-10 מיליגרם (מ"ג) ביום], Exelon (במינון עד 9-12 מ"ג ביום) ו-Reminyl (במינון עד 12 מ"ג פעמיים ביום) בנפרד, נבדקה במחקרים קליניים אקראיים מבוקרים כפולי סמיות (Double blinded randomized control trial). לאחר 6 חודשי טיפול, בחולי אלצהיימר שמחלתם הוגדרה בדרגת חומרה קלה הודגם שיפור בתפקודים הקוגניטיביים (בשיעור ממוצע של 2.7 מתוך 70 נקודות בסולם ADAS-cog‏ (Alzheimer's Disease Assessment Scale-cognitive), הלא קוגניטיביים (בסולם Neuropsychiatry inventory), בתפקודי היום יום ועל פי הערכה כללית Clinical Global Impression of Change) CGIC).

למרות ששיעור השינוי שנמדד אינו גדול, משמעותו הקלינית ניכרת. במהלך 6 חודשי טיפול 20-40% מהמטופלים הראו שיפור בתפקוד הכללי ו-64-70% הראו שיפור או התייצבות שהייתה משמעותית גם לאחר שנה^[22]. גם בחולים שמחלתם הוגדרה בינונית או קשה, טיפול במעכבי אצטילכולין אסטרז, ב-Memantine או בשילוב מעכב אצטילכולין אסטרז ו-Memantine, לווה בשיפור בתפקודים הקוגניטיביים (בסולם Severe impairment battery), ההתנהגותיים (בסולם Neuropsychiatry inventory) ובתפקודי היום יום [בסולם ADCS-ADL‏(Alzheimer's disease cooperative study activities of daily living scale)], בהשוואה לטיפול באינבו (Placebo)^[23].

במחקרים מבוקרים פתוחים נצפתה הידרדרות איטית יחסית בחולים שהמשיכו טיפול באחד ממעכבי האצטילכולין אסטרז גם לאחר 2-5 שנות טיפול (בשל היעדר קבוצות ביקורת במהלך השלב הפתוח, יש להתייחס לתוצאה בספקנות). ממצאים אלה שוחזרו גם במטא-אנליזות של המחקרים אשר סקרו טיפול במעכבי אצטילכולין אסטרז או Memantine^[23],^[24],^[25],^[26],^[27].

מעכבי אצטילכולין אסטרז מועילים בשיפור יכולות הקשב והריכוז, הזיכרון והתקשורת והם בעלי השפעה מטיבה גם על תפקודי היום יום וההתנהגות. בשל השפעתם על המערכת האוטונומית הם יעילים גם באיזון ערכי לחץ הדם^[28].

ל-Donepezil זמן מחצית חיים בן 70 שעות ולכן ניתן לטפל בו במינון חד יומי. תכשירי Exelon‏, ו-Reminyl מופיעים בטבליות שיש ליטול פעמיים ביום, שכן זמן מחצית החיים שלהם קצר. Reminyl זמין גם בשחרור איטי במתן חד יומי. Exelon זמין במדבקות (Exelon patch). מתן עורי מאפשר שחרור קבוע ורמה יחסית יציבה בפלסמה.

כיוון שהנזק לרקמת המוח מלווה בחסר כולינרגי המחריף עם התקדמות המחלה והתכשירים השונים מעכבים את הכולין אסטרז המוחי בשיעור של 20-40% בלבד, נבחנה האפשרות לטיפול במינונים מוגדלים של מעכבי כולין אסטרז. מחקר מבוקר שבחן את השפעת הטיפול ב-Donepezil במינון 23 מ"ג ליום בהשוואה לטיפול ב-10 מ"ג ביום, במשך 24 שבועות, הדגים שיפור בתפקודים הקוגניטיביים (בסולם Severe impairment battery) בחולים בחומרה בינונית-קשה. לא הודגם שיפור בסולם תפקוד גלובלי ( CIBIC plus)‏^[29]. מחקר מבוקר שבחן את יעילות הטיפול במדבקת Exelon ‏15 סנטימטר מרובע (סמ"ר) (Rivastigmin 13.3mg/24 h) בהשוואה למדבקת Exelon‏ 5 סמ"ר (Rivastigmin patch 9.5mg/24h) בחולים בדרגת חומרה קלה עד בינונית, במשך 48 שבועות, מצא כי המינון הגבוה הועיל בשמירה מבפני הידרדרות בתפקודי היום יום (בסולם ADCS Instrumental activity of daily living) ואולם לא מיתן משמעותית את ההדרדרות הקוגניטיבית^[30].

תופעות הלוואי המשותפות למעכבי אצטילכולין אסטרז כוללות בחילה, הקאה, שלשול והזעת יתר. אלה חולפים בדרך כלל לאחר מספר ימי טיפול. חוסר תיאבון וירידה במשקל עלולים להיות משמעותיים. אנשים בעלי משקל גוף נמוך ונשים נמצאים בסיכון מוגבר לירידה בתיאבון ובמשקל. יש להזהיר את החולה ומשפחתו מפני תופעות לוואי אלו. לעתים רחוקות סובלים החולים מברדיקרדיה (Bradycardia), העלולה להיות סימפטומטית^[20]. מחלת ריאות חסימתית עלולה להחמיר.

מנגנונים גלוטמטרגים

הסינפסות הגלוטמטרגיות מהוות כשני שלישים מכלל הסינפסות בנאוקורטקס. הגלוטמט פועל על הקולטנים 7-NMDA ול-AMPA ויוצר את ה-Long Term Potentiation) LTP), לו תפקיד מרכזי בתהליכי למידה וזיכרון. במחלת אלצהיימר מספר תאי העצב הגלוטמטרגים בקליפת המוח ובהיפוקמפוס (Hippocampus) מתדלדל ובמקביל, בהשפעת משקעי עמילואיד ביתא, משתבשת פעולת תאי העצב והקולטנים ל-NMDA ול-AMPA. מניחים כי השיבוש בפעולת תאי העצב הגלוטמטרגים פוגם בפינוי הגלוטמט מהמרווח הסינפטי. הגלוטמט העודף גורם לדפולריזציה (Depolarization) בתאי העצב הפוסט-סינפטיים ומפריע ליצירת LTP. גירוי גלוטמטרי עודף עלול להמית את התאים הפוסט-סינפטיים במנגנון של Exitotoxicity ומניחים שזה אחד הגורמים לתמותת תאים במחלת אלצהיימר^[30],^[31],^[32],^[33],^[34],^[35],^[36],^[37].

למרות אלה, לא הוכחה התאמה בין סמנים גלוטמטרגים פרה-סינפטים וירידה קוגניטיבית. טיפול ב-Memantine, מעכב לא תחרותי לקולטני NMDA, הוכח כיעיל בחסימת הרצפטור ל-NMDA בעת הגירוי הגלוטמטרגי המתמיד ובכך מגן על תאי העצב מפני פגיעה נוירוטוקסית, תוך שמירה על יכולת תא העצב ליצר LTP. מבין התרופות הפועלות על המערכת הגלוטמטרגית, ה-Memantine הינו התכשיר היחיד המאושר לשימוש כטיפול בחולים במחלת אלצהיימר בדרגת חומרה בינונית ובדרגת חומרה בינונית-קשה. יעילותו בשיפור התפקודים הקוגניטיביים (3 מתוך 70 נקודות ADAS-cog), ההתנהגותיים, תפקודי יום יום והתפקוד הגלובלי הוכחה במחקרים אקראיים מבוקרים כפולי סמיות^[38],^[39],^[40],^[41],^[42]. לא דווח על תופעות לוואי משמעותיות במהלך הטיפול.

תופעות הלוואי המדווחות כוללות תחושה של סחרחורת, בחילה, שלשול ואירועי אי שקט והתרגשות יתר. תכשירי ה-Memantine המאושרים לשימוש בישראל: Memantine‏, Memox, ‏ו-Ebixa. המינון המומלץ הוא 20 מ"ג ביום.

מנגנונים כולינרגים וגלוטמטרגיים משולבים

קיימת השפעה הדדית בין העצבוב הכולינרגי והעצבוב הגלוטמטרגי במוח. סמנים כולינרגיים (Choline acetyl transferase ו- Vesicular acetyl choline transporter) מודגמים על תאי עצב קורטיקאליים כולל נוירונים פירמידאלים גלוטמטרגים וגם תאי גליה (Glial cells), וקולטנים גולטמטרגיים (NMDA) מודגמים על הגרעין הכולינרגי, Nucleus basalis of Meynert, ועל תאי העצב הכולינרגיים המסתעפים ממנו, עדות שהעצבוב הכולינרגי למוח מבוקר על ידי הפעילות הגלוטמטרגית והעצבוב הגלוטמטרגי מושפע מהמערכת הכולינרגית. ההשפעה הגלוטמטרגית-כולינרגית ההדדית מהווה בסיס להנחה כי טיפול גלוטמטרגי-כולינרגי משולב יאזן את החסרים במוליכים העצביים באופן יעיל יותר מאשר טיפול בכל תכשיר בנפרד. ההנחה מאחורי הטיפול המשולב היא כי העלאת רמת אצטילכולין בסינפסה עם תא העצב הגלוטמטרגי תשפר את תפקודו, ובקרה על קולטני NMDA תמזער את הנזק לנוירון הגלוטמטרגי הפוסט-סינפטי ובמקביל תשפר את תפקודם של נוירונים כולינומימטים כמו אלו שב-Nucleus basalis of Meynert‏^[43].

בשל ההיגיון הטיפולי, טיפול משולב באחד התכשירים מקבוצת מעכבי אצטילכולין אסטרז (Donepezil,‏ Exelon‏ ו-Reminyl‏) יחד עם תכשיר המשפיע על המערכת הגלוטמטרגית (Memantine) נפוץ בשימוש קליני. מחקרים מבוקרים שבדקו האם הטיפול המשולב יעיל, עשו זאת על ידי הוספת Memantine לחולים מטופלים באחד התכשירים מקבוצת מעכבי אצטילכולין אסטרז. אין דיווח על מחקרים בהם הטיפול הראשון היה Memantine והתרופות מקבוצת מעכבי אצטילכולין אסטרז נוספו מאוחר יותר או שהטיפול היה משולב מתחילתו. הניסיון הקליני ותוצאות המחקרים מעידים כי הטיפול המשולב בטוח. בניסויים במתנדבים בריאים ובחולי אלצהיימר בדרגת חומרה קלה עד בינונית שטופלו ב-Memantine וב-Donepezil במקביל, לא נמצאה אינטראקציה פרמקוקינטית בין שתי התרופות ולא דווח על תופעות לוואי מעבר לאלה הידועות בשימוש בכל תכשיר בנפרד. יעילות הוספת Memantine לטיפול הקבוע במעכבי אצטילכולין אסטרז נבחנה בחולים עם מחלת אלצהיימר בדרגת חומרה קלה-בינונית ובינונית-קשה. ברוב המחקרים השילוב הניב תוצאות טובות יותר מהטיפול בכל תרופה בנפרד, לפחות באחד המדדים הבאים: תפקודי יום יום, הפרעות התנהגות או ליקויים קוגניטיביים. הפסקת הטיפול במעכבי אצטילכולין אסטרז, ב-Memantine או הפסקת הטיפול המשולב, לוותה בהידרדרות קלינית משמעותית. השפעת מעכבי כולין אסטרז ו-Memantine על ההתנהגות, כמשתקפת בשאלון Neuropsychiatry inventory, נבחנה במחקרים אקראיים מבוקרים. נמצא כי למעכבי אצטילכולין אסטרז ול-Memantine השפעה מיטיבה בהפחתת תסמיני דיכאון, חרדה ואפתיה ו-Memantine יעיל לעיתים בהפחתת ואף במניעת אי שקט והתנהגות תוקפנית^[44],^[45],^[43],^[46],^[47],^[48],^[49],^[50].

במחקר שעקב במשך שנה לפחות אחר 943 חולי אלצהיימר שטופלו באחד ממעכבי כולין אסטרז או בטיפול משולב, נמצא כי בהשוואה לחולים שלא טופלו מעולם במעכבי כולין אסטרז, אלו שטופלו הידרדרו לרמה תפקודית מתאימה לאישפוז סעודי מאוחר יותר. כמו כן, אלה שטופלו בטיפול משולב הידרדרו מאוחר יותר מאלה שטופלו בתרופה אחת בלבד^[51].

כאמור, בכל מחקרי השילוב, צורף Memantine לטיפול במעכב כולין אסטרז, ללא ביקורת טיפולית בה הטיפול הראשון היה Memantine ומעכב הכולין אסטרז צורף בשלב השני. לכן, וכיוון שהשפעת התרופות קטנה, לא ניתן לקבוע האם טיפול משולב יעיל יותר מטיפול בכל תכשיר בנפרד. הדעות המשתקפות בספרות הרפואית בקשר לסוגיה זו, חלוקות ^[52],^[53].

סיכום

מחלת אלצהיימר מתארת מצב בו היכולות הקוגניטיביות וקווי האישיות וההתנהגות מדרדרים עד כי יכולתו הקוגניטיבית של החולה מתפוגגת, התנהגותו משתבשת והוא אינו מסוגל עוד לחיות ולתפקד כאדם בר דעת. הטיפולים המאושרים במעכבי אצטילכולין אסטרז ובממנטין מקילים על הליקויים הקוגניטיביים וההתנהגותיים וממתנים את הידרדרותם במידה קלה אך משמעותית. קיים ניסיון מוגבל בטיפול במינונים גבוהים של מעכבי כולין אסטרז. הרושם הקליני הוא כי טיפול במינונים גבוהים מאריך במידה מסויימת את השפעת הטיפול. מידת ומשך התגובה לטיפול והסתמנות תופעות הלוואי, משתנים בין המטופלים. הטיפולים התרופתיים הקיימים היום אינם עוצרים את הדרדרותו הקוגניטיבית, ההתנהגותית והתפקודית של החולה.

בחולה שאובחן כסובל ממחלת אלצהיימר, לאחר שבררנו שמצבו הרפואי יציב, ובהיעדר התוויות נגד, יש להמליץ על טיפול במעכבי אצטילכולין אסטרז במינון עולה, עד המינון הגבוה ביותר הנסבל, שאינו גורם להשפעות לא רצויות. בחולה הסובל ממחלת אלצהיימר בדרגת חומרה קלה יש להמליץ על טיפול במעכבי אצטילכולין אסטרז, ובעת הידרדרות בתפקודים הקוגניטיביים או שינויים לרעה בהתנהגות יש להמליץ על הוספת טיפול בממנטין במקביל לטיפול במעכבי אצטילכולין אסטרז. במקרה של חולה אלצהיימר שמחלתו מוגדרת בדרגת חומרה בינונית או קשה, אם עדיין לא טופל, ניתן להמליץ על תחילת טיפול בממנטין או במעכבי אצטילכולין אסטרז ולאחר הגעה למינון הגבוה האפשרי, להוסיף טיפול בתרופה מהקבוצה השנייה. כאשר מצבו הקוגניטיבי- תפקודי של חולה בדרגת חומרה קשה מדרדר למרות הטיפול, על הרופא לשקול את המשך הטיפול במעכבי אצטילכולין אסטרז או בממנטין תוך הבנה שהטבה או מניעת ההידרדרות הקוגניטיבית אינה אפשרית. מטרת הטיפול בשלב זה היא למנוע סבל מיותר מהחולה ומשפחתו. לפני ובמהלך הטיפול במעכבי אצטילכולין אסטרז ובממנטין, יש לברר האם קיימת התוויה לטיפולים כנגד חרדה, דיכאון, הפרעת שינה או הפרעה התנהגותית אחרת והאם החולה אינו סובל ממחלות וממצבים רפואיים שאינם מאוזנים, ולטפל בהם.

ביבליוגרפיה

רשימת מקורות שמורה במערכת

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה1

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה2

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה3

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה4

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה5

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה6

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה7

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה8

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה9

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה10

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה11

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה12

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה13

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה14

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה15

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה16

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה17

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה18

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה19

↑ ^20.0 ^20.1 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה20

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה21

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה22

↑ ^23.0 ^23.1 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה23

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה24

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה25

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה26

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה27

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה30

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה31

↑ ^30.0 ^30.1 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה32

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה33

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה34

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה35

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה36

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה37

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה38

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה39

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה40

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה41

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה42

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה43

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה44

↑ ^43.0 ^43.1 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה47

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה45

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה46

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה48

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה49

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה50

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה51

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה52

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה53

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה54

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה55

קישורים חיצוניים

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ׳ יהודית אהרון-פרץ, היחידה לנוירולוגיה קוגניטיבית, הקריה הרפואית לבריאות האדם-רמב"ם, חיפה

פורסם בכתב העת נוירולוגיה - כתב העת של האיגוד הנוירולוגי בישראל, יוני 2013, גיליון מס' 14

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.941-1] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה1

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.942-2] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה2

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.943-3] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה3

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.944-4] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה4

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.945-5] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה5

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.946-6] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה6

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.947-7] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה7

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.948-8] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה8

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.949-9] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה9

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9410-10] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה10

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9411-11] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה11

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9412-12] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה12

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9413-13] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה13

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9414-14] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה14

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9415-15] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה15

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9416-16] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה16

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9417-17] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה17

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9418-18] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה18

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9419-19] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה19

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9420-20] 20.0 ^20.1 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה20

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9421-21] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה21

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9422-22] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה22

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9423-23] 23.0 ^23.1 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה23

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9424-24] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה24

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9425-25] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה25

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9426-26] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה26

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9427-27] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה27

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9430-28] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה30

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9431-29] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה31

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9432-30] 30.0 ^30.1 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה32

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9433-31] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה33

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9434-32] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה34

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9435-33] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה35

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9436-34] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה36

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9437-35] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה37

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9438-36] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה38

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9439-37] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה39

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9440-38] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה40

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9441-39] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה41

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9442-40] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה42

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9443-41] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה43

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9444-42] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה44

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9447-43] 43.0 ^43.1 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה47

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9445-44] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה45

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9446-45] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה46

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9448-46] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה48

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9449-47] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה49

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9450-48] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה50

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9451-49] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה51

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9452-50] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה52

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9453-51] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה53

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9454-52] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה54

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9455-53] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה55

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

[19]

[20]

[21]

[22]

[23]

[24]

[25]

[26]

[27]

[28]

[29]

[30]

[31]

[32]

[33]

[34]

[35]

[36]

[37]

[38]

[39]

[40]

[41]

[42]

[43]

[44]

[45]

[46]

[47]

[48]

[49]

[50]

[51]

[52]

[53]

@@ שורה 31: / שורה 31: @@
 טיפול יעיל למחלת אלצהיימר כרוך במציאת הגורמים לנזק הרקמתי ולשינויים התפקודיים המתרחשים במוחם של החולים ובאבחון מדויק של תסמיני המחלה בשלביה המוקדמים. תחת ההנחה שמשקעי עמילואיד ביתא מעורבים בגרימת הנזק לרקמת המוח וכתוצאה מכך לשיבוש בהפרשת המוליכים העצביים ולירידה קוגניטיבית, מתקיים מחקר ענף שמטרתו למצוא טיפול שימנע או יפחית את יצירת משקעי העמילואיד או יפנה את המשקעים שכבר נוצרו. טיפולים נוגדי עמילואיד מצויים בשלבי ניסוי קליני ויעילותם לא הוכחה עדיין. משקעי החלבון טאו מצויים בתוך תאי העצב. במחקרים הוכח מתאם בין קיום, כמות והפיזור האנטומי של Neurofibrillary tangles, וחומרת הליקויים הקוגניטיביים-התנהגותיים. טיפולים שמטרתם למנוע או להמיס את משקעי הטאו מצויים בשלבי ניסוי מוקדמים.
-התרופות היחידות שיעילותן הוכחה והן מאושרות לשימוש במחלת אלצהיימר מכוונות לטיפול בתסמיני המחלה, הקוגניטיביים וההתנהגותיים. בינהם תכשירים המעכבים את הזרז אצטילכולין אסטרז (Acetylcholin-esterase inhibitors), ותכשירים המהווים מעכב לא תחרותי של הקולטן 7-NMDA.
+התרופות היחידות שיעילותן הוכחה והן מאושרות לשימוש במחלת אלצהיימר מכוונות לטיפול בתסמיני המחלה, הקוגניטיביים וההתנהגותיים. בינהם תכשירים המעכבים את הזרז אצטילכולין אסטרז (Acetylcholin-esterase inhibitors) ו-[[Memantine]], מעכב לא תחרותי של הקולטן 7-NMDA.
 ===מנגנונים כולינרגיים===
@@ שורה 45: / שורה 45: @@
 יעילותם הקלינית של Donepezil [במינון עד 5-10 מיליגרם (מ"ג) ביום], Exelon (במינון עד 9-12 מ"ג ביום) ו-Reminyl (במינון עד 12 מ"ג פעמיים ביום) בנפרד, נבדקה במחקרים קליניים אקראיים מבוקרים כפולי סמיות (Double blinded randomized control trial). לאחר 6 חודשי טיפול, בחולי אלצהיימר שמחלתם הוגדרה בדרגת חומרה קלה הודגם שיפור בתפקודים הקוגניטיביים (בשיעור ממוצע של 2.7 מתוך 70 נקודות בסולם ADAS-cog{{כ}} (Alzheimer's Disease Assessment Scale-cognitive), הלא קוגניטיביים (בסולם Neuropsychiatry inventory), בתפקודי היום יום ועל פי הערכה כללית Clinical Global Impression of Change) CGIC).
-למרות ששיעור השינוי שנמדד אינו גדול, משמעותו הקלינית ניכרת. במהלך 6 חודשי טיפול 20-40% מהמטופלים הראו שיפור בתפקוד הכללי ו-64-70% הראו שיפור או התייצבות שהייתה משמעותית גם לאחר שנה{{הערה|שם=הערה22|}}. גם בחולים שמחלתם הוגדרה בינונית או קשה, טיפול במעכבי אצטילכולין אסטרז, ב-[[Memantine]] או בשילוב מעכב אצטילכולין אסטרז ו-Memantine, לווה בשיפור בתפקודים הקוגניטיביים (בסולם Severe impairment battery), ההתנהגותיים (בסולם Neuropsychiatry inventory) ובתפקודי היום יום [בסולם ADCS-ADL{{כ}}(Alzheimer's disease cooperative study activities of daily living scale)], בהשוואה לטיפול באינבו (Placebo){{הערה|שם=הערה23|}}.
+למרות ששיעור השינוי שנמדד אינו גדול, משמעותו הקלינית ניכרת. במהלך 6 חודשי טיפול 20-40% מהמטופלים הראו שיפור בתפקוד הכללי ו-64-70% הראו שיפור או התייצבות שהייתה משמעותית גם לאחר שנה{{הערה|שם=הערה22|}}. גם בחולים שמחלתם הוגדרה בינונית או קשה, טיפול במעכבי אצטילכולין אסטרז, ב-Memantine או בשילוב מעכב אצטילכולין אסטרז ו-Memantine, לווה בשיפור בתפקודים הקוגניטיביים (בסולם Severe impairment battery), ההתנהגותיים (בסולם Neuropsychiatry inventory) ובתפקודי היום יום [בסולם ADCS-ADL{{כ}}(Alzheimer's disease cooperative study activities of daily living scale)], בהשוואה לטיפול באינבו (Placebo){{הערה|שם=הערה23|}}.
 במחקרים מבוקרים פתוחים נצפתה הידרדרות איטית יחסית בחולים שהמשיכו טיפול באחד ממעכבי האצטילכולין אסטרז גם לאחר 2-5 שנות טיפול (בשל היעדר קבוצות ביקורת במהלך השלב הפתוח, יש להתייחס לתוצאה בספקנות). ממצאים אלה שוחזרו גם במטא-אנליזות של המחקרים אשר סקרו טיפול במעכבי אצטילכולין אסטרז או Memantine{{הערה|שם=הערה23}},{{הערה|שם=הערה24|}},{{הערה|שם=הערה25|}},{{הערה|שם=הערה26|}},{{הערה|שם=הערה27|}}.
@@ שורה 61: / שורה 61: @@
 הסינפסות הגלוטמטרגיות מהוות כשני שלישים מכלל הסינפסות בנאוקורטקס. הגלוטמט פועל על הקולטנים 7-NMDA ול-AMPA ויוצר את ה-Long Term Potentiation) LTP), לו תפקיד מרכזי בתהליכי למידה וזיכרון. במחלת אלצהיימר מספר תאי העצב הגלוטמטרגים בקליפת המוח ובהיפוקמפוס (Hippocampus) מתדלדל ובמקביל, בהשפעת משקעי עמילואיד ביתא, משתבשת פעולת תאי העצב והקולטנים ל-NMDA ול-AMPA. מניחים כי השיבוש בפעולת תאי העצב הגלוטמטרגים פוגם בפינוי הגלוטמט מהמרווח הסינפטי. הגלוטמט העודף גורם לדפולריזציה (Depolarization) בתאי העצב הפוסט-סינפטיים ומפריע ליצירת LTP. גירוי גלוטמטרי עודף עלול להמית את התאים הפוסט-סינפטיים במנגנון של Exitotoxicity ומניחים שזה אחד הגורמים לתמותת תאים במחלת אלצהיימר{{הערה|שם=הערה32|}},{{הערה|שם=הערה33|}},{{הערה|שם=הערה34|}},{{הערה|שם=הערה35|}},{{הערה|שם=הערה36|}},{{הערה|שם=הערה37|}},{{הערה|שם=הערה38|}},{{הערה|שם=הערה39|}}.
-למרות אלה, לא הוכחה התאמה בין סמנים גלוטמטרגים פרה-סינפטים וירידה קוגניטיבית. טיפול בממנטין, מעכב לא תחרותי לקולטני NMDA, הוכח כיעיל בחסימת הרצפטור ל-NMDA בעת הגירוי הגלוטמטרגי המתמיד ובכך מגן על הנוירונים מפני פגיעה נוירו טוקסית, תוך שמירה על יכולת הנוירון ליצר LTP. מבין התרופות הפועלות על המערכת הגלוטמטרגית, הממנטין הינו התכשיר היחיד המאושר לשימוש כטיפול בחולים במחלת אלצהיימר בדרגת חומרה בינונית ובדרגת חומרה בינונית-קשה. יעילותו בשיפור התפקודים הקוגניטיביים (3 מתוך 70 נקודות ADAS-cog), ההתנהגותיים, תפקודי יום יום והתפקוד הגלובלי הוכחה במחקרים אקראיים מבוקרים כפולי סמיות{{הערה|שם=הערה40|}} , {{הערה|שם=הערה41|}} , {{הערה|שם=הערה42|}} , {{הערה|שם=הערה43|}} , {{הערה|שם=הערה44|}}. לא דווח על תופעות לוואי משמעותיות במהלך הטיפול. תופעות הלוואי המדווחות כוללות תחושה של סחרחורת, בחילה, שלשול ואירועי אי שקט והתרגשות יתר. תכשירי הממנטין המאושרים לשימוש בישראל: ממנטין, ממוקס, אביקסה. המינון המומלץ הוא 20 מ"ג ביום.
+למרות אלה, לא הוכחה התאמה בין סמנים גלוטמטרגים פרה-סינפטים וירידה קוגניטיבית. טיפול ב-Memantine, מעכב לא תחרותי לקולטני NMDA, הוכח כיעיל בחסימת הרצפטור ל-NMDA בעת הגירוי הגלוטמטרגי המתמיד ובכך מגן על תאי העצב מפני פגיעה נוירוטוקסית, תוך שמירה על יכולת תא העצב ליצר LTP. מבין התרופות הפועלות על המערכת הגלוטמטרגית, ה-Memantine הינו התכשיר היחיד המאושר לשימוש כטיפול בחולים במחלת אלצהיימר בדרגת חומרה בינונית ובדרגת חומרה בינונית-קשה. יעילותו בשיפור התפקודים הקוגניטיביים (3 מתוך 70 נקודות ADAS-cog), ההתנהגותיים, תפקודי יום יום והתפקוד הגלובלי הוכחה במחקרים אקראיים מבוקרים כפולי סמיות{{הערה|שם=הערה40|}},{{הערה|שם=הערה41|}},{{הערה|שם=הערה42|}},{{הערה|שם=הערה43|}},{{הערה|שם=הערה44|}}. לא דווח על תופעות לוואי משמעותיות במהלך הטיפול.
-==מנגנונים כולינרגים גלוטמטרגיים משולבים במחלת אלצהיימר==
+תופעות הלוואי המדווחות כוללות תחושה של [[סחרחורת]], בחילה, שלשול ואירועי אי שקט והתרגשות יתר. תכשירי ה-Memantine המאושרים לשימוש בישראל: Memantine{{כ}}, Memox, {{כ}}ו-Ebixa. המינון המומלץ הוא 20 מ"ג ביום.
-קיימת השפעה הדדית בין העצבוב הכולינרגי והעצבוב הגלוטמטרגי במוח. סמנים כולינרגיים (Choline acetyl transferase ו- Vesicular acetyl choline transporter) מודגמים על נוירונים קורטיקאליים כולל נוירונים פירמידאלים גלוטמטרגים ותאי גליה, וקולטנים וגולטמטרגיים (NMDA) מודגמים על הגרעין הכולינרגי nucleus basalis of Meynert ועל הנוירונים הכולינרגיים המסתעפים ממנו, עדות שהעצבוב הכולינרגי למוח מבוקר ע"י הפעילות הגלוטמטרגית והעצבוב הגלוטמטרגי מושפע מהמערכת הכולינרגית. ההשפעה הגלוטמטרגית-כולינרגית ההדדית מהווה בסיס להנחה כי טיפול גלוטמטרגי-כולינרגי משולב יאזן את החסרים במוליכים העצביים באופן יעיל יותר מאשר טיפול בכל תכשיר בנפרד. ההנחה מאחורי הטיפול המשולב היא כי העלאת רמת אצטילכולין בסינפסה עם הנוירון הגלוטמטרגי תשפר את תפקודו, ובקרה על קולטני NMDA תמזער את הנזק לנוירון הגלוטמטרגי הפוסט-סינפטי ובמקביל תשפר את תפקודם של נוירונים כולינומימטים כמו אלו שב-nucleus basalis of Meynert{{כ}}{{הערה|שם=הערה47|}}.
+===מנגנונים כולינרגים וגלוטמטרגיים משולבים===
-בשל ההיגיון הטיפולי, טיפול משולב באחד התכשירים מקבוצת מעכבי אצטילכולין אסטרז (דונפזיל, גלאנטמין או ריבסטיגמין) יחד עם תכשיר המשפיע על המערכת הגלוטמטרגית (ממנטין) נפוץ בשימוש קליני. מחקרים מבוקרים שבדקו האם הטיפול המשולב יעיל, עשו זאת על ידי הוספת ממנטין לחולים מטופלים בדונפזיל, ריבסטיגמין או גלאנטמין. אין דיווח על מחקרים בהם הטיפול הראשון היה ממנטין והתרופות הכולינומימטיות נוספו מאוחר יותר או שהטיפול היה משולב מתחילתו. הניסיון הקליני ותוצאות המחקרים מעידים כי הטיפול המשולב בטוח. בניסויים במתנדבים בריאים ובחולי אלצהיימר בדרגת חומרה קלה עד בינונית שטופלו בממנטין ובדונפזיל במקביל, לא נמצאה אינטראקציה פרמקוקינטית בין שתי התרופות ולא דווח על תופעות לוואי מעבר לאלה הידועות בשימוש בכל תכשיר בנפרד. יעילות הוספת ממנטין לטיפול הקבוע במעכבי אצטילכולין אסטרז נבחנה בחולים עם מחלת אלצהיימר בדרגת חומרה קלה-בינונית ובינונית-קשה. ברוב המחקרים השילוב הניב תוצאות טובות יותר מהטיפול בכל תרופה בנפרד, לפחות באחד המדדים הבאים: תפקודי יום יום, הפרעות התנהגות או ליקויים קוגניטיביים. הפסקת הטיפול במעכבי אצטילכולין אסטרז, בממנטין או הפסקת הטיפול המשולב, לוותה בהידרדרות קלינית משמעותית. השפעת מעכבי כולין אסטרז וממנטין על ההתנהגות, כמשתקפת בשאלון Neuropsychiatry inventory ונבחנה במחקרים אקראיים מבוקרים. נמצא כי למעכבי אצטילכולין אסטרז ולממנטין השפעה מיטיבה בהפחתת תסמיני דיכאון, חרדה ואפתיה וממנטין יעיל לעתים בהפחתת ואף במניעת אי שקט והתנהגות תוקפנית{{הערה|שם=הערה45|}} , {{הערה|שם=הערה46|}} , {{הערה|שם=הערה47}} , {{הערה|שם=הערה48|}} , {{הערה|שם=הערה49|}} , {{הערה|שם=הערה50|}} , {{הערה|שם=הערה51|}} , {{הערה|שם=הערה52|}}.
+קיימת השפעה הדדית בין העצבוב הכולינרגי והעצבוב הגלוטמטרגי במוח. סמנים כולינרגיים (Choline acetyl transferase ו- Vesicular acetyl choline transporter) מודגמים על תאי עצב קורטיקאליים כולל נוירונים פירמידאלים גלוטמטרגים וגם תאי גליה (Glial cells), וקולטנים גולטמטרגיים (NMDA) מודגמים על הגרעין הכולינרגי, Nucleus basalis of Meynert, ועל תאי העצב הכולינרגיים המסתעפים ממנו, עדות שהעצבוב הכולינרגי למוח מבוקר על ידי הפעילות הגלוטמטרגית והעצבוב הגלוטמטרגי מושפע מהמערכת הכולינרגית. ההשפעה הגלוטמטרגית-כולינרגית ההדדית מהווה בסיס להנחה כי טיפול גלוטמטרגי-כולינרגי משולב יאזן את החסרים במוליכים העצביים באופן יעיל יותר מאשר טיפול בכל תכשיר בנפרד. ההנחה מאחורי הטיפול המשולב היא כי העלאת רמת אצטילכולין בסינפסה עם תא העצב הגלוטמטרגי תשפר את תפקודו, ובקרה על קולטני NMDA תמזער את הנזק לנוירון הגלוטמטרגי הפוסט-סינפטי ובמקביל תשפר את תפקודם של נוירונים כולינומימטים כמו אלו שב-Nucleus basalis of Meynert{{כ}}{{הערה|שם=הערה47|}}.
+בשל ההיגיון הטיפולי, טיפול משולב באחד התכשירים מקבוצת מעכבי אצטילכולין אסטרז (Donepezil,{{כ}} Exelon{{כ}} ו-Reminyl{{כ}}) יחד עם תכשיר המשפיע על המערכת הגלוטמטרגית (Memantine) נפוץ בשימוש קליני. מחקרים מבוקרים שבדקו האם הטיפול המשולב יעיל, עשו זאת על ידי הוספת Memantine לחולים מטופלים באחד התכשירים מקבוצת מעכבי אצטילכולין אסטרז. אין דיווח על מחקרים בהם הטיפול הראשון היה Memantine והתרופות מקבוצת מעכבי אצטילכולין אסטרז נוספו מאוחר יותר או שהטיפול היה משולב מתחילתו. הניסיון הקליני ותוצאות המחקרים מעידים כי הטיפול המשולב בטוח. בניסויים במתנדבים בריאים ובחולי אלצהיימר בדרגת חומרה קלה עד בינונית שטופלו ב-Memantine וב-Donepezil במקביל, לא נמצאה אינטראקציה פרמקוקינטית בין שתי התרופות ולא דווח על תופעות לוואי מעבר לאלה הידועות בשימוש בכל תכשיר בנפרד. יעילות הוספת Memantine לטיפול הקבוע במעכבי אצטילכולין אסטרז נבחנה בחולים עם מחלת אלצהיימר בדרגת חומרה קלה-בינונית ובינונית-קשה. ברוב המחקרים השילוב הניב תוצאות טובות יותר מהטיפול בכל תרופה בנפרד, לפחות באחד המדדים הבאים: תפקודי יום יום, הפרעות התנהגות או ליקויים קוגניטיביים. הפסקת הטיפול במעכבי אצטילכולין אסטרז, ב-Memantine או הפסקת הטיפול המשולב, לוותה בהידרדרות קלינית משמעותית. השפעת מעכבי כולין אסטרז ו-Memantine על ההתנהגות, כמשתקפת בשאלון Neuropsychiatry inventory, נבחנה במחקרים אקראיים מבוקרים. נמצא כי למעכבי אצטילכולין אסטרז ול-Memantine השפעה מיטיבה בהפחתת תסמיני [[דיכאון]], [[חרדה]] ואפתיה ו-Memantine יעיל לעיתים בהפחתת ואף במניעת אי שקט והתנהגות תוקפנית{{הערה|שם=הערה45|}},{{הערה|שם=הערה46|}},{{הערה|שם=הערה47}},{{הערה|שם=הערה48|}},{{הערה|שם=הערה49|}},{{הערה|שם=הערה50|}},{{הערה|שם=הערה51|}},{{הערה|שם=הערה52|}}.
 במחקר שעקב במשך שנה לפחות אחר 943 חולי אלצהיימר שטופלו באחד ממעכבי כולין אסטרז או בטיפול משולב, נמצא כי בהשוואה לחולים שלא טופלו מעולם במעכבי כולין אסטרז, אלו שטופלו הידרדרו לרמה תפקודית מתאימה לאישפוז סעודי מאוחר יותר. כמו כן, אלה שטופלו בטיפול משולב הידרדרו מאוחר יותר מאלה שטופלו בתרופה אחת בלבד{{הערה|שם=הערה53|}}.
-כאמור, בכל מחקרי השילוב, צורף ממנטין לטיפול במעכב כולין אסטרז, ללא בקורת טיפולית בה הטיפול הראשון היה ממנטין ומעכב הכולין אסטרז צורף בשלב השני. לכן, וכיוון שהשפעת התרופות קטנה, לא ניתן לקבוע האם טיפול משולב יעיל יותר מטיפול בכל תכשיר בנפרד. הדעות המשתקפות בספרות הרפואית בקשר לסוגיה זו, חלוקות {{הערה|שם=הערה54|}} , {{הערה|שם=הערה55|}}.
+כאמור, בכל מחקרי השילוב, צורף Memantine לטיפול במעכב כולין אסטרז, ללא ביקורת טיפולית בה הטיפול הראשון היה Memantine ומעכב הכולין אסטרז צורף בשלב השני. לכן, וכיוון שהשפעת התרופות קטנה, לא ניתן לקבוע האם טיפול משולב יעיל יותר מטיפול בכל תכשיר בנפרד. הדעות המשתקפות בספרות הרפואית בקשר לסוגיה זו, חלוקות {{הערה|שם=הערה54|}},{{הערה|שם=הערה55|}}.
 ==סיכום==

מחלת אלצהיימר - טיפול במעכבי אצטיל כולין אסטרז ובממנטין
Alzheimer's disease - treatment with acetylcholinesterase inhibitors and memantine


יוצר הערך	פרופ' יהודית אהרון-פרץ