הצגת המקור של הדף "מניעת שבץ מוחי בחולים עם פרפור פרוזדורים - Stroke prevention in atrial fibrillation patients"

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= מניעת שבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים
|שם לועזי= 
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר סיון בלוך, פרופ' נתן בורנשטיין
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[אירוע מוח]], [[פרפור פרוזדורים]] , [[תרופות נוגדות קרישה חדשות]]}}
[[פרפור פרוזדורים]] הוא גורם סיכון בלתי תלוי ל[[אירוע מוח|שבץ מוח איסכמי]]. מהן האפשרויות הטיפוליות בחולים עם פרפור פרוזדורים וכיצד ניתן להפחית אצלם את הסיכון להיארעות של שבץ מוח.

פרפור פרוזדורים הוא [[הפרעת קצב]] שכיחה וגורם שכיח לשבץ מוח במנגנון תסחיפי (Cardioembolic). היות ששכיחות פרפור פרוזדורים עולה עם הגיל, ולאור העובדה שתוחלת החיים באוכלוסיית העולם המערבי עולה, הרי ששכיחות הפרעת קצב זו הולכת וגוברת, וצפויה להמשיך ולעלות אף יותר. שבץ מוח הוא גורם הנכות השכיח ביותר בעולם המערבי ואחד משלושת הגורמים השכיחים ביותר לתמותה. בכ-85% מהחולים הסובלים משבץ מוח חד, הגורם לשבץ הוא איסכמיה על רקע פקיק (Thrombotic) או תסחיף של פקיק (Thromboembolic). עוד ידוע כי כ-20% מתוך מקרי השבץ המוחי האיסכמי נגרמים על רקע פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה1|Miasaka Y, Barnes ME, Gersh BJ, Cha SS, Bailey KR, Abhayaratna WP, et al. Secular trends in incidence of atrial fibrillation in Olmsted Country, Minnesota, 1980 to 2000, and implication on the projection for future prevalence. Circulation.2006;114:119-125.}},{{הערה|שם=הערה2|Go A.S. The epidemiology of atrial fibrillation in eldery persons; the tip of the iceberg. Am J Geriatr Cardiol.2005;14:56-61.}}. 

פרפור פרוזדורים הוא גורם סיכון בלתי תלוי לשבץ מוח איסכמי, ולחולים עם פרפור פרוזדורים סיכון מוגבר פי חמישה ללקות בשבץ מוח איסכמי בהשוואה לאוכלוסיה בעלת מאפיינים דומים אך ללא פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה3|Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke;the Framingham study. Stroke.1991;22:983-988.}}.

יש מספר גורמי סיכון המעלים שכיחות פרפור פרוזדורים, כגון [[השמנת יתר]], [[יתר לחץ דם]] ו[[סוכרת]]. גם שכיחות גורמי סיכון אלה עולה באוכלוסיה בשנים האחרונות, ומכאן סיבה נוספת לעלייה עתידית בשכיחות של פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה2}}. כיום ישנן אפשרויות טיפוליות נוספות בחולים עם פרפור פרוזדורים, אשר מפחיתות את הסיכון להיארעות של שבץ מוח. חלופות טיפוליות אלו מאפשרות טיפול יעיל ובטוח במרבית החולים הלוקים בפרפור פרוזדורים ומהוות התקדמות משמעותית ופריצת דרך במניעת שבץ מוח בחולים הללו.

==הערכת חומרת הסיכון==

לשם הערכת חומרת הסיכון לשבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים, שלא על רקע מחלה של מסתמי הלב, קיימים שני סרגלים (Scales) שימושיים{{הערה|שם=הערה4|Wann L. S, Curtis A.B, January C.T, Ellenbogen K.A, Lowe J.E., Mark Estes M et al. 2011 ACCF/AHA/HRS Focused Update on the Management of Patients With Atrial Fibrillation (Updating the 2006 Guideline): Title and subTitle Break. A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2011;57(2):223-242.}},{{הערה|שם=הערה5|Lip GY, Frison L, Halperin JL, Lane DA. Identifying patients at high risk for stroke despite anticoagulation: a comparison of contemporary stroke risk stratification schemes in an anticoagulated atrial fibrillation cohort. Stroke. 2010;41(12):2731-8.}}:
<blockquote> 

# דירוג{{כ}} CHADS<sub>2</sub> - [[אי ספיקת לב - Congestive heart failure|אי ספיקת לב]] ('''C'''ongestive heart failure), יתר לחץ דם ('''H'''ypertension), גיל מעל 75 {{כ}}('''A'''ge over 75y), סוכרת ('''D'''iabetes mellitus), שבץ או [[TIA|אירוע איסכמי חולף]] ('''S'''troke or TIA) {{ש}}(טבלה מספר 1, גרף מספר 1)
#דירוג CHA<sub>2</sub>DS<sub>2</sub>-VASc{{כ}} - אי ספיקת לב ('''C'''ongestive heart failure), יתר לחץ דם ('''H'''ypertension), גיל מעל 75 {{כ}}('''A'''ge over 75y), סוכרת ('''D'''iabetes mellitus), שבץ או אירוע איסכמי חולף ('''S'''troke or TIA), [[מחלות כלי דם|מחלת כלי דם]] ('''V'''ascular disease), גיל - 65-74 ('''A'''ge 65-74y), מין - אישה ('''S'''ex '''c'''ategory - female) {{ש}}(טבלה מספר 2)

</blockquote>
על פי ההנחיות, ניקוד מעל 1 באחד מהסרגלים הללו, הוא הוריה לטיפול מניעתי ב[[נוגדי קרישה]] (Anticoagulants). ניקוד השווה ל-1 עדיין שנוי במחלוקת ותלוי בגורם הסיכון המסוים. ניקוד של 0 הוא הוריה לטיפול ב[[נוגדי צימות טסיות]] (Antiaggregants).

יש לציין כי [[אירוע איסכמי חולף]] (TIA{{כ}}, Transient Ischemic Attack) או שבץ מוח מביאים כבר לניקוד של שתי נקודות לפחות. כלומר, הוריה מלאה לטיפול נוגד קרישה. היות שהטיפול בנוגדי קרישה טומן בחובו סיכון לדמם משמעותי, הרי בחישוב סיכון מול תועלת קיים סרגל להערכת הסיכון לדימום בחולים הסובלים מפרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה6|Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, de Vos CB, Crijns HJ, Lip GY. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest. 2010 ; 138(5): 1093-100.}}:

HAS-BLED score - Hypertension ,Abnormal liver or renal function, Stroke, Bleeding , Labile INRs, Elderly, Drugs or [[אלכוהול|Alcohol]] 
{{ש}}(טבלה מספר 3, גרף מספר 2)

הסרגלים המוזכרים עברו תיקוף מלא והוכחו כיעילים, והם בעלי משמעות ושייכות (Relevance) קלינית בהחלטה על קו הטיפול המניעתי לשבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה4}},{{הערה|שם=הערה5}},{{הערה|שם=הערה6}},{{הערה|שם=הערה7|Wrigley BJ, Shantsila E, Lip GY. Percutaneous coronary intervention in anticoagulated patients and balancing the risk of stroke and bleeding: to interrupt or not to interrupt? Chest. 2010;138(4):771-4.}}.

 
{|cellpadding="4"  dir="ltr"
!dir="rtl"|טבלה 1. הערכת הסיכון לשבץ מוח בחולי פרפור פרוזדורים שלא ממקור מסתמי
|-
|-
!The CHADS<sub>2</sub> score
|-
|Congestive heart failure (1 point)
|-
|Hypertension (1 point)
|-
|Age > 75 years (1 point)
|-
|Diabetes mellitus (1 point)
|-
|Stroke or TIA (2 points)
|}


<big>גרף 1. הסיכון לשבץ מוח כתלות בניקוד CHADS<sub>2</sub></big>
[[קובץ:CHADS2.png|ממוזער|מרכז|600px|Annual CVA risk according to CHADS2 score in non-valvular AF]]


{|cellpadding="4"  dir="ltr"
!"colspan="2"|טבלה 2. סרגל נוסף להערכת הסיכון לשבץ מוח בחולי פרפור פרוזדורים שלא ממקור מסתמי
|-
!colspan="2" |The CHA<sub>2</sub>DS<sub>2</sub>-VASc Score
|-
|Congestive heart failure/Left ventricular systolic dysfunction	
|1
|-
|Hypertension	
|1
|-
|Age > 75 years	
|2
|-
|Diabetes mellitus	
|1
|-
|Stroke/TIA/Thromboembolism 
|2
|-
|Vascular disease (Myocardial infarction/Peripheral artery disease/Aortic plaque)
|1
|-
|Age - 65-74 years
|1
|-
|Sex - female 
|1
|}


<big> גרף 2. הסיכון לדימום כתלות בסרגל HAS-BLED</big>

[[קובץ:HAS-BLED.png|ממוזער|מרכז|600px|Bleeding rates according to the HAS-BLED score in non-valvular a fib
]]


[[קובץ:דמם3.png|ממוזער|מרכז|600px|טבלה 3. סרגל להערכת סיכון לדמם בחולים הסובלים מפרפור פרוזדורים]]

==קו הטיפול המניעתי==

לאור השכיחות העולה של פרפור פרוזדורים והסיכון המוגבר בחולים אלה לשבץ מוח איסכמי, נעשו עבודות מחקריות רבות שבדקו את הטיפולים השונים בהקשר של מניעת שבץ מוח בחולי פרפור פרוזדורים. עבודות אלו היוו את התשתית להנחיות טיפוליות בחולים הללו.

נוגד הקרישה [[Coumadin]]{{כ}} (Warfarin), נוגד של [[ויטמין K]], הוא תכשיר נוגד הקרישה בעל השימוש הנרחב ביותר. זה מספר עשורים הצטבר ניסיון קליני רב בשימוש ב-Coumadin. היא תרופה זולה, עם אפשרות מעקב אחרי הטווח הטיפולי של התרופה על ידי בדיקת המעבדה [[יחס בינלאומי מתוקנן]] (INR{{כ}}, International Normalized Ratio) - הטווח הטיפולי שלה הוא בין 2.0 ל־3.0 - וקיום נוהל (Protocol) מתוקף לתקנון תפקודי הקרישה במידת הצורך בחולים הנוטלים Coumadin. בנוסף, בהסתמך על העבודות השונות, הוכחה יעילותה של תרופה זו במניעת שבץ מוח, עם הפחתת הסיכון היחסי לשבץ מוח בכ־2/3 בהשוואה לאינבו (Placebo) והפחתת הסיכון היחסי לשבץ מוח בכ־40% בהשוואה לטיפול ב-[[t:Acetylsalicylic acid|Aspirin]]{{כ}} (Acetylsalicylic acid){{הערה|שם=הערה8|Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis; Anthitrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med. 2007;146:857-867.}}. מספר עבודות גדולות הדגימו יעילות חד משמעית של Coumadin במניעת שבץ מוח איסכמי הן בהשוואה לטיפול ב-Aspirin והן בהשוואה לטיפול משולב של נוגדי צימות טסיות ־ Aspirin עם [[Clopidogrel]], שאכן מוריד סיכון לשבץ מוח בהשוואה לטיפול ב-Aspirin בלבד, אך פחות יעיל מהטיפול ב-Coumadin{{הערה|שם=הערה9|Connolly SJ, Pogue J, Hart RG, Hohnloser SH, Pfeffer M, Chrolavicius S, Yusuf S. Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;360(20):2066-2078.}}. 

עם זאת, לשימוש ב-Coumadin יש מספר מגבלות, ביניהן חלון טיפולי צר, עם אירועים איסכמיים מסכני חיים בטווח של תת פעילות (יחס בינלאומי מתוקנן נמוך מ־2.0) ודימומים משמעותיים כולל [[דימום מוחי|דימומים תוך־מוחיים]] בטווח של יתר פעילות (יחס בינלאומי מתוקנן מעל 3.0). איזון חולה בחלון הטיפולי הוא בגדר אתגר, זאת על רקע פעולות גומלין (Interactions) של התרופה עם מזון ועם תרופות אחרות (טבלה מספר 4). 

{| cellpadding="4"
! טבלה 4. פעולות גומלין בין-תרופתיות של Coumadin 
|- 
|-
| 
*שינוי בתפקוד הטסיות (למשל,{{כ}} Aspirin, Clopidogrel)
*פגיעה ישירה במערכת העיכול (למשל, [[נוגדי דלקת שאינם סטרואידים]])
*שינוי ביצירת ויטמין K במעי (למשל, [[אנטיביוטיקה]])
*שינוי במטבוליזם של Coumadin{{כ}} [למשל, [[Resprim]] (Co-trimoxazole), [[Metronidazole]], [[Fluconazole]],  [[Amiodarone]]] 
*הפרעה למעגל של ויטמין K (למשל, [[Paracetamol]])
|-
!Juurlink DN. Drug interactions with warfarin: what clinicians need to know.
|}

הניטור דורש בדיקות דם תכופות. אפילו במסגרת ניסויים קליניים - בהם קיים ניטור הדוק, בחולים בעלי היענות גבוהה לטיפול ולניטור - אחוז החולים הנמצאים בטווח החלון הטיפולי של התרופה נע סביב 60% {{הערה|שם=הערה10|van Walraven C, Jennings A, Oake N, Fergusson D, Forster AJ. The effect of study setting on anticoagulation control: a systematic review and metaregression. Chest. 2006;129;1155-1166.}}{{הערה|שם=הערה11|Baker WL, Cios DA, Sander SD, Coleman CI. Meta-analysis to assess the quality of warfarin control in atrial fibrillation patients in the United States. J Manag Care Pharm. 2009;15(3):244-52.}} (גרף מספר 3). בשל המגבלות הללו, לא מעט חולים ורופאים נמנעים מהשימוש ב-Coumadin.


<big>גרף 3. אחוז החולים המטופלים ב-Coumadin הנמצאים בטווח החלון הטיפולי לפי קבוצות גיל</big>

[[קובץ:Coumadin3.png|ממוזער|מרכז|600px|The VKA warfarin is used in only half of eligible patient with AF]]


בהסתמך על מספר מחקרי סקר ממספר מרכזים בעולם, עולה כי רק כ-50% מהחולים שיש להם הוריה מוחלטת לטיפול נוגד קרישה אכן מטופלים ב-Coumadin. מתוך קבוצה זו, רק כ-55% מהחולים נמצאים בטווח החלון הטיפולי. באוכלוסיית החולים המבוגרים (מעל 80 שנה), שיעור המטופלים נמוך עוד יותר ועומד על כ-40% {{הערה|שם=הערה12|Go A.S., Hylek E.M., Borowsky L.H, Phillips K.A., Selby J.V., Singer D.E. Warfarin Use among Ambulatory Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation: The AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. Ann Intern Med. 1999;131(12):927-934. Ann Inten Med.1999;131:927-934.}},{{הערה|שם=הערה13|Birman-Deych E, Radford MJ, Nilasena DS, Gage BF. Use and effectiveness of warfarin in Medicare beneficiaries with atrial fibrillation. Stroke. 2006;37(4):1070-1074.}}.

המשמעות היא שמספר לא קטן של חולים עם פרפור פרוזדורים לא מטופלים כיאות ונמצאים בסיכון מוגבר ללקות בשבץ מוח איסכמי. בגלל עובדה זו ניסו במשך שנים רבות למצוא תכשירים נוגדי קרישה שיהיו יעילים לפחות כמו ה-Coumadin ובעלי מתאר (Profile) בטיחותי כזה שיהווה חלופה ל-Coumadin ללא המגבלות שלו.

==תרופות נוגדות קרישה חדשות==
{{הפניה לערך מורחב|נוגדי קרישה חדשים למניעת אירוע מוחי בחולים עם פרפור עלייתי - New oral anticoagulants for the prevention of stroke in patient with atrial fibrillation}}

כיום קיימות מספר תרופות נוגדות קרישה חדשות שיכולות להוות חלופה טובה ויעילה לטיפול ב-Coumadin (גרף מספר 4). קבוצת התרופות נוגדות הקרישה החדשות יעילות לפחות כמו Coumadin במניעת אירועים תסחיפיים למוח וגרימת שבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים שלא על רקע בעיה מסתמית. התרופות בטוחות יותר לשימוש, נוטות לגרום פחות דימומים תוך-מוחיים ופחות שבץ מוח דימומי.

תרופות אלו מהוות חלופה אפשרית לחולים רבים שלא קיבלו עד כה טיפול נוגד קרישה או לחולים שבהם היה קושי בטיפול ב-Coumadin בשל פעולות גומלין בין-תרופתיות, פעולות גומלין על רקע מרכיבי מזון, קושי לשמור על ערכי יחס בינלאומי מתוקנן בטווח החלון הטיפולי ו/או קושי בהיענות למעקב מעבדתי. 

עבור החולה המסויים, יש לעשות את המרב על מנת להתאים את התרופה המתאימה ביותר עבורו תוך התחשבות במכלול גורמי הסיכון במערכת הלב וכלי הדם, כמו גם בסיכון לדימום.

[[קובץ:Coumadin4.png|ממוזער|מרכז|600px|גרף 4. מערכת הקרישה ואתרי פעילות תרופות נוגדות קרישה]]

להלן נסקור את התרופות החדשות, NOACS -{{כ}} New Anticoagulants:

'''[[t:Pradaxa|Pradaxa]]{{כ}} (Dabigatran)''' - נוגד הקרישה הראשון שקיבל את אישור מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA{{כ}}, Food and Drug Administration), פועל במנגנון עיכוב ישיר של התרומבין (גרף מספר 5). התרופה מופרשת בעיקר על ידי הכליות, בעלת מספר פעולות גומלין עם תרופות אחרות אך ללא פעולות גומלין ידועות עם מזון.
זמן התחלת פעילות מהיר (1-2 שעות), זמן מחצית חיים קצר (12-17 שעות) והיא אינה דורשת ניטור מעבדתי.

מחקר לבדיקת טיפול נוגד קרישה ארוך טווח ב-Pradaxa בהשוואה ל-Coumadin בחולים עם פרפור פרוזדורים (מחקר ה-RE-LY), השתמש בשיטת מחקר פרוספקטיבי, אקראי, פתוח, סמוי (PROBE{{כ}}, Prospective Randomized Open Blinded Endpoint) ובדק את התוצאים בחולים שקיבלו Pradaxa{{כ}} 110 מ"ג (מיליגרם) או 150 מ"ג פעמיים ביום, אל מול חולים שטופלו ב-Coumadin{{הערה|שם=הערה14|Connolly S.J, Ezekowitz M.D, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A et al. Dabigatran Versus Warfarin in Paitents with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2009;361(12):1139-1151.}}. המחקר כלל 18,113 חולים, זמן המעקב הממוצע היה שנתיים, גיל החולים הממוצע היה 71.5 שנים וניקוד ה-CHADS<sub>2</sub> הממוצע היה 2.1 נקודות. שבץ מוח (מכל סוג) ותסחיף מערכתי היו תוצא סופי ראשוני. כל דימום משמעותי היה תוצא ראשוני בהקשר של בטיחות התרופה. Pradaxa, בשני המינונים הנבדקים, היה לא פחות יעיל מ-Coumadin למניעת שבץ מוח ותסחיפים מערכתיים. המינון הגבוה יותר של Pradaxa נמצא יעיל יותר מ-Coumadin במניעת שבץ מוח ותסחיפים מערכתיים. כלומר, Pradaxa בשני המינונים נמצא לא פחות יעיל מ-Coumadin במניעת שבץ מוח איסכמי, כשהמינון הגבוה יותר היה אף יעיל יותר מ-Coumadin. שיעור שבץ מוח דימומי היה משמעותית נמוך יותר בשני המינונים של Pradaxa יחסית ל-Coumadin. השיעור הכללי של דימומים משמעותיים היה נמוך יותר עם המינון הנמוך של Pradaxa, אך לא עם המינון הגבוה יותר. 

יש לציין כי שיעור [[דיספפסיה|פרע עיכול]] (Dyspepsia) היה גבוה יותר בחולים שטופלו בשני המינונים של Pradaxa יחסית ל-Coumadin. שיעור התמותה לא היה שונה משמעותית באף מינון, בהשוואה ל-Coumadin, עם נטייה לתמותה פחותה בחולים שטופלו במינון הגבוה. נמצא קשר בין המינון הגבוה של Pradaxa לבין שיעורי [[אוטם שריר הלב|התקפי הלב]] ו[[דימום מדרכי העיכול|דימומים משמעותיים ממערכת העיכול]]{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה15|Uchino K, Hernandez AV. Pradaxa association with higher risk of acute coronary events: meta-analysis of noninferiority randomized controlled trials. Arch Intern Med. 2012;172(5):397-402.}}.

נערך ניתוח (Analysis) נוסף בתת קבוצה של המחקר - חולים שנכנסו למחקר ושעברו בעבר אירוע איסכמי חולף או שבץ מוח - התוצאות היו דומות לשאר קבוצת המחקר. כלומר, Pradaxa יעיל גם למניעה שניונית של שבץ מוח תסחיפי בחולים עם פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה14}},{{הערה|שם=הערה16|Gage B.F. Can We Rely on RE-LY. N Engl J Med. 2009;361(12):1200-1202.}}. נמצא כי הפרעה ב[[תפקודי כליות|תפקודי כליה]] מעלה סיכון לדימומים בחולים הנוטלים Pradaxa [במחקר ה-RE-LY לא הכניסו חולים עם [[קצב פינוי קראטינין]] (C<sub>cr</sub>{{כ}}, Creatinine clearance rate) פחות מ-30 מילילטר/דקה].

Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום (ובמינון של 75 מ"ג פעמיים ביום בחולים עם [[אי ספיקת כליות|אי ספיקה כלייתית]]) אושר במדינות רבות וכן על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי באוקטובר 2010, למניעה של שבץ מוח וקרישים עורקיים בחולים עם פרפור פרוזדורים{{הערה|שם=הערה17|Katsnelson M, Sacco R.L., Moscucci M. Progress for stroke prevention with Atrial Fibrillation. Emerge of Alternative Oral Anticoagulats. Stroke 2012;43:1189-1185.}}. 

לצורך התאמת מינון התרופה יש לבצע בדיקת תפקודי כליות לפני התחלת הטיפול ב-Pradaxa, ומומלץ לעקוב אחרי תפקודי כליות בזמן השימוש בה.

'''[[Xarelto]]{{כ}} (Rivaroxaban)''' - פועל במנגנון עיכוב ישיר של פקטור Xa (גרף מספר 5). התחלת פעולה תוך כשלוש שעות מהמתן, עם זמן מחצית חיים של 6-10 שעות. 1/3 מהתרופה מופרש בשתן ללא שינוי, 2/3 עוברים קודם פירוק בכבד דרך מספר איזו-אנזימים, ביניהם Cytochrome P450 3A4 {{כ}}(CYP3A4). על רקע הפירוק בכבד, יש מספר פעולות גומלין בין-תרופתיות. בחולים עם קצב פינוי קראטינין קטן מ-30 מילילטר/דקה יש הוריית נגד לתרופה.

במחקר אקראי כפול סמיות בחולים עם פרפור פרוזדורים, ללא הפרעות במסתמים (מחקר ה-ROCKET AF), בוצעה השוואה בין Xarelto במינון של 20 מ"ג ליום (או במינון של 15 מ"ג ליום, בחולים עם פינוי קראטינין של 30-49 מילילטר/דקה) לבין Coumadin{{הערה|שם=הערה18|Manesh R. Patel et al (ROCKET AF investigators). [[t:Rivaroxaban|Rivaroxaban]] Versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(10):;883-891.}}. המחקר כלל 14,264 חולים, זמן המעקב הממוצע היה 1.94 שנים, הגיל הממוצע היה 73 שנים, ו-CHADS<sub>2</sub> ממוצע היה גבוה יחסית למחקרים האחרים - 3.47. מחקר ה-ROCKET-AF נבדל משאר המחקרים בנושא כיוון שהדרישה במחקר הייתה ש-90% מהחולים יהיו בעלי יותר משלושה גורמי סיכון של כלי דם (Vascular) או חוו אירוע תסחיף פקיק בעבר. התוצא הראשוני היה שבץ מוח או אירוע תסחיפי מערכתי. התוצאות הדגימו כי Xarelto אינו פחות יעיל מ-Coumadin. בהפסקת התרופה נצפתה עלייה בשיעור אירועים תסחיפיים. מבחינת מתאר בטיחות, שיעור הדימומים הכללי בשתי קבוצות המחקר היה דומה, אולם שיעור הדימומים שהביאו לתמותה היה מעט נמוך יותר בקבוצת החולים שטופלה ב-Xarelto, בעיקר בשל הירידה בשיעור שבץ מוח דימומי ובשיעור דימומים תוך מוחיים. שיעור דימומים ממערכת העיכול [עליונה, תחתונה, אזור החַלְחֹלֶת (Rectum)] היה גבוה יותר בקבוצת החולים שטופלה ב-Xarelto, כולל דימומים שגרמו לירידת [[המוגלובין]] ו/או צורך בטיפול במנות דם.

בגמר מחקר ה-ROCKET AF, שיעור שבץ מוח איסכמי ו/או תסחיף מערכתי היה גבוה יותר בקרב החולים שהפסיקו את ה-Xarelto ועברו לטיפול ב-Coumadin. יש לציין כי בחולים אלה לקח יותר זמן מהממוצע להגיע ליחס בינלאומי מתוקנן טיפולי, תחת טיפול ב-Coumadin. בנוסף, מדובר בחולים בעלי גורמי סיכון מרובים יותר יחסית לשאר המחקרים, וכמו כן, הגיל הממוצע היה גבוה יותר במחקר זה{{הערה|שם=הערה17}},{{הערה|שם=הערה18}}. 

'''[[t:Eliquis|Eliquis]]{{כ}} (Apixaban)''' - תכשיר מעכב ישיר של פקטור Xa (גרף מספר 5). בעל זמינות ביולוגית גבוהה, בעל זמן מחצית חיים של 8-15 שעות ורק 1/4 ממנו מופרש דרך הכליות. 

נבדק מחקרית בשני ניסויים קליניים. הראשון, AVERROES, שבדק את ה-Eliquis כנגד Aspirin למניעת שבץ מוח, הוא מחקר כפול סמיות שכלל 5,599 חולים עם פרפור פרוזדורים כרוני שלא יכלו לקבל נוגדי קרישה ממשפחת נוגדי ויטמין K. החולים חולקו לשתי קבוצות, קבוצה אחת טופלה ב-Eliquis {{כ}}5 מ"ג פעמיים ביום (ו-2.5 מ"ג פעמיים ביום במבוגרים, בבעלי מסת גוף ירודה או בחולים עם תפקודי כליה מופרעים) וקבוצה שנייה טופלה ב-Aspirin {{כ}}(81 או 324 מ"ג). הגיל הממוצע של החולים היה 70 שנה. המחקר הופסק לאחר מעקב של 1.1 שנים, בשל עליונות ברורה של ה-Eliquis במניעת שבץ מוח או תסחיפים מערכתיים{{הערה|שם=הערה19|Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, Diener HC, Hart R, Golitsyn S et al. AVERROES Steering Committee and Investigators. ,Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med.2011;;364(9):806-17.}}. 

שיעור הדימומים היה דומה בין שתי הקבוצות. בקבוצה שטופלה ב-Eliquis סבלו פחות חולים מתופעות לוואי ופחות חולים הפסיקו טיפול. למעשה, מחקר זה הדגים את בטיחות ויעילות השימוש בטיפול ב-Eliquis {{הערה|שם=הערה17}},{{הערה|שם=הערה19}}.

מחקר שני השווה Eliquis כנגד Coumadin בחולים עם פרפור פרוזדורים (מחקר ה-ARISTOTLE). מחקר זה היה אקראי, כפול סמיות והשווה מתן Eliquis {{כ}}5 מ"ג פעמיים ביום כנגד Coumadin {{הערה|שם=הערה20|Granger C.B, Alexander J, McMurray J.J.V , Lopes R.D, Hylek E.M, Hanna M et al. (ARISTOTLE investigators) . [[t:Apixaban|Apixaban]] versus Warfarin in Patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;361(11):981-992.}}. 

המחקר כלל 18,201 חולים עם פרפור פרוזדורים. CHADS<sub>2</sub> ממוצע היה 2.1, זמן המעקב הממוצע היה 1.8 שנים וגיל ממוצע 70 שנה. מתוצאות מחקר ARISTOTLE עולה כי הטיפול ב-Eliquis בהשוואה ל-Coumadin - בחולים עם פרפור פרוזדורים ולפחות גורם סיכון אחד נוסף לשבץ מוח - יעיל יותר במניעת שבץ מוח איסכמי. בקבוצת החולים שנטלה Eliquis נמצאה ירידה משמעותית בשיעור שבץ מוח או תסחיף מערכתי ב-21%, ירידה משמעותית בשיעור דימומים (עם דגש על ירידה משמעותית במספר הדימומים התוך-מוחיים) ב-31%, וירידה בשיעור התמותה ב-11%, בהשוואה לקבוצת החולים שנטלו Coumadin. נתונים אלה אומתו בכל תת אוכלוסיות המחקר.

[[קובץ:Anticoagulants5.png|ממוזער|מרכז|600px|גרף 5. אתרי הפעולה של התרופות נוגדות הקרישה החדשות]]

===השוואה בין התכשירים===

כל שלוש התרופות שנחקרו הראו פחות דימומים תוך מוחיים ופחות שבץ מוח דימומי, בהשוואה ל-Coumadin{{הערה|שם=הערה17}},{{הערה|שם=הערה21|Del Zoppo G.J., Eliasziw M. New Options in Anticoagulation for Atrial Fibrillation. N Engl J Med.2011;365(10):952-952.}}.

Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום הייתה התרופה היחידה שהדגימה שיעור נמוך יותר של שבץ מוח איסכמי, בהשוואה ל-Coumadin, ובכך הראתה עליונות על Coumadin במניעת שבץ מוח איסכמי. בנוסף, שלוש התרופות נוגדת הקרישה בעלות מספר יתרונות על פני ה-Coumadin:
#שלושתן בעלות מתאר פרקמקוקינטי (Pharmacokinetics) יציב
#לשלושתן פחות פעולות גומלין בין-תרופתיות
#שלושתן נטולות פעולות גומלין עם מרכיבי מזון
#בשלושתן לא נדרש ניטור מעבדתי
#שלוש התרופות הדגימו יעילות לא פחותה מזו של Coumadin, אך לעומת זאת הדגימו מתאר בטיחות טוב יותר

כמו בכל התרופות נוגדות הקרישה, דימומים עדיין מהווים בעיה, אך שיעור הדימום התוך-מוחי יורד משמעותית. שימוש ב-Pradaxa ו-Eliquis דורש מתן פעמיים ביום, בעוד Xarelto ניתן לקחת פעם ביום. במחקר ה-RE-LY הודגם שיעור גבוה יותר של דימומים בדרכי העיכול במינון הגבוה ושיעור גבוה של פרע עיכול בשני המינונים של Pradaxa.

===הנחיות קליניות===

מנהל המזון והתרופות האמריקאי אישר Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום, ובמינון של 75 מ"ג פעמיים ביום לחולים עם הפרעה משמעותית בתפקודי הכליות (מינון שלא נבדק במחקר ה-RE-LY). 

האיגוד האירופאי לקרדיולוגיה (ESC{{כ}}, European Society of Cardiology) ממליץ על Pradaxa במינון 150 מ"ג פעמיים ביום לחולים עם HAS-BLED score בין 0 ל-2 ועל מינון של 110 מ"ג פעמיים ביום בחולים עם HAS-BLED score שווה/גדול מ-3.

Xarelto קיבל את אישור מנהל המזון והתרופות האמריקאי, עם אזהרה לעלייה בסיכון לשבץ מוח בהפסקת התרופה. Eliquis נמצא בשלבי אישור סופיים. 

בסקירה שפורסמה ב-16 באוגוסט 2012 בוצעה השוואה בלתי ישירה בין שלוש התרופות נוגדות הקרישה החדשות, זאת בהסתמך על תוצאות שלושת המחקרים (RE-LY, ARISTOTLE, ROCKET-AF). 

בהשוואה המתייחסת להפחתת הסיכון לשבץ מוח ולתסחיף מערכתי עלו הממצאים הבאים:
*לא נמצא הבדל בין Eliquis ל-Pradaxa בשני המינונים שנבדקו
*לא נמצא הבדל בין Eliquis ל-Xarelto
*Pradaxa {{כ}}150 מ"ג נמצא יעיל יותר מ-Xarelto ב-26%. כמו כן, Pradaxa בהשוואה ל-Xarelto, הפחית סיכון לשבץ דימומי ב-56% ולשבץ שאינו גורם נכות ב-40%

בהשוואה שמתייחסת להפחתת הסיכון לדימומים:
*Eliquis מפחית את הסיכון ב-26% בהשוואה ל-Pradaxa {{כ}}150 מ"ג, וב-34% בהשוואה ל-Xarelto
*Pradaxa {{כ}}110 מ"ג מפחית את הסיכון ב-23% בהשוואה ל-Xarelto
*לא נמצא הבדל משמעותי בסיכון לדימומים בהשוואה בין Eliquis ל-Pradaxa {{כ}}110 מ"ג כמו גם בין Pradaxa {{כ}}150 מ"ג לבין Xarelto

בהשוואה בין התרופות החדשות כקבוצה אחת לבין Coumadin, התרופות החדשות נמצאו מפחיתות סיכון לשבץ מוח או לתסחיף מערכתי ב-21%, לשבץ מוח ב-23%, לשבץ דימומי ב-53% ולדימומים משמעותיים ב-13%. כמו כן, תרופות אלו נמצאו כמפחיתות הסיכון לתמותה ב-12%, זאת בהשוואה ל-Coumadin.

תוצאות ההשוואה הבלתי ישירה הזו תומכות בעדיפות לשימוש בנוגדי קרישה חדשים על פני Coumadin, אך חשוב להדגיש את המגבלות של שיטת השוואה בלתי ישירה{{הערה|שם=הערה22|Lip GY, Larsen TB, Skj0th F, Rasmussen LH. Indirect comparisons of new oral anticoagulant drugs for efficacy and safety when used for stroke prevention in
atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2012; 60:738-46.}}. 

==[[פרפור פרוזדורים - אטימת אוזנית העלייה השמאלית - Atrial fibrillation - left atrial appendage occlusion|אטימת אוזנית העלייה השמאלית]] (Percutaneus Left Atria; Appendage Obliteration)==

מבין החולים עם פרפור פרוזדורים שיפתחו שבץ מוח, ביותר מ-90% מהמקרים השבץ המוחי הוא תוצאה של תסחיף שמקורו מהאוזנית של העלייה השמאלית (LAA{{כ}}, Left Atrial Appendage). 

בחולים שבהם אין אפשרות לטיפול נוגד קרישה מסיבה כלשהי, יש חלופה טיפולית בצנתור (אטימת אוזנית העלייה השמאלית). בטיפול זה, מתבצעת אטימת האוזנית על ידי התקן (Device) מיוחד שהוא מעין "כלוב" הבנוי מסגסוגת זיכרון (Nitinol) ומכוסה בקרום מיוחד. ההתקן מוחדר על ידי צַנְתָּר (Catheter) לאוזנית העלייה השמאלית, מתרחב לגודל האוזנית וחוסם אותה ובכך מונע היווצרות קריש דם באוזנית. יש שני התקנים בשימוש: Amplatzer{{כ}} ו-Watchman occlude plug.

שתי עבודות מרכזיות הדגימו את יעילות ההליך. במחקר PLAATO ההליך בוצע ב-73 חולים עם פרפור פרוזדורים שלא יכלו ליטול Coumadin, ובמעקב של חמש שנים נמצא שיעור היארעות שבץ מוח פחות מהצפוי, בהסתמך על CHADS<sub>2</sub> score{{כ}}{{הערה|שם=הערה24|Nakai T, Lesh MD, Gerstenfeld EP, Virmani R, Jones R, Lee RJ. Percutaneous Left Atrial Appendage Occlusion (PLAATO) for Preventing Cardioembolism. Circulation. 2002; 105: 2217-2222.}}. מחקר נוסף היה ה-PROTECT AF שכלל 707 חולים, מתוכם 1/3 טופלו ב-Coumadin ו-2/3 עברו את ההליך של הכנסת התקן לעלייה. התוצאות הדגימו יותר סיבוכים סביב ההליך, אך מבחינת יעילות מניעת שבץ מוח ההתקן נמצא כבעל יעילות דומה לזו של ה-Coumadin{{הערה|שם=הערה25|Holmes DR, Reddy VY, Turi ZG, Doshi SK, Sievert H, Buchbinder M et al. Percutaneous closure of the left atrial appendage versus warfarin therapy for prevention of stroke in patients with atrial fibrillation: a randomised non-inferiority trial. Lancet. 2009;374(9689):534-42.}}. 

קיים ניסיון בטיפול בסגירת האוזנית באמצעות טיפול צנתורי, באותם חולים שאצלם קיימת הוריית נגד למתן נוגדי קרישה או שמסיבות שונות אינם יכולים ליטול את התרופות. זוהי חלופה אפשרית בחולים אלה שאין להם הגנה תרופתית כנגד היארעות שבץ מוח תסחיפי מהלב בנוכחות פרפור פרוזדורים. 

==ביבליוגרפיה==

<blockquote> 
<div style="text-align: left; direction: ltr">
*Cannon CP, Kohli P. Danger ahead: Watch out for indirect comparisons. J Am Coll Cardiol 2012; 60:738-46.
{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|ד"ר סיון בלוך, מחלקה נוירולוגית, המרכז הרפואי כרמל, חיפה; פרופ' נתן בורנשטיין, יחידת שבץ מוח, מחלקה נוירולוגית, המרכז הרפואי סוראסקי, תל אביב}}

[[קטגוריה: משפחה ]]
[[קטגוריה: נוירולוגיה]]
[[קטגוריה: פנימית]]