מיגרנה - טיפול בטריפטאנים וטיפולים עתידיים - Migrane - Triptans and future treatments

הדפס

מיגרנה - טיפול בטריפטאנים וטיפולים עתידיים
Migrane - Triptans and future treatments
יוצר הערך	פרופ' יאיר למפל

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – כאב ראש

מיגרנה היא תופעה המתבטאת בדרך כלל בכאבי ראש, בחילה, הקאות, פוטופוביה ופונופוביה.

התופעה חוזרת על עצמה בשכיחות שונה. הכאב מאופיין בעוצמה משמעותית ביותר, ואורך לרוב מעל ל- 12 שעות. אצל 3% מכלל החולים התופעה מלווה בתופעות מקדימות של אאורה. מיגרנה מערבת כ- 12% מהאוכלוסיה המערבית, בשכיחות פי שלוש בנשים. העומס השנתי של מחלת המיגרנה על החברה מגיע לכדי 30 מיליארד דולר לשנה.
במשך 100 שנים, Ergotamine ונגזרותיה היו התכשירים השכיחים ביותר בטיפול במיגרנה. בשנת 1991 פותח ואושר לשיווק תכשיר ראשון ממשפחת הטריפטאנים – Sumatriptan. תכשיר זה שווק תחת השם Imitrex ומאז ועד היום 6 תכשירי טריפטאנים נוספים אושרו לשיווק.

טיפול בטריפטאנים

בישראל משווקים Sumatriptan‏ (Imitrex,‏ Sumatridex),‏ Rizatriptan‏ (Rizalt),‏ Zolmitriptan ‏ (Zomig),‏ Eletriptan ‏(Relert),‏ Naratriptan ‏(Naramig). ‏ Almotriptan ‏(Axert, Almogran) ‏וFrovatriptan‏ (Frova) משווקים ברחבי העולם אך לא הובאו לשוק הישראלי.
תכשירים אלו הינם אגוניסטים בררניים של הסרוטונין 5HT 1B/1D. הדימיון בפעילותן של התרופות השונות, הביא למחקרים רבים, ברובם נגד אינבו או כנגד תרופת יחוס (Goldstandart) שהינה Sumatriptan. רק מחקרים מעטים עוצבו כמחקרי ראש בראש (תרופה מול תרופה).

בשנת 2002 פירסמה קבוצת חוקרים מובילה בתחום זה (Ferrari,Goadsby, Roon, Lipton). מטה-אנליזה שבחנה בקפידה 53 מחקרים בניסיון לבחון איזה הוא התכשיר היעיל ביותר בהתאם לנסיבות.

בעיבוד נתונים אלו ובהשוואה ל-Sumatriptan‏ 100 מ"ג (המינון המקובל כיום הוא של 50 מ"ג בלבד), נמצא שRizatriptan‏ 10 מ"ג עדיפה מבחינת יעילות ועקביות השיפור עם עוצמת תופעות לוואי זהה לSumatriptan.‏ Eletriptan ‏80 מ"ג נמצאה יעילה גם היא, עם עקביות זהה אך עם סבילות נמוכה יותר. יש לציין כי כיום מינון השימוש הסטנדרטי נמוך - 40 מ"ג. שאר התרופות – Sumatriptan‏ 25 מ"ג, Naratriptan‏ 2.5 מ"ג, ‏ Eletriptan‏ 20 מ"ג, אך גם Eletriptan ‏40 מ"ג, Zolmitriptan‏ 2.5 מ"ג ו– 5 מ"ג וRizatriptan ‏5 מ"ג הצביעו כולם על יעילות פחותה אך סבילות גבוהה יותר. Almotriptan‏ 12.5 מ"ג שאינה משווקת בארץ נמצאה כבעלת יעילות זהה לSumatriptan אך בעלת יתרון של עקביות.

המסקנה של מטה-אנליזה זו היתה ש-Rizatriptan‏ 10 מ"ג (המינון המקובל בארץ) Eletriptan‏ 80 מ"ג (המינון הגבוה בשיווק) וAlmotriptan‏ 12.5 מ"ג (התכשיר שאינו בשיווק בישראל) הן התרופות המועדפות.

לגבי Frovatriptan התכשיר הנוסף שאינו משווק בארץ פורסם לאחרונה מחקר השוואתי עם Almotriptan המצביע על בטיחות זהה בין התרופות ויעילות דומה. נמצא יתרון מה בטיפול לטווח ארוך.

טיפול בטריפטאנים שאינו באמצעות כדורים

1. טיפול יומי שאינו באמצעות כדורים – ספיגה באמצעות לכסניות נמסות בפה קיים ב-Rizatriptan וב-Zolmitriptan. יעילותן זהה ליעילותם ככדורים. יש עדיפות מבחינת תופעות הלוואי ובחולים עם תחושת בחילה והקאות.
2. טיפול שאינו פומי – טיפול לא פומי קיים בתכשירי הSumatriptan. בארץ השימוש הלא פומי הוא הזרקתי בלבד עם יעילות ומהירות תגובה גבוהה יותר. כעת בשיווק תכשיר "הזרקה" של Sumatriptan עם יעילות ובטיחות זהה במתן תת עורי ללא שימוש במחטים (Sumavel dose pro).

תכשירים עתידניים

אין ספק שהטריפטאנים גרמו למהפכה בטיפול החריף במיגרנה. עם זאת אין גם ספק שיש צורך במציאת תרופה חליפית או נוספת על דרך פעולה שונה. קבוצת תרופות האמורות להכנס בעתיד הקרוב לשוק התרופות הינן תרופות ממשפחת בולמי קולטני ה- Calcitonin gen relate peptide‏ (GCRP) . במהלך השנים האחרונות התברר שקבוצת תרופות זו הינה יעילה כנגד מיגרנה בשלב החריף עם מיעוט יחסי של תופעות לוואי. בחיות מעבדה הוכח שתכשירים אלו פועלים על כלי הדם , על מערכת השרירים החלקים בכלי הדם התוך מוחיים, על הנוירונים של הגנגליונים הטריגמינליים וישירות על גזע המוח. מספר חברות תרופות פיתחו או במהלך פיתוח של תכשירים אלו. שתי התרופות שפיתוחן הוא המתקדם ביותר הינן Olcegepant כטיפול תוך ורידי ו- Telcapant כטיפול פומי, כאשר לתכשיר התוך ורידי נמצאה רעילות כבדית מסוימת והמחקרים עדיין לא מוצו. לעומת זאת Telcapant עברה מספר מחקרים בשלב מחקרי 3. בשלב ראשוני תיועד התרופה בעיקר לחולים עם תופעות לוואי לטריפטאנים. מחקר שמנוהל כעת מכוון לקבוצת החולות הסובלות ממיגרנה של הוסת. המיגרנה, כידוע, תלויה בחלק מהמקרים במחזוריות ההורמונאלית ומתגברת לקראת המחזור החודשי. עלייה זו מתבטאת הן בשכיחות ההתקפים והן בעוצמתן. בוצעו נסיונות מחקר לטיפול מונע בקבועת חולות זו באמצעות Naproxen‏ (Probenecid), טיפול הורמונלי באסטרוגנים ואף בטריפטנים עם מחצית חיים ארוכה יותר דוגמת Naratriptan. אף אחת מהתרופות לא פתרה את הבעיה. קיימות עדויות שבקבוצת חולות אלו מתן מונע של Telcapant עשוי להיות יעיל.

קיימים עוד תכשירים בשלבי מחקר שונים המשתייכים לקבוצת תרופות זו דוגמת BI 44370 ו-MK 3207.

תרופות נוגדות מיגרנה אחרות הנמצאות בשלבים שונים של מחקר ופיתוח הינם:

1. מחקר שבא לבחון מחדש את דיהדרוארגוטמין DHE. תכשיר Ergotamine הינו תכשיר מוכר וישן. יעילותו כתכשיר אנטימיגרנוטי מוכרת, אך השימוש צומצם עקב תופעות לוואי. במחקר רב מרכזי שבחן שימוש ב- DHE כתרסיס פומי (תכשיר MAP 0005) נמצא שיעילותו גבוהה ובטיחותו טובה במצבי מיגרנה עם וללא אאורה.
2. במסגרות מחקריות ראשונית מבוצעים כעת מחקרים בניסיון לשפר את הטיפול במיגרנה ונבחנים התכשירים הבאים:

פרוסטגלנדינים Transient potential cation chanel, Subfanily member 1 (TRPV1); EP4, גלוטאמין Nitric oxide synthase‏ (NOS) ו-(AMPA/Kainate).

טיפולים שאינם תרופתיים

1. הזרקת Botulinum toxin A – הזרקת Botulinum toxin A בנקודות ספציפיות. נמצאה יעילות אם כי בצורה קלה בטיפול במיגרנה כרונית. הומלץ על הרחבת המידע במחקרים נוספים. בשלב החריף של ההתקף לא נמצאה כל יעילות בטיפול.
2. הקרנה באמצעות גירוי טראנס מגנטי (TMS) – בפרסומים במספר כתבי עת מכובדים מצוינים, יעילות טובה מאד ואספקטים עתידיים בטיפול חריף וכרוני, בהקרנת טראנס מגנטית במיגרנה. בארץ לא אושר עד כה המחקר לטיפול מניעתי.

ביבליוגרפיה

• Ferrari MD, Goadsby PJ, Room KI, Lipton RB. Triptans (serotonin, 5-HT 1B/1D a gonists) in migraine: detailed results and methods of a meta-analysis of 53 trials. Cephalalgia 2002:22;633-58.
• Sullivan E, Bushnell C. Management of menstrual migraine: a review of current abortive and prophylactic therapies. Curr Pain Headache Rep 2010;14(5):376-84.
• Eftekhari S, Edvinsson L. Possible sites of action of newcalcitonin gene-related peptide recepror antagonist. Ther Adv Neurol Disord. 2010:3(6):369-78.
• Dodick DW, Kost J, Assaid C, Lines C, Ho TW. Sustained pain freedom and no adverse events as an endpoint in clinical trials of acute migraine treatment: application to patient-level data of the CGRP receptor antagonist, telcagepant, and zolmitriptan. Cephalalgia 2010;11.
• Magis D, Schoenen J. Treatment of migraine: update on new therapies. Curr Opin Neurol.2011; April 21, 2011.
• Almaraz AC, Dilli E, Dodick DW. The effect of prophylactic medications on TMS for migraine aura. Headache 2010;50(10):1630-3.

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' יאיר למפל, מנהל מחלקה נוירולוגית, במרכז הרפואי ע"ש אידית וולפסון, חולון.