הצגת המקור של הדף "מניעת אלואימוניזציה על רקע אי התאמת Prevention of alloimmunization due to RH incompatibility - RH"

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= מניעת אלואימוניזציה על רקע אי התאמת RH 
|שם לועזי= Prevention of alloimmunization due to RH incompatibility
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= דר' מאור ממן  
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[אי התאמת RH]], [[אלואימוניזציה]]}}
כ-17% מהנשים ה-D-שליליות (D-negative) יפתחו ריגוש אם לא יקבלו [[Anti-D immunoglobulins]].{{כ}} 90% ירוגשו בלידה ו-10% במהלך ההיריון, ברוב המקרים כתוצאה מ[[דימום מהעובר לאם]] (Feto-maternal hemorrhage) בשליש השלישי. רוב הנשים יעברו ריגוש לאחר דימום מהעובר לאם שקטן מ-0.1 מ"ל. מתן Anti-D immunoglobulins בשבוע 28-29 מפחית את הסיכון ל[[אלואימוניזציה]] (Alloimmunization) בשליש השלישי מכמעט 2% ל-0.1%.

==המלצות למניעת [[אלואימוניזציה]] בנשים D-שליליות==
===בדיקות סקר לנשים D-שליליות===
* יש הממליצים לבצע סקר נוגדנים חוזר בשבוע 28 לפני מתן Anti-D immunoglobulins כדי לאבחן ריגוש שהתרחש מוקדם, לפני שבוע 28, אם כי השכיחות של ריגוש מוקדם כזה נמוכה, 0.18%. ההחלטה נשארת לשיקול דעתו של הרופא המטפל
* ב-15-20% מהנשים שקיבלו Anti-D immunoglobulins בשבוע 28 נמצא כייל נמוך של נוגדנים בזמן הלידה (בד"כ 1:2 או 1:4)
* בדיקה לאחר לידת עובר Rh-חיובי לנוכחות דימום מוגבר מהעובר לאם- הסיכון לדימום גדול מ-30 מ"ל (המכוסה ע"י  µg{{כ}} 300 של Anti-D immunoglobulins) הוא 1:1,250. בעבר הומלץ לבצע סקירה לנשים בסיכון לדימום מעובר לאם כמו [[חבלה בטנית]], [[היפרדות שליה]], [[שלית פתח]], התערבות תוך רחמית, [[היריון מרובה עוברים]] והפרדה ידנית של השליה, אבל סקירה כזו איתרה רק 50% מהנשים שהזדקקו לAnti-D immunoglobulins נוסף. לכן, המלצת האיגוד האמריקאי לבנקאי דם (American association of blood banks) היא שכל הנשים ה-Rh שליליות, שיולדות עובר Rh חיובי, יעברו [[בדיקת KB]] {{כ}}((Kleihauer–Betke) או [[בדיקת שושנת]] (Rosette test) לאיתור וחישוב דמם מעובר לאם. מומחים מציעים (Clinical expert series) לבצע בדיקת שושנת לכל הנשים ה-D-שליליות לאחר הלידה. אם הבדיקה שלילית, יש לתת Anti-D immunoglobulins במינון הרגיל. אם חיובי, יש לבצע בדיקת KB ולטפל בהתאם להיקף הדימום מהעובר לאם
*נשים שהן Du-חיוביות אינן צריכות להיבדק ואינן בסכנת אלואימוניזציה

===התויות מתן [[Anti-D immunoglobulins]]===
*ההמלצות בארה"ב של ACOG ({{כ}}The American Congress of Obstetricians and Gynecologists) הם לתת מנה של µg{{כ}} 300 Anti-D immunoglobulins בשבוע 28-29. חלק מהמרכזים נותנים מנה נוספת, אם הלידה לא התרחשה תוך 12 שבועות מהמנה הראשונה. בבריטניה נותנים מנה של µg{{כ}} 100 בשבוע 28 ומנה נוספת של µg{{כ}} 100 בשבוע 34
* מומלץ לתת  Anti-D immunoglobulins עד 28 ימים לאחר הלידה. אם משחררים אישה ללא Anti-D immunoglobulins, ככל שחולף הזמן, כך היולדת פחות מוגנת
* זמן מחצית החיים של Anti-D immunoglobulins הוא 24 ימים, למרות שהכיילים יורדים עם הזמן. אם הלידה התרחשה תוך 3 שבועות ממתן מניעתי של Anti-D immunoglobulins, לאחר מתן Anti-D immunoglobulins בשל [[היפוך עובר חיצוני]] למצג ראש (ECV, {{כ}} External cephalic version) או [[דמם בשליש השלישי]], ניתן לוותר על מנה נוספת בהנחה שלא היה דימום גדול מהעובר לאם

;מצבים שעלולים לגרום לאלואימוניזציה במהלך היריון:
1 מתוך 1,000 לידות קשורה לדימום מוגבר מעובר לאם. רק 50% מהמקרים מזוהים.
*'''[[הפלה]] מאיימת''' (Threatened abortion)- הדעות חלוקות האם הינה התוויה למתן Anti-D immunoglobulins מניעתי. נוכחות האנגד (Antigen) {{כ}} D על כדוריות הדם האדומות דווחה כבר ביום ה-38 להיריון ותוארו מקרים של דימום מעובר לאם בשבועות 7-13. עם זאת, ריגוש שנובע כתוצאה מהפלה מאיימת נחשב נדיר. רופאים רבים מוותרים על מתן Anti-D immunoglobulins בהפלה מאיימת לפני שבוע 12
*'''אירועים/ התערבויות בשליש הראשון'''- מאחר ומסת תאי הדם האדומים בעובר בשליש הראשון היא קטנה, יש לתת מנה של µg{{כ}} 50 Anti-D immunoglobulins, שתספיק כדי להגן מפני ריגוש מ-2.5 מ"ל של תאי דם אדומים. לאחר שליש ראשון יש לתת µg{{כ}} 300 
* '''[[היריון מולארי]]''' (Molar pregnancy)- הסיכון לאלואימוניזציה במקרים של מולה (Mole) אינו ידוע. באופן עיוני, במקרים של מולה שלמה לא התרחשה יצירת איברים (Organogenesis), לכן לא צפוי ריגוש ולא צפויים אנגדים של D על תאי הטרופובלסט (Trophoblastic), אם כי השערה זאת נשללה. במולה בלתי שלמה, העובר יכול למות רק לאחר תחילת יצור הכדוריות האדומות. לאור העובדה שהאבחנה בין מולה שלמה ובלתי שלמה מבוססת על בדיקה פתולוגית (Pathologic), סביר לתת Anti-D immunoglobulins בנשים עם חשד להיריון מולרי, לפני ריקון הרחם
* '''[[מוות עוברי תוך-רחמי]]''' (IUFD,{{כ}} Intra Uterine Fetal Death)- ב-11-13% מהמקרים של מוות עוברי תוך-רחמי ללא סיבה ברורה (כמו [[יתר לחץ דם]] אימהי או מומים עובריים), הסיבה היא דימום מעובר לאם. רוב הרשויות ממליצות לתת Anti-D immunoglobulins לנשים D-שליליות, שחוו מות עובר בשליש שני/שלישי ובמקביל לבצע בדיקה לזיהוי דימום מסיבי (Massive) מעובר לאם, על-מנת לקבוע צורך במתן מנה נוספת
* '''[[דימום בהיריון|דמם]] בשליש שני ושלישי'''- לא ברור מה הסיכון לאלואימוניזציה לאחר דמם בשליש שני ושלישי, אך מקובל לתת Anti-D immunoglobulins במקרים של דמם מתמשך עיקש, גישה מקובלת למעקב מבוססת על ביצוע חוזר של [[בדיקת קומבס]] (Coombs test) כל 3 שבועות. אם הקומבס חיובי, יש מספיק נוגדנים ואין צורך בטיפול נוסף. אם הוא שלילי, יתכן והיה דימום מסיבי מעובר לאם ויש לבצע מבחן KB, כדי לקבוע את כמות ה-Anti-D immunoglobulins הנוספת שיש לתת
* [[חבלה בטנית]]- לא ברור מה הסיכון המדוייק לדימום מעובר לאם במקרים אלו, אך מקובל לתת Anti-D immunoglobulins ולבצע סקירה לדימום מעובר לאם
* '''[[היריון עודף]]'''- עבודה אחת הראתה ש-3 נשים עברו ריגוש, כשהלידה התרחשה יותר מ-12 שבועות לאחר המתן של Anti-D immunoglobulins בשבוע 28. לכן, יש מומחים שהמליצו על מתן מנה נוספת אם הלידה לא התרחשה יותר מ-12 שבועות לאחר המתן של Anti-D immunoglobulins. מאחר וההמלצה מבוססת על מספר בודד של מקרים, ההחלטה נשארת לשיקול דעתו של הרופא המטפל

==תכשירי Anti-D immunoglobulins==
קיימים 4 תכשירי [[Anti-D immunoglobulins]], כולם מופקים מפלזמה של גברים D-שליליים, שעברו ריגוש ע"י הזרקות חוזרות של תאי דם אדומים שהם D-חיוביים. שניים מהתכשירים מופקים באמצעות הקטעת אתנול קר (Cold ethanol fractionation) ומכילים כמות קטנה של "זיהום" ב[[אימונוגלובולין A]]{{כ}} (IgA, {{כ}}Immunoglobulin A) ולכן ניתנים לתוך השריר בלבד.

שני האחרים וביניהם ה-[[WinRho]] המיוצר בשיטת כרומוטוגרפיית חילוף-יונים (Ion-exchange chromatography) מכילים רק [[אימונוגלובולין M]]{{כ}} (IgM,{{כ}}Immunoglobulin M) {{כ}}ולכן ניתן לתת אותם לתוך הוריד או לשריר. 

זמן מחצית החיים של Anti-D immunoglobulins הוא 24 ימים. 

אין לתת יותר מ-5 מנות של אנטי-D במתן IM תוך פרק זמן של 24 שעות. אם צריך, ניתן את הכמות המחושבת לתוך הוריד בחלוקה ל-3 מנות (מירבית IU{{כ}} 3,000  או µg {{כ}}600 בכל מנה).

==בירור סוג הדם של העובר==
15% מהלבנים הם D-שליליים. לאישה לבנה D-שלילית יש סיכוי של 85% להתעבר מגבר D-חיובי. 60% מהגברים  החיוביים יהיו שוני אללים (Heterozygotes){{כ}}. 40% שווי אללים (Homozygotes). בערך 55% מהאנשים הם שוני אללים ל-RhD. במקרים כאלה רק מחצית מהצאצאים שלהם יהיו D-חיוביים. אב שנולד לו ילד Rh-שלילי הוא שונה אללים. 

הטבלה הבאה מחשבת מה הסיכוי של אב להיות שונה אללים עפ"י שיוך אתני ועפ"י מס' הילדים ה-Rh-חיוביים, שנולדו לו. ככל שמספר הילדים ה-Rh-חיוביים שנולדו לו גבוה יותר, הסיכוי שיהיה שונה אללים נמוך יותר. כך למשל, זכר שהוא D-חיובי, CE שלילי ו-ce חיובי מכונה Dce. אם לא נולדו לו ילדים Rh-חיוביים, הסיכוי שיהיה שונה אללים הוא 94%.

היום משתמשים בשיטות דנ"א (DNA,{{כ}} Deoxyribonucleic Acid) כדי לקבוע אם קיימים אצל האב 2 גנים RhD.

השלב הבא לאחר קביעת שונות אללי האב יהיה קביעת RhD אצל העובר. לשם כך, ניתן לבצע דיקור [[מי שפיר]] (ולנסות להימנע ממעבר דרך השליה כדי לא לעורר ריגוש). רגישות [[תגובת שרשרת הפולימראז]] (PCR, {{כ}}Polymerase Chain Reaction) ממי השפיר היא 96.9% עם סגוליות של 100%. 
; מקור לזיהוי שגוי של Rh שלילי:
# הבעל אינו האבא
#שחלוף (Rearrangement) בגן ל-RhD - קיים ב-2% מהגברים, ואז למרות מערך גנים שלילי, האנגד יימצא על הכדוריות האדומות של העובר שיגרמו לריגוש.
# גן מדומה (Pseudogene) של RhD דווח ב-69% מהשחורים בדרום אפריקה וב-% 21 מהאפרו-אמריקאים בארה"ב. במקרה כזה, האישה היא Rh-שלילית בבדיקה סרולוגית (Serology), אך כל הגן ל-RhD נמצא בכרומוזום 1 שלה. הגן יכול לעבור לעובר ואז נקבל חיובי כזב (False positive) בדיקור מי השפיר, שכן במערך החזותי, העובר שלילי אך הגן כן קיים אצלו. הדבר יוביל להתערבות שלא לצורך. לכן, נהוג לשלוח דגימת דם של האם כדי לשלול אפשרות לגן מדומה. אם האם נושאת את הגן המדומה, יש לבדוק גם את העובר לנוכחותו. 

[[קובץ:Heterozygosity2.png|מרכז|400px]]

בעתיד יחליפו שיטות דנ"א חופשי עוברי (Free fetal DNA-typing) מדם האם את דיקור מי השפיר לקביעת סוג הדם העוברי.

==ניהול של אלואימוניזציה בהיריון==
{{הפניה לערך מורחב|אי התאמת RH והידרופס עוברי אימוני - RH incompatibility and immune hydrops fetalis}}

שכיחות האלואימוניזציה היא 6-7 מקרים ל- 1,000 לידות חי.  למרות מדיניות המניעה, 0.1-0.2% מהנשים בסיכון יפתחו אלואימוניזציה. 2 סיבות:
# אי עמידה בנוהלים (לא ניתן חיסון בשבוע 28, לא ניתן חיסון לאחר הלידה כשהעובר D-חיובי ואי זיהוי של מצבים שעלולים לגרום לאלואימוניזציה במהלך ההיריון ומצריכים מתן Anti-D immunoglobulins).
# אותם 0.1-0.2%, שירוגשו למרות מניעה.
אם נמצאה נוכחות נוגדנים נוגדי-D אין לתת Anti-D immunoglobulins. יש לנהוג עפ"י הנוהלים המקובלים למעקב אחר היריון מרוגש.

===זרימות בעורק מח תיכון===

מודדים את מהירות השיא של זרימה סיסטולית (PSV, {{כ}}Peak Systolic Velocity) באזור המקורב של עורק המח התיכון, קרוב למוצאו מהעורק התרדמני (Carotid artery). מדידה רחוקה יותר תיתן מהירות נמוכה יותר. העובר צריך להיות "רגוע" בזמן הבדיקה. האצות יעלו את מהירות הזרימה, בעיקר בשלבים מאוחרים של שליש שלישי. מהירות הזרימה עולה עם גיל ההיריון, לכן משתמשים בעקומות תיקנון.

לאחר שבוע 35, יש מספר חיוביים כוזבים גבוה יותר, בזיהוי [[אנמיה]] עוברית, לכן אם נמדוד זרימות גבוהות אחרי שבוע 35, יש לבצע דיקור מי שפיר לקביעת AOD450 ובשלות ריאתית.

בניהול [[אלואימוניזציה מנוגדי-Kell]], בדיקה של מי השפיר אינה נמצאת בהתאמה לחומרת האנמיה העוברית. Duffy מורכבת מסך הכל שני נוגדנים: Fya ו-Fyb. רק נוגדי-Fya גורמים למחלת [[תמס דם]] (Hemolysis) של היילוד, מחלה שיכולה להיות חמורה (Duffy dies).

סיכון לתמותה עוברית מ[[דגימת דם עוברי]] (Cordocentesis):{{כ}} 1-2%.

במקרים בהם דיקור מי השפיר בשבוע 35 מראה שהעובר לא בשל ריאתית עדיין וה-AOD450 מראה סיכון לאנמיה, הוכח כי מתן [[Phenobarbital]] {{כ}}30 מ"ג 3 פעמים ביום לאימא מפחית את הצורך ב[[עירוי חליפין]] (Exchange transfusion) לעובר ב-75% מהמקרים.

===[[עירוי דם תוך רחמי]]===

ב-1963 דיווח Liley על עירוי דם תוך-צפקי. השיטה שימשה במשך 20 שנה לטיפול במקרי [[הידרופס]]. עם התפתחות ה[[על-שמע]], השיטה הוחלפה בעירוי לחבל הטבור. יש מרכזים המשלבים את שתי השיטות בו-זמנית, כך שהדם שנספג מהצפק באיטיות משמר [[המטוקריט]] יציב ומגדיל את המרווח בין הדיקורים. 

יש מרכזים באירופה, שמעדיפים את החלק התוך-כבדי של הורידים הטבוריים לצורך מתן דם. היתרון הוא פחות דופק איטי (Bradycardia) עוברי מאחר ופוגעים פחות בעורק הטבורי. בנוסף, אם ישנה דליפה של דם, הדם יגיע לחלל הצפק וייספג משם. 

הדם המשמש לעירוי נלקח מתורמים עם סוג דם -O, או דם מהאם. המנה הניתנת מוכנה בהמטוקריט 75-85% כדי למנוע העמסת נפח. המנה עוברת הקרנה ב-Gy{{כ}} 25 של קרינת y כדי למנוע [[תגובת שתל נגד מאחסן]] (GvH, {{כ}}Graft versus Host). יש המשתמשים במסנן לסינון תאי דם לבנים.

הדיקור יהיה באזור הכניסה של וריד הטבור לשליה. יש המשתמשים במשתק כמו [[Norcuron]]{{כ}} (Vecuronium) במינון של 0.1 מ"ג/ק"ג לפי משקל העובר. 

סך כל כמות תאי הדם האדומים שניתן בעירוי מחושב לפי המטוקריט העובר, נפח הדם בעובר-שליה והמטוקריט המנה הניתנת. אם יש במנה המטוקריט של 75% מקובל להכפיל את הערכת המשקל העוברי ב-0.02 כדי לחשב את כמות הדם שיש לתת בעירוי על-מנת להשיג עליה של 10% בהמטוקריט. המטרה היא להביא את העובר להמטוקריט של 40-50%. לאחר העירוי צפויה ירידה בהמטוקריט של 1% ביום. 
[[קובץ:HCT7.png|מרכז|400px]]
המטוקריט רצוי: שליש אמצעי 35-40%, שליש שלישי 45-50%. המטוקריט במנה: 75%.

באנמיה חמורה אין להעלות את ההמטוקריט ביותר מפי 4, כדי לאפשר למערכת לב וכלי דם להתמודד עם השינוי בצמיגות הדם. במצב כזה נבצע דיקור נוסף לעירוי דם לאחר 48 שעות. ההידרופס ישתפר לרוב לאחר עירוי אחד או שניים. הגדלת השלייה היא הסימן האחרון שמשתפר בתהליך.

לאחר מתן דם, ניתן להמשיך במעקב עורק מח תיכון, אם כי הסף יורד ל-1.32 MoM (במקום 1.5 MoM) לאחר העירוי השני. לאחר 2 עירויים אין מידע לגבי יעילות הזרימות בעורק מח תיכון בניבוי אנמיה. 

רוב המרכזים יתנו את העירוי האחרון עד שבוע 35, כך שהלידה תהיה צפויה בשבועות 37-38. סמוך למועד הלידה כדאי לתת עירוי נוסף, כדי שאם נצטרך לבצע [[לידה מכשירנית]] בשל מצוקה עוברית, נוכל לעשות זאת.

מתן [[Phenobarbital]] לאמא במשך 7-10 ימים לפני הלידה משרים בשלות של הכבד שתאפשר צימוד של ה[[בילירובין]]. מחקר רטרוספקטיבי (Retrospective) אחד הראה שע"י מתן Phenobarbital, הצורך בביצוע עירוי חליפין ביילוד לטיפול ב[[צהבת הילוד – Neonatal jaundice|היפרבילירובינמיה]] יורד.

המקרים המורכבים לניהול הם נשים עם מוות עוברי תוך-רחמי בשליש שני משנית למחלת תמס דם. למרות שתוארו עירויי דם בשבועות צעירים מ-20, בחלק מהמקרים הדיקור יגרום למות העובר. גישה אחת מדברת על עירוי דם תוך-צפקי החל משבוע 15-16 עד גדילה של העובר, שתאפשר עירוי דם לחבל הטבור. אין הנחיות לגבי כמות הדם שמזריקים.

דווחו גם שילובים של [[סינון פלזמה]] (Plasmapheresis){{כ}} ו[[אימונוגלובולינים תוך-ורידי]] (IVIG, {{כ}}Intravenous immunoglobulin) לאם. מציעים סינון פלזמה יום כן יום לא, 3 פעמים בשבוע 12 להיריון. לאחר הפעם השלישית נותנים IVIG במינון 1 ג'/ק"ג ומנה נוספת של IVIG למחרת. בהמשך, מנה שבועית של IVIG במינון 1 ג'/ק"ג עד שבוע 20.

;תוצאות
הדיווח הגדול בספרות הוא של קבוצה הולנדית שדיווחה על הישרדות של 89% מתוך 740 מקרים שטופלו בעירוי דם רחמי. כאשר היה הידרופס בנוסף לאנמיה, שיעור ההישרדות ירד ל-78%. במקרים של הידרופס חמור 55%.

לאחר מספר עירויי דם, ייצור כדוריות הדם (Hematopoiesis) העוברי מדוכא והתינוקות נולדים חסרי רטיקולוציטים, כך שכמעט רק כדוריות דם של התורם נמצאים בדמם. מתן [[Eprex]] {{כ}}(Erythropoietin) לאחר הלידה החליף את הצורך במתן עירויי דם חוזרים גם לאחר הלידה. ב-90% מהמקרים התוצאה צפויה להיות טובה. 

[[איבוד שמיעה]] חישתי-עצבי שכיח יותר בילדים אלה עקב החשיפה הממושכת שלהם לבילירובין. לאחר הלידה יש להפנות את כל הילדים ל[[בדיקות שמיעה]] חוזרות בכל שנה משנות חייהם הראשונות.

==היריון הבא אחרי היריון עם ריגוש==
הכיילים האימהיים אינם מנבאים של אנמיה עוברית. אם בן הזוג שונה אללים, יש לבצע דיקור מי שפיר (או דנ"א עוברי חופשי) לקביעת סוג הדם העוברי כבר בשבוע 15. המעקב אחר זרימות בעורק המח התיכון או ה-AOD450 מתחיל משבוע 18. שאר הנוהל נשאר כמו בהיריון ראשון.

==דגלים אדומים==

==ביבליוגרפיה==

==קישורים חיצוניים==

==ראו גם== 

* לנושא הקודם: [[אי התאמת RH והידרופס עוברי אימוני - RH incompatibility and immune hydrops fetalis]]
* לנושא הבא: [[הידרופס עוברי לא אימוני - Non-immune hydrops fetalis]]


{{ייחוס| ד"ר מאור ממן, מרכז רפואי רבין, בילינסון-השרון}}


[[קטגוריה:המטולוגיה]]
[[קטגוריה:ילדים]]
[[קטגוריה:מיילדות]]