מיגרנה - Migraine

		הערך נמצא בשלבי עבודה: כדי למנוע התנגשויות עריכה ועבודה כפולה אתם מתבקשים שלא לערוך ערך זה בטרם תוסר הודעה זו, אלא אם כן תיאמתם זאת עם מניחי התבנית. בקשה זו מופנית גם לעורכים רפואיים.
		העורכים מבקשים להמתין עם עריכת הערך עד להוספתו לרשימת הערכים ב"ניהול עבודה ויקי".	שיחה

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

הדפס

מיגרנה
Migraine
ICD-10	Chapter G 43.
ICD-9	346
MeSH	D008881
יוצר הערך	ד"ר אריה קוריצקי הערך עודכן ב-2022 על ידי פרופ' שלומית יוסט כץ

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – כאב ראש

כאבי ראש הם מהתלונות השכיחות ביותר בפניה לרופא. כ-80% מן האוכלוסייה סובלים לפחות אחת לשנה מכאב ראש. ניתן לחלק את כאבי הראש לראשוניים ומשניים. כאבי הראש הראשוניים הם אותם כאבים בהם הגורם האטיולוגי אינו ברור ובהם כלולים כאבי ראש כמיגרנה, כאב ראש תעוקתי (Tension type headache), כאב ראש מקבצי (Cluster headache) וסוגים נדירים יותר של כאבי ראש. בקבוצה המשנית נכללים כאבי ראש שהגורם להם ידוע והטיפול היעיל בו מביא בעקבותיו הפסקת כאב הראש. בקבוצה זו נכללים בעיקר כאבי הראש הקשורים לסינוסים, דלקת קרום המוח, כאב ראש ממקור צווארי, כאבי ראש עקב פגיעה במפרק הלסתות (Temporomandibular Joint ,TMJ), דימום או תהליך תופס מקום תוך מוחי וכאבי ראש הקשורים למבנים שונים בפנים: עיניים, שיניים, שרירים ועצבי הגולגולת.

מיגרנה היא מחלה עתיקה ומקור השם מן היוונית העתיקה ἡμικρανία ‏ (Hemikrania), בתרגום לאנגלית ולצרפתית Migraine. מיגרנה מתבטאת בהתקפים חוזרים של כאב ראש. התקף מיגרנה טיפוסי הוא בעל עוצמת כאב בינונית עד חזקה, נמשך בין 72-4 שעות וקיימים בו צירופים שונים של המאפיינים הבאים: כאב ראש פועם, חד צדדי, מלווה בבחילה ו/או הקאה, אי-סבילות לפעילות גופנית שגרתית או אף הימנעות מפעילות כזו, אי-סבילות לאור ולרעש. האבחנה הנה עדיין קלינית ואין בידנו סמן ביולוגי אבחנתי. מיגרנה גורמת להפרעה בתפקוד התקין והיא אחת מהסיבות השכיחות להפרעה תפקודית.

אפידמיולוגיה

מיגרנה היא הפרעה שכיחה המופיעה ב-12-15% מהאוכלוסייה הכללית. בקרב ילדים שכיחות מיגרנה היא כ-4% וזהה בין המינים. עם הופעת גיל ההתבגרות שכיחות המיגרנה עולה בקרב נשים והיא כ-17% לעומת 7% בקרב גברים.

אטיולוגיה

גנטיקה: בקרב רבים מחולי המיגרנה קיים סיפור משפחתי של מיגרנה, הסיכון למיגרנה בקרב קרובי משפחה של הסובלים ממיגרנה הוא פי שלוש לעומת אנשים ללא קרובי משפחה עם מיגרנה. הבסיס הגנטי למיגרנה, למרות מחקרים רבים, אינו ברור. נראה כי בתורשה של מיגרנה מעורבים מספר גנים ולא גן בודד וכנראה שישנה גם השפעה לגורמים סביבתיים להתפתחות המיגרנה. בצורות מסויימות ונדירות של מיגרנה נמצאה קורלציה לגן בודד. למשל במיגרנה המיפלגית משפחתית (FHM,‏ Familial Hemiplegic Migraine) נמצאו מוטציות בגנים הקשורים לתפקוד של תעלות יונים ומכאן הועלה השערה כי הפרעה בתפקוד תעלות יונים היא אטיולוגיה אפשרית למיגרנה.

פתופיזיולוגיה: המכניזם המדויק להווצרות מיגרנה אינו ידוע. המיגרנה היא, ככל הנראה, מחלה מוחית הנובעת מהפרעה מתפקוד תאי העצב (הנוירונים) ולא מחלה הנובעת משינויים בכלי דם (הצרות והרחבה) כפי שנתפשה עד לשנים האחרונות. הבסיס למיגרנה נובע ממערכת הנקראת המערכת הטריגמינו-וסקואלרית, דהינו מערכת הכוללת את סיבי התחושה מגנגליון העצב המשולש (העצב הטרימינלי) ומשורשים צווארים עליונים. נוירונים סנסורים הכלולים במערכת זאת מעצבבים כלי דם גדולים, כלי דם בקרומי המוח, וסינוסים ורידיים. כשמערכת זאת מאוקטבת היא משחררת חומרים שהם מתווכים עצביים כגון חומר Substance P) P),‏חלבון קשור לגן לקלציטונין (CGRP, ‏Calcitonin Gene Related Peptide) ונוירוקינין A ‏(Neurokinin A). גרוי העצבים הללו גורם להתרחבות כלי הדם של הקרום הקשה (Dura), דליפה של חלבוני הפלזמה לתווך הבין-תאי, הפעלה של טסיות הדם ותאי פיטום, ויצירת תגובה דלקתית נוירוגנית (Neurogenic inflammation), תגובה זו קשורה, ככל הנראה, לכאב והיא גורמת לפעילות איזון חוזר אפרנטי (afferent) על גזע המוח וגירוי מרכזים אוטונומיים, האחראים לחלק מן התופעות האוטונומיות במיגרנה. (תמונה 1). גם לסרוטנין תפקיד חשוב במיגרנה.

מרכיב נוסף חשוב ביצרת המיגרנה הוא "דיכוי מתפשט בקליפת המוח" (cortical spreading depression) שהוא למעשה גל של דהפורליזציה (גל חשמלי) של תאי עצב ותאי התמך (תאי גליה) הגורם להווצרות המיגרנה.

האאורה (Aura) נגרמת, ככל הנראה, על ידי מנגנון הדיכוי המתפשט בקליפת המוח, הגורם לירידה בתפקוד אזור מסוים בקליפת המוח אשר מתקדמת בקצב של 3-2 מ"מ בדקה. בתחילת הגל, ישנה עליה באספקת הדם האזורית ועליה בריכוזי האשלגן והגלוטמט (Glutamate) ולאחריה ירידה ממושכת יותר בפעילות המוחית, הגורמת לירידה משנית תגובתית באספקת הדם המתפשטת בעקבות הירידה בחילוף החומרים המוחי (Spreading oligemia). כאב הראש מתחיל כבר בשלב הירידה באספקת הדם ועל כן אינו קשור להתרחבות כלי הדם ועליה בזילוח, כפי שחשבו קודם.השינויים שיוצר גל הדפורלזציה משפיעים על המערכת הטרגמינווסקולארית.

תמונה 1: המערכת הטריגמינו-וסקולרית, יצירת הדלקת הנוירוגנית ואתרי הפעולה של הטריפטנים.

קליניקה

ערך מורחב – אורה מיגרנוטית - Migraine aura

התקף מיגרנה טיפוסי הוא בעל עוצמת כאב בינונית עד חזקה, נמשך בין 72-4 שעות וקיימים בו צירופים שונים של המאפיינים הבאים: כאב ראש פועם , חד צדדי, מלווה בבחילה ו/או הקאה, אי-סבילות לפעילות גופנית שגרתית או אף הימנעות מפעילות כזו, אי-סבילות לאור ולרעש. אנו מבחינים ב - 2 צורות עיקריות:

1. מיגרנה ללא אאורה
2. מיגרנה עם אאורה:

האאורה היא הפרעה עצבית חולפת המופיעה באופן טיפוסי לפני שלב כאב הראש, מופיעה בהדרגה ונמשכת לא יותר מ 60 דקות, מערבת לרוב את מערכת הראיה ומתבטאת בכתמים בראיה (scotomas), ליקויים בשדה ראיה כגון פלג ראייה (Hemianopsia), טשטוש ראיה, הזיות ראיה (אורות בוהקים, קווי זיגזג) ועד עיוורון מלא. לעיתים תתבטא האאורה בהפרעה בתחושה בפלג גוף או אף אפזיה (Aphasia). לעתים נדירות הפרעה נוירולוגית של אאורה תכלול גם חולשה מוטורית. יתכנו גם תסמינים הקשורים להפרעה בתפקוד גזע המח, כגון סחרחורת קשה, ראיה כפולה, חוסר קואורדינציה (ataxia), הפרעות היגוי (dysarthria) וכו'; מיגרנה עם אאורה ממקור גזע המח נקראה בעבר basilar migraine, מתוך השערה על הקשר לעורק הבזילרי. אאורה מופיעה בכ-25% מחולי המיגרנה.

כ-77% אחוז מהסובלים ממיגרנה מדווחים על סיפמטומים של פיהוק מוגבר, שינוי במצב הרוח, אי שקט, תשוקה לאוכל, עצירות, נוקשות בצוואר, המופיעים 24-48 שעות לפני הופעת כאב הראש.

הפגיעה באיכות החיים של החולה המיגרנוטי הסובל מהתקפים תכופים היא קשה. מיגרנה מוגדרת ע"י אירגון הבריאות העולמי (WHO, ‏ World Health Organization) כאחת המחלות המגבילות ביותר. המחלה פוגעת במארג הבריאותי של החולה עצמו, בקשריו המשפחתיים, בתפקודו החברתי וביכולתו לעבוד וללמוד. הפגיעה באיכות החיים נמצאה דומה לזו של דיכאון קשה וירודה מזו של חולים לאחר התקף לב, יתר לחץ דם או סוכרת.

אבחנה

מאז 1988 מאובחנת המיגרנה לפי הקריטריונים של החברה הבינלאומית לכאבי ראש (IHS, ‏International Headache Society).

ב-2018 פורסמה המהדורה השלישית של הקלסיפיקציה הבינלאומית של כאב ראש (International Classification of Headache Disorders 3rd edition, beta version; ICHD-3 beta) (טבלה 1)

טבלה מס' 1: הקריטריונים לאבחנת מיגרנה לפי החברה הבינלאומית לכאבי ראש לפחות 5 התקפים העונים על הקריטריונים בסעיפים הבאים: משך כאב הראש בין 4 - 72 שעות (אם אינו מטופל או מטופל ללא הצלחה). לפחות שניים מתוך 4 המדדים הבאים: כאב חד צדדי כאב פועם (Pulsatile) עצמת כאב בינונית עד קשה מוחמר על ידי פעילות גופנית שגרתית (כמו הליכה או עליית מדרגות) או גורם להימנעות מפעילות כזו לפחות אחד מתוך 2 המדדים הבאים: בחילה או הקאה אי סבילות לאור ולרעש נשללו גורמים אחרים לכאב הראש

כאב ראש מתמשך יומיומי (chronic daily headache)

מתרבות העדויות לכך כי בחלק מן המקרים מיגרנה היא מחלה מתקדמת ועלולה על כן לעבור מצורה התקפית לצורה מתמשכת יומיומית ולמעשה להפוך למיגרנה כרונית (מעל 15 ימים של כאב ראש בחודש). שינוי צורני זה (transformation) כרוך ברוב המקרים (70%) בשימוש יתר בתרופות משככות כאבים, אולם לעיתים המעבר עצמוני וסיבתו אינה מובנת די צורכה. לעיתים מתחיל כאב הראש מיד בתדירות יומיומית (new daily persistent headache), ולעיתים המעבר הוא מכאב ראש תעוקתי התקפי לכאב ראש יומיומי. המנגנון אינו ברור. ייתכן ונוצרים דפוסים חדשים במערכת העצבים המרכזית (central sensitization), הסף ליצירת כאב הופך מזערי ומערכת הכאב מופעלת ע"י גירויים חיצוניים או פנימיים שבמצב רגיל אינם גורמים לכאב או להתקף מיגרנה.

מידע זה משנה את השיקולים להתערבות טיפולית מונעת. התערבות מוקדמת עשויה למנוע את התקדמות המחלה לצורה של כאב יומיומי, היווצרות שינויים בלתי הפיכים במוח ועמידות משמעותית לטיפולים מכל סוג.

אבחנה מבדלת

ישנה חשיבות בהכרת הצורות הקליניות השונות של כאבי הראש הראשוניים שכן המגוון רחב מאד והטיפולים משתנים בהתאם לאבחנה המסויימת.

כאב ראש תעוקתי (tension-type headache)

זהו השכיח ביותר בין כאבי הראש הראשוניים כאשר ההארעות השנתית שלו נעה בין 31%-74%. בניגוד למיגרנה, הכאב לרוב דו צדדי, אינו פועם, עוצמתו היא קלה עד בינונית, הוא אינו מוחמר ע"י פעילות גופנית. לרוב אינו מלווה בבחילה.

מכירים בשלוש צורות עיקריות:

1. כאב ראש תעוקתי התקפי נדיר, בו הכאב קיים בממוצע יום אחד בחודש או פחות
2. כאב ראש תעוקתי התקפי שכיח, עם 1 - 15 ימי כאב בחודש בממוצע
3. כאב ראש תעוקתי כרוני בו הכאב מופיע ביותר מ-15 ימים בחודש. לעיתים קרובות הופך מצב זה לכאב יומיומי. הטיפול הוא מונע יום יומי וכולל בעיקר תרופות נוגדות דיכאון ומונעות דלקת בצירופים שונים

כאבי ראש טריגמינליים אוטונומיים (trigeminal autonomic cephalalgias)

כאבי ראש בקבוצה זו מתבטאים בהתקפים הנמשכים בין שניות בודדות לשעות בודדות, בחלקם מלווים תופעות אוטונומיות כגון דמעת, אודם בלחמית ונזילה מן הנחיר בצד הכאב. דוגמא אופיינית לכאב ראש כזה היא כאב ראש מקבצי; דוגמא אופיינית לכאב ראש בקבוצה זו ללא תופעות אוטונומיות היא נוירלגיה של העצב המשולש (Trigeminal neuralgia).

כאב ראש מקבצי (cluster headache):
כאב זה מאופיין בהתקפיים חוזרים, הנמשכים בין 15 דקות ל-3 שעות לערך. הכאב תמיד חד צדדי, לרוב רקתי (temporal), סביב ארובת העין (periorbital), בלסת העליונה או בזווית הלסת התחתונה. הכאב מלווה בדמעת, אודם בלחמית ונזילה או אטימה של הנחיר בצד הכאב. ב – 20% מהמקרים ניתן לראות בעת ההתקף תסמונת הורנר (Horner) באותו הצד - דהיינו צניחה של העפעף, כיווץ של האישון. הכאב שכיח יותר בגברים (ביחס 6:1) ועלול להופיע כמה פעמים ביממה, לעיתים קרובות מעיר את החולה, 1-2 שעות אחרי שנרדם. הכאבים מופיעים במקבצים (clusters, מכאן שם המחלה בעברית ובאנגלית) לתקופות שנעות בין 6 שבועות לכמה חודשים, נעלמים עצמונית וחוזרים בחלק גדול של המקרים לאחר שנה, לרוב באותה התקופה. לעיתים הכאב חוזר לאחר כמה חודשים ולעיתים אף לאחר כמה שנים. הצורה הארעית עלולה להפוך למתמשכת (דהיינו כאב יומיומי כרוני) במקרים בהם ההפוגות העצמוניות אינן מופיעות; החולה מוגדר אז כסובל מהצורה המתמשכת של המחלה.

הטיפול היעיל ביותר בהתקף החד הוא הזרקה תת עורית של sumatriptan שמביאה לשיפור מהיר (10 דקות) ברוב המקרים. ניתן ליטול טריפטנים בהזלפה לנחיר או בכדור, אולם אז ההשפעה כצפוי אינה כה מהירה. טיפול בחמצן 100% במסכה אטומה עם שקית עודפים מסוג non-rebreathing בספיקה של עד 10 ליטר לדקה עשויה להפסיק ההתקף תוך 10-15 דקות ב-70% מן המקרים.

הטיפול המונע יעיל ברוב המקרים וניתן לאורך "תקופת המקבץ" הצפויה. תרופת הבחירה היא חוסמת תעלות הסידן, verapamil. כמו כן ניתן להשתמש בתרופות נוגדות כפיון, כגון valproic acid ו–topiramate. עקב הדמיון לדיכאון דו-קוטבי, בעיקר בקשר לעונות השנה, נוסה השימוש ב-Licarbium ‏‏(Lithium), שמראה פעילות טובה בעיקר בצורה המתמשכת. במקביל, ניתן להשתמש בסטרואידים לצורך השגת אפקט מניעה מהיר, כ"גישור" עד להשגת השפעה בתרופות האחרות.

קיימות עוד צורות נדירות של כאב ראש טריגמינלי אוטונומי שמגיבות בחלקן ל-indomethacin ובחלקן לתרופות נוגדות כפיון.

טיפול

ניתן לחלק את הטיפול לטיפולים תרופתיים ומכשירים וטיפולים לא תרופתיים. הטיפול שאינו כרוך בתרופות מתרכז בעיקר בשינויים באורחות החיים והימנעות מגורמים מעוררי התקפים כגון- לחץ, חסך שנה, אכילה לא סדירה.

הטיפול התרופתי נחלק ל-2 סוגים עיקריים:

1. הטיפול בהתקף החד
2. טיפול מונע

חלה התקדמות רבה בהבנת המנגנונים הפתופיזיולוגיים, דבר המרחיב אפשרויות טיפול בחלק הארי של כאבי הראש. ידע זה כבר מניב טיפולים ייחודיים חדשים, כגון תרופות מעכבות פעילות חלבון קשור לגן לקלציטונין (CGRP) או חומרים אחרים, המשפיעים על כלי דם, המעורבים ביצירת ההתקף המיגרנוטי.

הטיפול בהתקף החד

בחירת הטיפול בהתקף מיגרנוטי תלויה בעוצמת הכאב, בסימפטומים המלווים (בחילות) וברקע הרפואי של המטופל. ככלל יש להתחיל את הטיפול להתקף המיגרנה עם הופעת ההתקף, שכן טיפול מוקדם הוא יעיל יותר. הטיפול להתקף מורכב מתרופות משככות כאב המוכרות מתחומים אחרים, מתרופות ייעודיות למיגרנה וממכשירים יעודים לטיפול במיגרנה.

בהתקפים קלים ניתן לטיפול בAcetominophen (אקמול/דקסמול) או תרופות מקבוצת ה- NSAID- non steroidal anti inflammatory drugs. אם ההתקף מלווה בבחילה ניתן לתת תרופה ייעודית לבחילות.

בהתקפים קשים יותר ניתן לטפל בתרופות ייעודיות למיגרנה: Triptans, Gepants או דיטנים עליהן יפורט בהמשך.

טיפול מוגזם בתכשירים לכאב אקוטי (לא כולל ג'פנטים) עלול לגרום לכאב ראש מעצם השימוש המוגזם בטיפול תופעה הנקראת medication overuse headache ולכן יש להגביל את השימוש בטיפול בתרופות לטיפול אקוטי ולשקול להתחיל טיפול מונע כאשר תדירות ההתקפים גבוה. יש להימנע מטיפול באופיאטים וברביטורטים (Barbiturates) למיגרנה היות וטיפול זה מעלה את הסיכון להתפתחות chronic daily headache.

טריפטנים

הטריפטנים הם קבוצת תרופות הפועלת על המערכת הסרוטרנרגית. הטרפיטנים הם אגוניסטים ייחודיים בקולטני סרוטונין, הפועלים על קולטנים מסוג B ו-D בתת קבוצה 1 של סרוטונין. הקולטנים מסוג B נמצאים על כלי הדם המוחיים, בעיקר של הקרום הקשה, ואילו מסוג D נמצאים על קצות היציאונים (Axon) השלישוניים בכלי הדם וכן על פני גופי תאי העצב בגרעין העצב המשולש בגזע המוח. הפעולה על קולטני B מונעת התרחבותם של כלי הדם של הקרום הקשה, הפעלת קולטני D מונעת את הדלקת העצבית האופיינית להתקף מיגרנה.

בישראל משווקים 5 טריפטנים (טבלה 2). הראשון שפותח הוא sumatriptan, כאשר אחריו בא דור חדש הכולל את Zomig‏ (zolmitriptan),‏ Rizalt ‏ (rizatriptan) ו-Relert‏ (eletriptan). כן קיים Naramig ‏ (naratriptan). מנגנון הפעולה של כולם זהה. התרופות בטוחות. תופעות הלוואי כוללות בעיקר חולשה, תחושת לחץ ואי נוחות בחזה (chest symptoms) שאינם ממקור לבבי. התווית הנגד העיקרית היא מחלת העורקים הכליליים. קיימים הבדלים באשר למהירות הפעולה של התכשירים השונים. תרופות הדור החדש ליפופיליות יותר וחוצות טוב יותר את המחסום דם-מוח, אך אין מיתאם טוב בין מידת ליפופיליות ליעילות הקלינית, וברור שאתרי הפעולה של טריפטנים הם היקפיים ומרכזיים כאחד. ניתן לתת התרופות גם בשלב האאורה, שכן הן אינן משנות את זרימת הדם למוח. רבים מחולי מיגרנה חווים אלודיניה עורית בעור הקרקפת ופלג גוף עליון (allodynia, כאב בתגובה לגירוי שבדרך כלל אינו מכאיב). אלודיניה היא תסמין שמבטא central sensitization בעת התקף מיגרנה ממושך, ומתן טריפנים בשלב שמופיעה אלודיניה אינו יעיל. מתן טריפטנים בטרם הופיעה אלודיניה מביא לתגובה מהירה יותר של חופש מכאב ראש ולעיתים קרובות מוריד את ההארעות של חזרת ההתקף. בחולים הסובלים מבחילות או הקאות ניתן לתת טריפטנים בתרסיס לאף או בזריקה תת עורית.

התגובה לתרופות אלו היא מאד אישית ולא ניתן לחזותה מראש; על כן, יש לעתים לנסות מספר תרופות עד שמגיעים לזו המראה פעילות טובה עם כמה שפחות תופעות לוואי.

ג'פנטים - CGRP antagonists - תרופות לכאב אקוטי העובדות על מערכת ה-CGRP

CGRP הוא חלבון קטן המעורב בפתוגנזה של מיגרנה ובהשראת הדלקת הנוירוגנית במיגרנה. ה-CGRP הוא מטרה לטיפולים תרופתים במיגרנה, הן לטיפול מונע והן לטיפול בהתקף חריף. הג'פנטים ubrogepant ‏(Ubrelvy) וכן rimegepant‏ (Nurtec) הן תרופות הניתנות דרך הפה והן מולקולות קטנות המהוות אנטגוניסטים ל-CGRP. מחקרים שבדקו תרופות אלו לעומת פלצבו הראו יעילות במדדים הבאים: שיפור מהיר בכאב הראש, שיפור בסימטפומים המלווים מיגרנה (רגישות לאור, רעש, בחילה) וחזרה לתפקוד. תופעות הלוואי היו מעטות וכללו בחילה, ישנוניות ופה יבש.

משתמשים בג'פנטים בחולים שלא מגיבים לטיפול בטריפטנים, או שישנה הורית נגד לטיפול בטריפטנים (למשל מחלת לב איסכמית). תרופות אלו הוכחו במחקרים רנדומלים גדולים כיעילות לטיפול במיגרנה. לא נערכה השואה בין יעילות טיפול בג'פנטים לטריפטנים.

דיטנים - lasmatidin

לסמטידין הוא תכשיר הדומה לטריפטנים אך אין לו השפעה על העורקים הקורונרים ולכן ניתן לתת אותו לאנשים עם מחלה לבבית איסכמית. מדובר באגוניסט סרטונרגי ספציפי לרצפטור לסרוטונין 1F. במחקר גדול שככל מעל ל-2000 איש הוכחה יעילותו לעומות פלצבו. תופעות הלוואי השכיחות אחרי נטילת התרופה הן סחרחורת, עייפות, בחילה. בשל תופעות הלוואי אסור לנהוג בשעות לאחר נטילת התרופה.

מכשירים לטיפול בכאב אקוטי במנגנון נוירומודולציה

מספר מחקרים קליניים הדגימו יעילות של שימוש במכשירים שעובדים במנגנון נוירומודולציה (גירוי עצבי) בטיפול בהתקף מיגרנה. מכשירי אלו גורמים לגירוי מערכת העצבים המרכזית והפריפרית בעזרת גירוי חשמלי או גירוי מגנטי. מכשירים אלו הינם אופציה טיפולית טובה לחולים שלא נהנים מהטיפול התרופתי, או שקיימת הורית נגד לטיפול התרופתי עבורם. דוגמא למכשיר כזה הוא ה- remote electrical neuromodulation מכשיר הגורם לגירוי העור בזרוע. המכשיר מופעל בעזרת טלפון חכם. פעילות המכשיר מנוהלת ע"י החולה. מחקר קליני שבדק את יעילות המכשיר בעת התקף לעומת מכשיר ללא גירוי פעיל, הראה יעילות טיפולית בקרב החולים שטופלו במכשיר הפעיל.

טבלה מס' 2 - טריפטנים

חופשי מכאב (2 שעות)	תגובה לטיפול (2 שעות)	שם התרופה ומינון
27%	60%	Relert (Eletriptan) 40mg
33%	66%	Relert (Eletriptan) 80mg
30%	62%	Rizalt (Rizatriptan) 5mg
40%	69%	Rizalt (Rizatriptan) 10mg
40%	69%	Rizalt (Rizatriptan)10mg RPD
30%	64%	Zomig (Zolmitriptan) 2.5mg
	66%	Zomig (Zolmitriptan) 5mg
	69%	Zomig (Zolmitriptan) intranasal 2.5mg
22%	49%	Naramig (Naratriptan) 2.5mg
28%	63%	Sumatriptan 50mg
29%	59%	Sumatriptan 100mg
37%-27%	61%	Sumatriptan intranasal 20mg
49%	69%	Sumatriptan S.C. injection 6mg

התגובה לתרופות אלו היא מאד אישית ולא ניתן לחזותה מראש; על כן, יש לעתים לנסות מספר תרופות עד שמגיעים לזו המראה פעילות טובה עם כמה שפחות תופעות לוואי. המדדים העיקריים ליעילות טריפטנים הם הסיכוי להפחתה משמעותית בכאב תוך שעתיים או פחות, הסיכוי להשגת חופש מכאב תוך שעתיים או פחות, הסיכוי לאי-חזרת ההתקף בטווח של 24 שעות מאז הנטילה (קיימת בכ- 30% מהמטופלים בערך), עקביות ההשפעה הטיפולית (הסיכוי ש-2 מתוך 3 טיפולים יהיו מוצלחים).
מספר מחקרים עסקו בניסיון להגדיר את "הטריפטן האידיאלי". כך במטה-אנליזה מפורסמת של Ferrari וחב' מ-2002 (ע' ביבליוגרפיה) נקבע שבהשוואה לתרופת יחוס (sumatriptan 100 mg) מבין הטריפטנים המשווקים בארץ:

• Relert 80 mg ו-Rizalt 10 mg הם בעלי הסיכוי הגבוה ביותר להשיג הצלחה טיפולית עקבית (כמפורט לעיל)
• Relert 40 mg ו- Relert 80 mg הם בעלי הסיכוי הגבוה ביותר להשיג אי-חזרת התקף תוך 24 שעות

טיפול מונע

ערך מורחב – מיגרנה - טיפול מניעתי

הטיפול המונע נועד להפחית את התדירות, העוצמה ומשך ההתקף המיגרנוטי. בטיפול זה יש לנקוט כאשר מדובר לפחות על 3-4 התקפים לחודש המגבילים באופן משמעותי את התפקוד היומיומי או כאשר הטיפול החד נכשל או לווה בתופעות לוואי חמורות. בתרופות המניעה נכללים חוסמי בטא (β-Blockers), תרופות טריציקליות נוגדות דיכאון, תרופות נוגדות כפיון, חוסמי תעלות סידן (calcium channel blockers), נוגדי סרוטונין (Serotonin antagonists) מקבוצה 2 ותרופות נוגדות דלקת. מומלץ להתחיל במינון נמוך ולהעלות בהדרגה. כמו כן, יש להמתין לפחות 6-8 שבועות בכדי לקבוע יעילות הטיפול ולהמשיך בו לפחות כ-6 חודשים. ניתן לשלב טיפול חד כאשר מופיע התקף תוך נטילת הטיפול המונע.

הבחירה בסוג הטיפול המונע תיעשה לפי מחלות נילוות, תופעות הלוואי והתוויות נגד. כך למשל בנשים בגיל הפריון יש לדאוג למניעת הריון בעת הטיפול בתרופות מסויימות, במיוחד ב- valproic acid. כמו-כן, יש להימנע מטיפול בחוסמי בטא בחולים הסובלים מגנחת הסימפונות, סוכרת תלוית אינסולין ואי ספיקת לב. בהתאם למחלות או מצבים נלווים ניתן להוסיף תרופות נוגדות דיכאון, חוסמי סידן או תרופות נוגדות דלקת.

חוסמי בטא

חוסמי בטא הם התרופות השכיחות ביותר בשימוש למניעת מיגרנה. הן יעילות ב-50% מהחולים בהורדת תדירות ההתקפים. מתוך קבוצה זו ומבין התרופות הרשומות בארץ למתן פומי הפעילות במיגרנה הן propranolol במינון 40 - 320 מ"ג ביום ו-metoprolol במינון 100 - 200 מ"ג ביום. הבחירה ביניהן אינה מובנית ותלויה בתופעות הלוואי וסבילות החולים לתרופה. תופעות הלוואי הן בעיקר: עייפות, הפרעות שינה, ביעותי לילה ודיכאון. באנשים העוסקים בספורט תחרותי עלולות תרופות אלו להוריד את הכושר הגופני. יש להימנע מלתת בדיכאוניים ובספורטאים עקב ירידה בכושר הגופני. תופעות לוואי פחות שכיחות הן: אין אונות וירידת לחץ דם אורטוסטטית (Orthostatic hypotension). קיימת התוויה חיוביות באנשים עם יתר לחץ דם ותעוקת חזה. התוויות נגד יחסיות באי ספיקת לב, גנחת סימפונות, תופעת רנו (Raynaud phenomenon) וסוכרת תלוית אינסולין. Propranolol מפחית את המטבוליזם של rizatriptan, לכן בחולים הנוטלים propranolol יש להפחית את המינון של rizatriptan בטיפול בהתקף חד.

תרופות נוגדות דיכאון

תרופות אלה פועלות במיגרנה ללא קשר ישיר לדיכאון. בין יתר ההשפעות שלהן, תרופות אלה מונעות קליטה חוזרת של סרוטונין או נוראדרנלין ומעכבות קולטני 5HT2 ‏(2 Hydroxytryptamine‏-5). Elatrol ‏(amitriptyline) השייכת לקבוצת נוגדי דיכאון תלת-טבעתיים (TCAs, ‏Tricyclic Antidepressants), היא היחידה שהראתה יעילות במחקרים מבוקרים במינון 10 - 75 מ"ג ביום. תופעות הלוואי כוללות: תיאבון מוגבר, עליה במשקל, יובש בפה ועייפות. לעיתים נצפות הפרעות קצב לב בגלל ההשפעה האנטי-מוסקרינית. בנוסף ל- amitriptyline נעשה שימוש די נרחב גם ב-nortriptyline (שהוא מטבוליט פעיל של amitriptyline, משווק בשם Nortyline) וב-doxepine (משווק כ-Gilex).

מעכבים בררניים לספיגה מחדש של סרוטונין (SSRIs, ‏Selective Serotonin Reuptake Inhibitors) אינם יעילים במניעת מיגרנה, אלא אם הגורם המעורר המובהק להתקפים הוא חרדה או דכאון. תרופות נוגדות דיכאון שימושיות במיוחד בחולים הסובלים בנוסף למיגרנה מדיכאון או חרדה.

מעכבי תעלות סידן

מנגנון הפעולה של מעכבי תעלות סידן במיגרנה אינו ברור. התרופות הוכנסו כטיפול מונע במיגרנה במחשבה של מניעת תת-חמצון (Hypoxia) מוחי, מניעת התכווצות שריר חלק בכלי הדם, עיכוב אנזימים תלויי סידן במערכת הפרוסטגלנדינית. ייתכן כי היכולת של מעכבי תעלות הסידן למנוע שחרור סרוטונין פועלת על מניעת יצירת דלקת עצבית או מתערבת במנגנון היווצרות הדיכוי העצבי המתפשט (spreading depression). מבין כל מעכבי תעלות הסידן היעילה ביותר היא ה-Sibelium‏ (flunarizine), שאינה משווקת בארץ (נפוצה במערב אירופה). Verapamil נמצא יעיל בשניים מתוך שלושה מחקרים.

תרופות נוגדות כפיון

רוב המחקרים המודרניים המבוקרים כפולי הסמיות כנגד אינבו שהוכיחו יעילות בוצעו בקבוצה זו. היעילות של תרופות אלה דומה לזו של חוסמי בטא. בין התרופות הללו נכללות:

• valproic acid במינון של 500-1500 מ"ג בטבליות הרגילות וגם בשחרור מושהה. תופעות הלוואי העיקריות הן: בחילה, רעד, נשירת שיער, עייפות, ישנוניות ועליה במשקל. קיימת רעילות כבדית אולם היא נדירה במבוגרים, לאחר בירור תפקודי כבד בסיסיים אין צורך במעקב. עקב סיכון גבוה למומים מולדים יש להימנע ממתן התרופה במקרים בהם הריון הוא אפשרות סבירה.

• topiramate מבחינת היעילות דומה ל-Valproic acid, אך ייחודית בכך שגורמת לרוב לירידה במשקל ולא לעלייה במשקל. המינון המועדף הוא 100 מ"ג ליום, במקרים מסויימים ניתן להגיע ל-200 מ"ג ביום. תופעות הלוואי הן נמלול בגפיים (לרוב חולף עצמונית) ולעיתים קשיי ריכוז. בתרופה זו נעשו כמה מחקרים מבוקרים. אחד מהם, כנגד Propranolol ואינבו, הראה יעילות דומה לזו של Propranolol במניעת מיגרנה.

• lamotrigine: נמצא יעיל במחקרים פתוחים במניעת מיגרנה עם אאורה. לעומת זאת, לא נמצא יעיל במניעת מיגרנה ללא אאורה במחקר מבוקר כפול סמיות. מנגנון הפעולה כנראה בעיכוב תעלות הנתרן תלויות המתח, שגורם לעיכוב שחרור הגלוטמט.

ה-valproic acid וה-topiramate שימושיות בחולים הסובלים מכיפיון ודיכאון (בהיותן מייצבי מצב רוחת mood stabilizers) בנוסף למיגרנה.

תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידליות

בתרופות אלו ניתן להשתמש לרוב כתוספת לתרופת מניעה אחרת. יש לברר עבר רפואי של כיב ולעיתים קרובות "לכסות" את הקיבה בתרופה מתאימה.

נוגדי סרוטונין

תרופות מסוג זה אינן משווקות עתה בארץ. דוגמאות לקבוצה זו הן ה-Methysergide, שעלולה לגרום ללייפת אחור-צפקית (retroperitoneal fibrosis), או ה-Sandomigran‏ (Pizotifen), ששיווקה בארץ הופסק לפני כמה שנים, ככל הנראה, מסיבות כלכליות. אלו הן תרופות יעילות. ה-Sandomigran עלול לגרום לתיאבון מוגבר, לעליה במשקל ולעייפות.

תרופות אחרות

שתי תרופות להורדת לחץ דם:

1. Tensopril‏ (lisinopril)- מעכבת אנזים מהפך אנגיוטנסין (ACEI‏ angiotensin-converting enzyme inhibitor)
2. Atacand‏ (candesartan)- חוסמת קולטן לאנגיוטנסין II ‏(ARB‏Angiotensin Receptor Blocker) ‏16 מ"ג.

נמצאו יעילות במניעת מיגרנה, כל אחת במחקר אחד מבוקר כנגד אינבו, יעילות candesartan במינון 16 מ"ג ביום נמצאה דומה לזו של propranolol במינון 160 מ"ג ביום במחקר השוואתי מבוקר וכפול סמיות.

מוצרים "טבעיים"

מוצרים "טבעיים" משמשים כיום למטרות שונות. במיגרנה נבחנו:

• צמח הבן חרצית (Feverfew), שלגביו קיימים מחקרים סותרים.
• riboflavin (ויטמין B2) במינון פרמקולוגי גבוה של 400 מ"ג ביום נמצא יעיל במספר מחקרים מבוקרים כנגד אינבו (צריכה תזונתית מומלצת של ויטמין B2 היא כ-1.3 מ"ג ביום בלבד).
• לאחרונה, פורסם מחקר מבוקר כנגד אינבו המראה יעילות של שורש חמאתן (Butterbur) במנה של 75 מ"ג פעמיים ביום.

רעלן הבוטולינום (Botulinum toxin)

פורסמו מספר מחקרים מבוקרים המשווים יעילות של הזרקות של רעלן בוטולינום כנגד אינבו וכנגד תרופות מניעה מקובלות (topiramate, amitriptyline) בסוגים שונים של מיגרנה. באופן כללי, נראה שהטיפול במיגרנה התקפית אינו יעיל במיוחד. לעומת זאת, מסתמנת יעילות מסויימת בטיפול במיגרנה כרונית (זוהי ההתוויה המאושרת ע"י FDA). מחקרים נוספים עדיין אינם חד משמעיים. הטיפול יקר, אולם כמעט תמיד משולל תופעות לוואי כלליות ויש על כן לבחור בקפידה את המטופלים.

ביבליוגרפיה

1. The international classification of headache disorders, 3^rd edition (beta version). Headache Classification Committee of the International Headache Society. Cephalalgia 2013;33(9):629-808
2. Goadsby PJ, Lipton RB, Ferrari MD. Migraine-current understanding and treatment. NEJM 2002; 346: 257-270
3. Lipton RB, Diamond S, Reed M, Diamond ML, Stewart WF. Migraine diagnosis and treatment: results from the American Migraine Study II. Headache 2001;41:638-645
4. Steiner TJ, Stewart WF, Kolodner K, Liberman J, Lipton RB. Epidemiology of migraine in England. Cephalalgia 1999;19:305-306. abstract
5. Lipton RB, Stewart WF, von Korff M. Burden of migraine: societal costs and therapeutic opportunities. Neurology 1997;48:Suppl 3:S4-S9
6. Lipton RB et al. A self-administered screener for migraine in primary care. The ID Migraine™ validation study. Neurology 2003;61:375–382
7. Ferrari MD et al. Triptans (serotonin, 5-HT1B/1D agonists)in migraine: detailed results and methods of a meta-analysis of 53 trials. Cephalalgia 2002; 22:633-658

קישורים חיצוניים

מיגרנה: שכיחות, מאפיינים ומה זה נריביו? - ד"ר רחל הרינג חנית, נוירולוגית מומחית לכאבי ראש

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר אריה קוריצקי, מנהל היחידה לכאבי ראש, ס.מנהל מחלקה נוירולוגית - מרכז רפואי רבין (קמפוס בילינסון) ופרופ' שלומית יוסט כץ, רופאה בכירה במרפאת כאב ראש ומנהלת היחידה לנוירו-אונקולוגיה מרכז רפואי רבין