הצגת המקור של הדף "מניעת דלקת אוזן תיכונה חדה בילדים באמצעות חיסונים - Prevention of acute otitis media in children with vaccination"



{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Acute Otitis Media.jpg|250px]]
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=מניעת דלקת אוזן תיכונה חדה בילדים באמצעות חיסונים
|שם לועזי=Prevention of acute otitis media in children with vaccination
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=פרופ' יוג'ין ליבוביץ{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[חיסונים]], [[דלקת אוזן תיכונה]]}}

[[דלקת חדה של האוזן התיכונה]] (AOM, {{כ}}Acute Otitis Media) היא מחלת ילדים שכיחה ביותר. היא הזיהום החיידקי הנפוץ ביותר והסיבה העיקרית לטיפול אנטיביוטי בילדים. ההשפעה הלא מספקת של התרופות האנטיביוטיות, העלייה בעמידות המחוללים של המחלה לאנטיביוטיקה והמחיר (ישיר ובלתי ישיר) הגבוה, הקשור בטיפול בה גורמים להתעניינות רבה ב[[חיסונים]] יעילים נגד המחלה. החיסונים הקיימים כעת בשוק ([[החיסון המצומד ה-7 ערכי]] ו[[החיסון ה-10 ערכי המצומד לחלבון D]]) נותנים בינתיים רק תשובה חלקית לשאיפה זו, אך עם הזמן צפוי שיפותחו חיסונים יעילים יותר נגד דלקת חדה של האוזן התיכונה.
==אפידמיולוגיה ואתיולוגיה של דלקת חדה של האוזן התיכונה== 
{{הפניה לערך מורחב|דלקת אוזן תיכונה חדה - Acute otitis media}}

דלקת חדה של האוזן התיכונה שכיחה בעיקר בגילאים שלושה חודשים עד שלוש שנים ושיא היארעותה מתרחש בגילאים 9-6 חודשים. הטיפול במחלה זו נעשה מסובך יותר בשני העשורים האחרונים עקב העלייה בעמידות החיידק לתרופות האנטיביוטיות.

המחוללים העיקריים של דלקת אוזן תיכונה חדה הם: המופילוס אינפלואנזה לא מסווג  (NTHI{{כ}}, Non-Typeable Haemophilus Influenzae) ,סטרפטוקוקוס פנאומוניה/פנוימוקוקוס (Streptococcus pneumoniae), מורקסלה קטראליס  (Moraxella catarrhalis){{כ}}, סטרפטקוקוס A{{כ}} (Group A streptococcus).

בדיווחים מארה"ב שיעור הבידוד של פנוימוקוקוס מנוזל האוזן התיכונה של ילדים הסובלים מדלקת אוזן תיכונה חדה הוא 51%-19% עם הבדלים משמעותיים ביחס למדינות, לשנים שבהן בוצעו המחקרים ולסוגי החולים שגויסו אליהם. בדיווחים מצרפת, מספרד, מפינלנד ומצ'ילה אחוז בידודי פנוימוקוקוס מנוזל אוזן תיכונה של ילדים הסובלים מדלקת אוזן תיכונה היו 31%, 43%, 38% ו-45%, בהתאמה {{הערה|שם=הערה1| Leibovitz E, Jacobs MR, Dagan R. Haemophilus influenzae: a significant pathogen in acute otitis media. Pediatr Infect Dis J 2004;23(12):1142-1152}}. ביחס להמופילוס אינפלואנזה לא מסווג, בדיווחים מארה"ב אחוזי הבידוד של החיידק מנוזל אוזן תיכונה של ילדים הסובלים מהדלקת הם 53%-16% ובדיווחים מצרפת, מספרד, מפינלנד ומצ'ילה אחוזי הבידוד היו 40%, 36%, 32% ו-40%, בהתאמה {{הערה|שם=הערה1}}. בדרום ישראל אחוזי הבידוד של פנוימוקוקוס מנוזל אוזן תיכונה של ילדים הסובלים מדלקת אוזן תיכונה חדה היו 42%-30% ואילו אחוזי הבידוד של המופילוס אינפלואנזה לא מסווג היו 61%-51% {{הערה|שם=הערה1}}. 

===עמידות מחוללים לאנטיביוטיקה===

ב-15-10 השנים האחרונות נרשמה עלייה מתמדת בעמידות לתכשירים נגד חיידקים מחוללים של דלקת אוזן תיכונה חדה ובעיקר במחוללים פנוימוקוקליים. כ-60%-70% מן הבידודים של פנוימוקוקוס בדרום ישראל נמצאו לא רגישים ל-[[Penicillin]] בשנים 1998-2008 והעמידות של החיידק ל[[מקרולידים]] עלתה אף היא מ-14% ל-38% באותה תקופה {{הערה|שם=הערה2| Leibovitz E, Somech I, Givon-Lavi N, et al. Distribution and dynamics of [[t:Streptococcus pneumoniae|Streptococcus pneumoniae]] serotypes causing acute otitis media in children in southern Israel during the 10 year-period before the introduction of the 7-valent pneumococcal conjugate vaccine. (abstract no. G1-1543). 49th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, September 12-15, 2009, San Francisco, CA }}. הופעתם של זני פנוימוקוקוס עם עמידות למספר תכשירים אנטיביוטיים, MDR {{כ}} (Multi Drug Resistant), הופכת את ההתמודדות עם דלקת אוזן תיכונה חדה למורכבת יותר ומעלה את הסיכון לכישלון טיפולי {{הערה|שם=הערה1}} {{הערה|שם=הערה2}} {{הערה|שם=הערה3| Dagan R. Clinical significance of resistant organisms in otitis media. Pediatr Infect Dis J 2000;19:378-382}}. שיעור הפנוימוקוקוס עם עמידות למספר תכשירים הגיע ב-2008 ל-35% מכלל הבידודים {{הערה|שם=הערה2}}.

==[[החיסונים נגד סטרפטוקוקוס פנאומוניה]]==

כיום ידוע על יותר מ-90 סרוטיפים (Serotypes) של החיידק בעלי אפיונים חיסוניים ברורים. הסרוטיפים האלה נבדלים זה מזה בהרכבה הכימי של הקופסית הרב-סוכרית (Polysacharide), המשמשת מטרה אנגדית (Antigenic) לחיסונים השונים {{הערה|שם=הערה4| Hausdorff WP, Feikin DR, Klugman KP. Epidemiological differences among pneumococcal serotypes. Lancet Infect Dis 2005;5:83-93}}. החיסונים המצומדים החדשים שפותחו נגד מחלות הנגרמות על ידי פנוימוקוקוס מכילים 13-7 סרוטיפים, המהווים את חלק הארי מהזנים של החיידק, הגורמים לזיהומים בילדים בעולם וגם את מרבית הזנים העמידים לאנטיביוטיקה.

==[[החיסון המצומד ה-7 ערכי]]== 

החיסון המצומד ה-7 ערכי, PCV-7 {{כ}} (Conjugate Vaccine {{כ}} Prevenar, 7-Valent Pneumococcal), פותח על סמך טכנולוגיה שמשמשת לייצור [[חיסון נגד המופילוס אינפלואנזה מסוג בי|החיסון המצומד נגד חיידק ההמופילוס אינפלואנזה מסוג B]]. החיסון מיוצר ע"י חברת Wyeth והוא מכיל רב סוכרים של הסרוטיפים: 19F ,18C ,14 ,9V ,6B ,4 ו-F23 המוצמדים לחלבון ה-CRM197 (מוטציה שאינה רעילה של רעלן ה[[אסכרה]]) {{הערה|שם=הערה5| Black S, Shinefield H, Fireman B, et al. Efficacy, safety and immunogenicity of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine in children. Northern California Kaiser Permanente Vaccine Study Center Group. Pediatric Infect Dis J 2000;19:187-195}}. החיסון מעורר תגובה חיסונית התלויה בתאי ה-T  אשר מעוררים יצירת תאי B ואלה מייצרים נוגדנים וכן גורמים לייצור תאי זיכרון במערכת החיסון. חיסון זה מכסה כ-70%-50% מהזנים של פנוימוקוקוס, הגורמים למחלות חודרניות ברוב האוכלוסיות בעולם, כולל מדינות מתפתחות רבות. הכיסוי של PCV-7 נגד מחלה חודרנית בילדים קטנים בארה"ב, בקנדה ובאוסטרליה הוא כ-90%-80%, בו בזמן שבאירופה ובאפריקה כיסוי זה יורד ל-75%-70%. 

לגבי דלקת אוזן תיכונה חדה דיווחו האוזדורף וחב' ב-2002 על אפיונים של פנוימוקוקוס, שבודד מנוזל אוזן התיכונה אצל 3,232 ילדים שסבלו מהמחלה מפינלנד, מצרפת, מיוון, מישראל, ממספר מדינות במזרח אירופה, מארה"ב ומארגנטינה. נמצא שהסרוטיפים השכיחים ביותר היו 19F ו-23F {{כ}}(25%-13% מהבידודים של החיידק ברוב המדינות) ולאחר מכן 6B, 14 {{כ}}(18%-6%). עם זאת, הסרוטיפים 6A, 19A ו-9V (שאינם כלולים ב-PCV-7) נמצאו ב-10%-5% מהבידודים {{הערה|שם=הערה6| Hausdorff WP, Yothers G, Dagan R, et al. Multinational study of pneumococcal serotypes causing acute otitis media in children. Pediatr Infect Dis J 2002;21:1008-1016}}. 

הסרוטיפים הכלולים ב-PCV-7 הם 70%-60% מכל הזנים שבודדו בילדים בגילים 59-6 חודשים עם דלקת אוזן תיכונה חדה, אך רק 50%-40% מהזנים שבודדו מילדים צעירים מ-6 חודשים או מבוגרים מ-60 חודשים. עבודה זו הוכיחה שמספר מוגבל של סרוטיפים הכלולים ב-PCV-7 אחראים לרוב הארועים של דלקת אוזן תיכונה חדה הנגרמת ע"י פנוימוקוקוס בגילאים 59-6 חודשים. מצד שני, סרוטיפים נוספים שאינם כלולים בחיסון, כגון: 1, 3, 5, ,6A ,19A הם בעלי חשיבות לא מבוטלת באטיולוגיה של המחלה. דגן וחב' דיווחו על הכיסוי המצופה בישראל ע"י החיסונים המצומדים 7, 9 ו-11 ערכיים נגד זני פנוימוקוקוס הגורמים לדלקת אוזן תיכונה חדה העמידים לאנטיביוטיקה {{הערה|שם=הערה7|Dagan R, Givon-Lavi N, Fraser D. Acute otitis media caused by antibiotic-resistant [[t:Streptococcus pneumoniae|Streptococcus pneumoniae]] in southern Israel: Implication for immunizing with conjugate vaccines. The Journal of Infectious Diseases 2000;181:1322-329 }}. בסה"כ נבדקו 876 מקרי דלקת אוזן תיכונה חדה והוכח ש-5 סרוטיפים (23F ,19F ,14 ,9V ,6B) היו אחראים ל-53% מכלל אירועי המחלה, 74% מהאירועים שנגרמו על ידי זני פנוימוקוקוס עמידים לפניצילין, 69% מהזנים שהיו עמידים לתרופה אחת או יותר ו-87% מהמקרים של דלקת אוזן תיכונה חדה היו MDR.

מחקרים גדולים שבוצעו בצפון קרולינה בקבוצת מחקר קייזר פרמננטה (Kaiser permanente vaccine study center group) ובפינלנד, בדקו את היעילות של PCV-7 למניעת דלקת אוזן תיכונה חדה. בסה"כ נמצאה יעילות של 60%-50% נגד הסרוטיפים הכלולים בחיסון, עם ירידה כללית של 9%-6% במקרי המחלה (טבלה 1) {{הערה|שם=הערה5}} {{הערה|שם=הערה8| Fireman B, Black SB, Shinefield HR,et al. Impact of the pneumococcal conjugate vaccine on otitis media. Pediatr Infect Dis J 2003;22:10-16}} {{הערה|שם=הערה9| Eskola J, Kilpi T, Palmu A, et al. Efficay of a pneumococcal conjugate vaccine against acute otitis media. NEJM 2001;344:403-409}}.
מחקרים נוספים שבוצעו בארצות הברית אשר בדקו את מספר הביקורים אצל רופאים בקהילה עקב דלקות אוזניים, הראו ירידה של כ-20%-40% בביקורים במרפאה בקרב הילדים המחוסנים {{הערה|שם=הערה8}} {{הערה|שם=הערה10| Poehling KA, Lafleur BJ, Szilagyi PG, et al. Population-based impact of pneumococal conjugate vaccine in young children. Pediatrics 2004;114:755-761}} {{הערה|שם=הערה11| Poehling KA, Szilagyi PG, Grijalva CG, et al. Reduction of frequent otitis media and pressure-equilizing tube insertions in children after introduction of pneumococcal conjugate vaccine. Pediatrics 2007;119:707-715}} {{הערה|שם=הערה12|Zhau F, Shefer A, Kong Y, et al. Trends in acute otitis media-related health care utilization by privately insured young children in the United States, 1997-2004. Pediatrics 2008;121:253-260 }}. כמו כן, נצפתה במחקר מבוקר כפול-סמיות ירידה בשיעור השתלת צינוריות אוורור (Ventilation tubes) בקרב מחוסנים בהשוואה ללא מחוסנים (טבלה 1) {{הערה|שם=הערה8}} {{הערה|שם=הערה11}} {{הערה|שם=הערה13| Palmu AA, Verho J, Jokinen J, et al. The seven-valent pneumococcal conjugate vaccine reduces tympanostomy tube placement in children. Pediatric Infect Dis J 2004;23:732-738}}. 
[[קובץ: Otitis4.PNG|center|]]

בניגוד לתוצאות מעודדות אלה ביחס לזיהום החד, לא הוכח שלחיסון עם PCV-7 יש תפקיד במניעת דלקות אוזניים חוזרות אצל ילדים עם נטייה לדלקות אוזן תיכונה חוזרות {{הערה|שם=הערה14| Veenhoven R, Bogaert D, Uiterwaal C, et al. Effect of conjugate pneumococcal vaccine followed by polysaccharide pneumococcal vaccine on recurrent acute otitis media: a randomized study. Lancet 2003;361:2189-2195}}.

עבודות נוספות שבוצעו בארה"ב בשנים לאחר כניסת ה-PCV-7 לשימוש שגרתי, הראו ירידה כללית בשיעורי הבידודים של פנוימוקוקוס, ירידה בשיעורי הבידודים של הסרוטיפים החיסוניים הגורמים לדלקת אוזן תיכונה חדה ושל הפנוימוקוקים העמידים. עם זאת, הודגמה עלייה במספר הבידודים של המופילוס אינפלואנזה לא מסווג וסרוטיפים של פנוימוקוק, שאינם כלולים בחיסון בקרב הילדים עם דלקת אוזן תיכונה חדה, תופעה הנקראת שחלוף (Replacement){{כ}} {{הערה|שם=הערה15| Casey J, Pichichero ME. Changes in frequency and pathogens causing acute otitis media in 1995-2003. Pediatr Infect Dis J 2004;23:824-828}} {{הערה|שם=הערה16| Block SL, Hedrick J, Harrison CJ, et al. Community-wide vaccination with the heptavalent pneumococcal conjugate alters the microbiology of acute otitis media. Pediatr Infect Dis J 2004;23:829-833}} {{הערה|שם=הערה17| Pelton SI, Loughlin AM, Marchant CD. Seven valent pneumococcal conjugate vaccine immunization in two Boston communities. Changes in serotypes and antimicrobial susceptibility among [[t:Streptococcus pneumoniae|Streptococcus pneumoniae]] isolates. Pediatr Infect Dis J 2004;23:1015-1022}} {{הערה|שם=הערה18| Porat N, Barkai G, Jacobs MR, et al. Four antibiotic-resistant [[t:Streptococcus pneumoniae|Streptococcus pneumoniae]] clones unrelated to the pneumococcal conjugate vaccine serotypes, including 2 new serotypes, causing acute otitis media in southern Israel. J Infect Dis 2004;189:385-392}} {{הערה|שם=הערה19|Porat N, Arguedas A, Spratt BG, et al. Emergence of penicillin-nonsusceptible [[t:Streptococcus pneumoniae|Streptococcus pneumoniae]] clones expressing serotypes not present in the antipneumococcal conjugate vaccine. J Infect Dis 2004;190:2154-2161 }}. בין הסרוטיפים של פנוימוקוקוקים שאינם כלולים בחיסון ששיחלפו זנים שכלולים בו, מדאיג ביותר הוא הסרוטיפ 19A, שהוא אלים יותר ובעל שיעור עמידות לאנטיביוטיקה גבוה מאלה שבחיסון {{הערה|שם=הערה20| Pelton SI, Huot H, Finkelstein JA, et al. Emergence of 19A as virulent and multidrug resistant pneumococcus in Massachusetts following universal immunization of infants with pneumococcal conjugate vaccine. Pediatr Infect Dis J 2007;26:468-472}} {{הערה|שם=הערה21|Pichichero ME, Casey JR. Emergence of a multiresistant serotype 19A pneumococcal strain not included in the 7-valent conjugate vaccine as an otopathogen in children. JAMA 2007;298:1772-1778 }}.

הקשר הישיר בין הכנסתו לשימוש שגרתי של PCV-7 והופעתו של סרוטיפ זה כסרוטיפ השולט בשנים האחרונות הגורם למחלה פנוימוקוקלית חודרנית וגם לדלקת אוזן תיכונה חדה, איננו ברור בכלל. דגן וחב' הראו בדרום ישראל, בתקופת שלפני כניסתו של PCV-7 לשימוש שגרתי, עלייה משמעותית בשיעורי דלקת אוזן תיכונה חדה הנגרמים על ידי סרוטיפ A19 ומייחסים תופעה זו לשימוש הרב והלא מושכל בתרופות אנטיביוטיות {{הערה|שם=הערה22| Dagan R, Givon-Lavi N, Leibovitz E, et al. Introduction and proliferation of multiresistant [[t:Streptococcus pneumoniae|Streptococcus pneumoniae]] serotype 19A clones causing acute otitis media in an unvaccinated population. J Infect Dis 2009;199:776-785}}. 

תופעת השחלוף בולטת בעיקר בנשאות בחלל לוע האף בילדים (עד כדי החלפה כמעט מוחלטת של זני החיסון בזנים האחרים) והרבה פחות (לפחות עד כה) בזיהומי ריריות ובזיהומים חודרניים. התופעה המעניינת לכשעצמה אומנם מורידה במידת מה את יעילות החיסון, בעיקר בזיהומי ריריות, אך ההשפעה הכוללת של החיסון, המתבטאת בירידה בתחלואה, עדיין מרשימה. 

ה-PCV-7 נרשם בישראל בסוף שנת 2006 לשימוש בילדים צעירים מגיל שנתיים ובילדים בסיכון גבוה למחלה פנוימוקוקלית עד גיל 5 שנים. ביולי 2009 חיסון זה נכנס לשגרה החיסונית של ילדי ישראל. בשנים הקרובות אמור להיכנס לתוכנית החיסונים הרגילה של הילדים בישראל חיסון ה-[[PCV-13]]{{כ}} (Prevenar 13), אשר יכלול, נוסף על סרוטיפים שב-PCV-7, את הסרוטיפים 1, 3, 5, A6, F7 ו-19A.

==[[החיסון ה-10 ערכי המצומד לחלבון D]] של המופילוס אינפלואנזה==

חיסון זה, ה-Synflorix{{כ}} (Pneumococcal Polysaccharide Protein D-Conjugate Vaccine, PHiD-CV) פותח על ידי חברת התרופות גלקסו סמית קליין. החיסון מכיל 10 זנים של פנוימוקוקוס {{כ}}(1, 4, 5, 6B ,7F ,9V ,14 ,18C ,19F ו-23F) והוא מעניק כיסוי נוסף נגד 3 זנים של פנוימוקוקוס (1, 5 ו-F7) שלא מכוסים על ידי PCV-7.

8 מהרב סוכרים של פנוימוקוקוס שבחיסון מצומדים לנשא חדיש, חלבון D רקומביננטי (Recombinant) של המופילוס אינפלואנזה לא מסווג. חלבון זה הוא ליפופרוטאין (Lipoprotein) בעל משקל 42kD המשומר היטב בכל הצורות של המופילוס אינפלואנזה (ללא קופסית ועם קופסית). הוא מהווה מרכיב מכריע באלימות של המופילוס אינפלואנזה לא מסווג בזיהומים של מערכת הנשימה העליונה ונוסף על כך, הוכח כגורם להגנה בפני דלקת אוזניים הנגרמת על ידי החיידק בחולדות וצ'ינצ'ילות {{הערה|שם=הערה23| Bakaletz LO, Kennedy BJ, Novotny LA, et al. Protection against development of otitis media induced by nontypeable Haemophylus influenzae by both active and passive immunization in a chinchilla model of virus-bacterium superinfection. Infect Immun 1999;76:2746-2762}} {{הערה|שם=הערה24| Poolman JT, Bakaletz LO, Cripps A, et al. Developing a nontypeable Haemophylus influenzae (NTHI) vaccine. Vaccine 2001;19(Suppl 1):108-115}}. חיסון זה מאושר היום באירופה ובמדינות נוספות (כגון: קנדה ואוסטרליה) למניעת מחלות פנוימוקוקליות חודרניות, [[דלקת ריאות]] וגם דלקת אוזניים אצל תינוקות וילדים.

במחקר בסיסי אשר בוצע בצ'כיה ובסלובקיה, נבדק החיסון (בדגם מוקדם 11 ערכי אשר כלל גם סרוטיפ 3) ביותר מ-2,000 ילדים, והראה יעילות של 33.6% במניעת דלקת אוזן תיכונה חדה בכלל ו-52.6% במניעת דלקת אוזן תיכונה חדה שנגרמה על ידי סרוטיפים פנוימוקוקליים הכלולים בחיסון (בדומה ל-PCV-7){{כ}} {{הערה|שם=הערה25| Prymula R, Peeters P, Chrobok V, et al. Pneumococcal capsular polysaccharide conjugated to protein D for prevention of acute otitis media caused by both [[t:Streptococcus pneumoniae|Streptococcus pneumoniae]] and non-typable Haemophilus influenzae: a randomized double-blind efficacy study. Lancet 2006;367(9512):740-748}}. נוסף על כך, הוכח החיסון כיעיל במניעת 35.3% מהמקרים של דלקת אוזן תיכונה חדה שנגרמו על ידי המופילוס אינפלואנזה לא מסווג. בעבודה חדשה המדווחת על המשך המעקב (בתקופה של עד כ-12 חודשים אחרי קבלת מנת הדחף של החיסון) אצל הילדים המחוסנים ב-PHiD-CV בצ'כיה ובסלובקיה, הוכיחו פרימולה וחב' {{הערה|שם=הערה26| Prymula R, Kriz P, Kaliskova E, et al. Effect of vaccination with pneumococcal capsular polysaccharide conjugated to Haemophylus influenzae-derived protein D on nasopharyngeal carriage of [[t:Streptococcus pneumoniae|Streptococcus pneumoniae]] and H. influenzae in children under 2 years of age. Vaccine 2009}} ירידה של כ-42.8%, 42.6%, בהתאמה, בנשאות בלוע האף של פנוימוקוק והמופילוס אינפלאונזה לא מסווג.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote> 
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=3119&sheetid=182 מניעת דלקת אוזן תיכונה חדה בילדים על ידי חיסונים], מדיקל מדיה


{{ייחוס|פרופ' יוג'ין ליבוביץ}}
<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, פברואר 2010, גיליון מס' 71, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:אף אוזן גרון]]
[[קטגוריה:חיסונים]]
[[קטגוריה:ילדים]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]