הצגת המקור של הדף "מעכבי PCSK9 לטיפול בהיפרכולסטרולמיה - PCSK9 inhibitors for the treatment of hypercholesterolemia"

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= מעכבי PCSK9 לטיפול בהיפרכולסטרולמיה 
|שם לועזי= PCSK9 inhibitors for the treatment of Hypercholesterolemia.
|שמות נוספים=מעכבי Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin type 9 לטיפול בהיפרכולסטרולמיה{{ש}}Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin type 9 inhibitors for the treatment of Hypercholesterolemia
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר רפי ביצור
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|הפרעה בשומני הדם}}
==עודף כולסטרול כמעלה סיכון לגורם התמותה הראשון בעולם==
תחלואה [[אירוע קרדיווסקולרי|קרדיווסקולרית]] (CVD ,{{כ}}CardioVascular Disease) היא סיבת המוות המובילה בעולם, כאשר [[טרשת עורקים]] (Atherosclerosis) היא התורמת העיקרית לתחלואה זו. הערכות שפורסמו צופות כי עד שנת 2030 ימותו מעל 23 מיליוני אנשים בשנה על רקע תחלואה זו, בעיקר מ[[מחלת לב|מחלות לב]] ו[[שבץ מוחי]]{{הערה|שם=הערה1|World Health Organization. World Healths Statistics 2014. online, http://www.who. int/mediacentre/factsheet5/f5317/en/ (12 October 20141}}. 

[[היפרליפידמיה]] (Hyperlipidemia, עודף שומני הדם), ובעיקר רמות מוגברות של [[LDL כולסטרול - LDL cholesterol|כולסטרול LDL]] {{כ}}(LDL-C{{כ}} ,Low Density Lipoprotein-Cholesterol), מהווה את גורם הסיכון העיקרי לתחלואה קרדיווסקולרית טרשתית{{הערה|שם=הערה1}}. מחקרים רבים הדגימו כי ככל שהפחתת רמות LDL-C משמעותית יותר, הירידה בשיעורי התחלואה והתמותה על רקע אירועים קרדיווסקולריים משמעותית יותר, בהתאמה{{הערה|שם=הערר2|0'Keefe JH et al. Optimal low-density lipoprotein is SO to 70 mg/dl; lower is better and physiologically normalJ Am Coll Cardiol. 2004; 43:2142-6}}. 

השקת התרופות ממשפחת ה[[סטטינים]] (Statins) בשנות השמונים של המאה הקודמת חוללה מהפכה בטיפול ב[[היפרכולסטרולמיה]] (Hypercholesterolemia, עודף כולסטרול בדם) והשפיעה באופן דרמטי על התחלואה והתמותה ממחלות לב וכלי דם. תרופות אלו, המפחיתות את רמות ה-LDL-C ומסייעות במניעת הצטברות רובד טרשתי בדפנות כלי הדם, מצמצמות משמעותית את הסיכון לפתח מחלה לב וכלי דם. האפשרויות הקיימות כיום לטיפול בהיפרכולסטרולמיה, הנחיות החברה הישראלית לטרשת עורקים מדגישות את הסטטינים כקו טיפול ראשון בחולים הזקוקים לטיפול תרופתי, על פי הסיכון שלהם לתחלואה קרדיווסקולארית (תמונה 1){{כ}}{{הערה|שם=הערה3|Israeli Atherosclerosis Society 2014 update to the guidelines for treatment of hyperlipidemia, online, http://www.ias.org.il/hyperlipidemia2014.pdf}}.


[[קובץ:טרשת-המלצות.png|ממוזער|מרכז|400 פיקסלים|תמונה 1]]

==מגבלות הטיפול בסטטינים==

חרף יעילותם הגבוהה של הסטטינים בהורדת רמות הליפידים (Lipids, שומנים) בדם, מטופלים רבים אינם מצליחים להשיג את יעדי ה-LDL-C המומלצים עבורם. נוכח המהלך הפרוגרסיבי של טרשת העורקים אותם מטופלים נמצאים בסיכון לפתח מחלה קרדיווסקולרית. כמו כן, למרות שטיפול אינטנסיבי בסטטינים יכול להפחית רמות LDL-C ביותר מ-50 אחוזים, לא כל המטופלים מגיבים באופן מיטבי לטיפול זה. בנוסף, ישנה אוכלוסייה משמעותית של חולים שאינם מסוגלים לסבול סטטינים אף במינון נמוך מהמומלץ, עד כדי אי סבילות (Intolerance) מוחלטת לסטטינים{{הערה|שם=הערה4|Stone N et al. 2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2014;129(suppl 2|:S1-S45}}, {{הערה|שם=הערה5|Kotseva K etal. EUROASPIRE III: a survey on the lifestyle, risk factors and use of cardioprotective drug therapies in coronary patients from 22 European countries, Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2009;16(2|;121-137}}. 

בחולים המצויים ברמות סיכון גבוהה או גבוהה מאד לתחלואה קרדיווסקולרית, כאשר טיפול בסטטינים במינון המרבי הנסבל אינו משיג את רמות ה-LDL-C הרצויות, מומלץ להוסיף תרופות נוספות במטרה להוריד את רמות ה-LDL-C {{כ}}{{הערה|שם=הערה3}} לערכים המומלצים. בהיעדר מענה טיפולי יעיל לחולים אלו, גובר הסיכון שלהם להתפתחות מחלות קרדיווסקולריות.

בדומה לעולם המערבי, גם בישראל כ-25 אחוזים מהאוכלוסייה מעל גיל 45 (כ-1.5 מיליון אנשים) סובלים מהיפרליפידמיה. על פי דו"ח מדדי איכות רפואת הקהילה שפורסם בשנת 2014, 4 אחוזים מהאוכלוסייה סווגו כבעלי סיכון גבוה לתחלואה קרדיווסקולארית. מתוכם רק ל-28 אחוזים רמות LDL-C על פי המומלץ.

==צורך בטיפול יעיל עבור חולים בסיכון גבוה==

נתונים אלו ממחישים את הצורך לטפל באופן יעיל יותר ברמות ה-LDL-C בחולים הנמצאים בסיכון גבוה לפתח אירועים קרדיווסקולריים ואינם מגיעים לערכי המטרה המומלצים להם.

בקבוצת החולים הנמצאים בסיכון גבוה נכללים אלו הסובלים ממחלת לב (בפרט אלו שחוו [[מחלת לב איסכמית|אירוע לבבי]] בעבר) וחולים במחלות כגון [[סוכרת]], [[יתר לחץ דם]] ו[[אי ספיקת כליות]]. קבוצת חולים משמעותית נוספת בסיכון גבוה היא אנשים הסובלים מהיפרכולסטרולמיה משפחתית (Familial Hypercholesterolemia, FH).{{כ}} FH היא מחלה גנטית, ששכיחותה מוערכת בכ-1:200, לחולים אלו רמות LDL-C גבוהות מאד [400-200 מיליגרם(מ"ג)/דציליטר(דל')] והם נוטים לסבול כבר מגיל צעיר מאירועים איסכמיים.

ממצאים אלו מצביעים על אפשרות טיפול נוספת להפחתת רמות LDL-C, אשר בהוספתה לטיפול מיטבי בסטטינים, תסייע להפחתה נוספת ברמות LDL-C ואולי אף תוביל להפחתה בסיכון הקרדיווסקולרי בקרב אותם החולים.

==מעכבי PCSK9==
{{הפניה לערך מורחב|PCSK9 או Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9}}

התווספה דרך לטיפול בהיפרכולסטרולמיה, גם בחולים המוגדרים בסיכון גבוה ולאנשים הסובלים מ- FH, בעקבות פרסום תוצאות מחקרים קליניים בתרופות ביולוגיות מסוג מעכבי PCSK9{{כ}} (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin type 9).

PCSK9 הוא חלבון עם תפקיד מפתח במנגנון הוויסות והבקרה של רמות ה-LDL-C בדם. חלבון זה מביא לפירוק הקולטנים (רצפטורים, Receptors) ל-LDL-C המצויים על פני תאי הכבד, מפחית את כמותם, ובכך מפחית את פינוי חלקיקי ה-LDL-C מהדם. 

הסתבר כי לאנשים בעלי וריאציה גנטית המפחיתה את פעילות ה-PCSK9 יש רמות נמוכות של LDL-C וסיכון מופחת משמעותית (עד כדי ירידה של 88 אחוזים בסיכון) לתחלואה קרדיווסקולרית{{הערה|שם=הערה6|Cohen JC et al. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. NEJM 2006;354:1264-72}}, {{הערה|שם=הערה7|Benn M et al. PCSK9 R46L, low-density lipoprotein cholesterol levels, and risk of ischemic heart disease: 3 independent studies and meta-analyses. JACC 2010;55:2833-42}}. ממצא זה הביא לניסיון לפתח תרופות שיעכבו את פעילות ה- PCSK9 ו"יחקו" מצב גנטי זה.

פותחו [[נוגדנים]] חד שבטיים (Monoclonal antibodies) הנקשרים לחלבון PCSK9 והחוסמים את פעילותו, דהיינו, באמצעות עיכוב הקישור של PCSK9 לקולטן LDL-C, מעוכב פירוק הקולטן ועולה מספר הקולטנים הזמינים לפינוי חלקיקי LDL-C מהדם, ובכך יורדות רמות ה-LDL-C. נוגדנים אלה ניתנים בזריקה תת-עורית בתדירות של פעם בשבועיים עד פעם בחודש.

ההוכחה ליעילות של מעכבי PCSK9 בהורדת רמת LDL-C הודגמה בתכניות נרחבות של מחקרי פאזה 3.



[[קובץ:יעדי LDL.png|מרכז|500 פיקסלים]]


===אלירוקומאב ([[t:Alirocumab|Alirocumab]])===

בחודש מרץ 2015 פורסמו בכתב העת הרפואי The New England Journal of Medicine תוצאות מחקר ODYSSEY LONG TERM, מחקר פאזה 3 שנמשך 18 חודשים ב- Alirocumab, נוגדן חד שבטי הנקשר לחלבון PCSK9. מחקר זה נועד לבחון את היעילות והבטיחות של Alirocumab בהשוואה לפלצבו בקרב למעלה מ-2,300 חולים הסובלים מהיפרכולסטרולמיה, בעלי סיכון גבוה עד גבוה מאד לתחלואה קרדיווסקולרית (חולים שעברו אירוע לבבי בעבר, סוכרתיים, חולים לאחר [[שבץ מוחי]] ועוד) המטופלים בסטטינים במינון המקסימלי הנסבל עם או ללא טיפול נוסף להורדה ליפידים. תוצאות המחקר הצביעו כבר בשבוע ה-24 למחקר כי שימוש ב- Alirocumab הביא להפחתה רמות ה-LDL-C ב-62 אחוזים מרמת הבסיס. כמו כן, הטיפול ב- Alirocumab הביא כ-81 אחוזים מהמטופלים לערך המטרה של LDL-C בשבוע ה-24 למחקר (70 מ"ג/דל' או 100 מ"ג/דל' תלוי דרגת הסיכון הקרדיווסקולארי הראשוני). זאת בהשוואה ל־8.5 אחוזים מהמטופלים בלבד שהגיעו לערך המטרה של LDL-C עם פלצבו (Placebo){{כ}} (0.0001>P). תוצאת היעד הראשונית של המחקר, הפחתת רמות LDL-C, נשמרה בעקביות מעל 78 שבועות והדגימה את היעילות המתמשכת של Alirocumab שניתן כתוספת לטיפול במינון מקסימלי נסבל בסטטינים.

'''תופעות הלוואי''' העיקריות שדווחו במסגרת המחקר היו תופעות דמויות [[שפעת]] קלה, [[נזלת]], [[דלקת גרון]] ודרכי הנשימה העליונות וכן תופעות מקומיות באזור ההזרקה. שכיחות [[כאב שרירים|כאבי השרירים]] בחולים שטופלו ב- Alirocumab הייתה נמוכה, ובמחקרים שבדקו את יעילות הנוגדן במטופלים בעלי אי-סבילות לסטטינים (בעיקר עקב כאבי שרירים) נמצא שרובם סבלו היטב את הטיפול ולא פיתחו כאבי שרירים.

ניתוח תוצאות משני (Post-hoc) של האירועים הקרדיווסקולריים המשמעותיים במחקר ה- ODYSSEY LONG TERM, מצביע על הפוטנציאל של Alirocumab להפחתת אירועים קרדיווסקולריים. סוגיה זו תוכרע בשנים 2018-2017 עם פרסום תוצאות מחקר ה-ODYSSEY OUTCOMES במטרה לבחון את היעילות הקרדיווסקולרית של הטיפול בכ-18,000 מטופלים במשך מספר שנים. 

Alirocumab ניתנת אחת לשבועיים בזריקה תת עורית וב-2 מינונים אפשריים (75 מ"ג, 150 מ"ג). בתכנית המחקר הקליני, שני המינונים של Alirocumab הוכיחו ירידה משמעותית ברמות כולסטרול ה-LDL במגוון מטופלים שלא הצליחו להוריד את רמות הכולסטרול LDL שלהם כראוי באמצעות טיפול סטנדרטי בלבד. מרבית המטופלים השיגו את יעדי הכולסטרול LDL עם המינון של ה-75 מ"ג, כתוספת למינון המקסימלי הנסבל של הסטטינים.

===אבולוקומאב ([[t:Evolocumab|Evolocumab]])===
תוצאות דומות מבחינת הורדת רמת הכולסטרול ובטיחות בשימוש הושגו במחקרים עם נוגדן נוסף כנגד PCSK9,{{כ}} Evolocumab. גם עם נוגדן זה, עדויות ראשוניות מצביעות על פוטנציאל להפחתת הסיכון לאירועים קרדיווסקולריים, שאלה שתקבל מענה בשנים 2018-2017 עם פרסום תוצאות מחקר FOURIER{{כ}} (Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk) במטרה לבחון את היעילות הקרדיווסקולרית של הטיפול בכ־22,000 מטופלים במשך מספר שנים.

===רגולציה (Regulation)===

ביולי 2015 אישר מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA{{כ}} ,Food and Drug Administration) את השימוש ב-Alirocumab בחולים עם היפרכולסטרולמיה משפחתית או עם מחלה טרשתית קרדיווסקולרית קלינית שלא הושגה בה ירידה מספקת של ערכי LDL-C עם אורח חיים בריא ומינון מקסימלי נסבל של סטטינים. גם רשות התרופות האירופאית (EMA{{כ}} ,European Medicines Agency) אישרה את השימוש ב-Alirocumab בספטמבר 2015. הוועדה המייעצת בנושאי תרופות אנדוקרינולוגיות ומטבוליות (EMDAC{{כ}} ,Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee) של ה-FDA המליצה לאשר את הטיפול ב-Evolocumab באפריל 2015. התרופה אכן אושרה על ידי ה- FDA באוגוסט 2015.


[[קובץ:PCSK93.png|מרכז|500 פיקסלים]]

==מענה לצורך קיים==
מעכבי PCSK9 מורידים את רמות הכולסטרול אף בחולים בסיכון גבוה אשר אינם מגיעים ליעדי ה-LDL-C שהוא גורם משמעותי לתחלואה קרדיווסקולרית. לפיכך, התרופות החדשות מקבוצת ה-PCSK9 מהוות תוספת לספקטרום הטיפולי בהיפרכולסטרולמיה ובשורה למטופלים הנמצאים בסיכון גבוה למחלות קרדיווסקולריות שאינם מגיעים לערכי המטרה המומלצים עבורם בעזרת הטיפולים הקיימים כיום.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote> 
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

{{ייחוס|ד"ר רפי ביצור, מרכז שטרסבורנר לליפידים, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל השומר}}


[[קטגוריה: אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]
[[קטגוריה: בריאות הציבור]]
[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה: פנימית]]
[[קטגוריה:פרמקולוגיה]]
[[קטגוריה: קרדיולוגיה]]