כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק מעכבי PCSK9 לטיפול בהיפרכולסטרולמיה - PCSK9 inhibitors for the treatment of hypercholesterolemia
ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.
| מעכבי PCSK9 לטיפול בהיפרכולסטרולמיה | ||
|---|---|---|
| PCSK9 inhibitors for the treatment of Hypercholesterolemia. | ||
| יוצר הערך | ד"ר רפי ביצור | |
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – הפרעה בשומני הדם
עודף כולסטרול כמעלה סיכון לגורם התמותה הראשון בעולם
תחלואה קרדיווסקולרית (CVD ,CardioVascular Disease) היא סיבת המוות המובילה בעולם, כאשר טרשת עורקים (Atherosclerosis) היא התורמת העיקרית לתחלואה זו. הערכות שפורסמו צופות כי עד שנת 2030 ימותו מעל 23 מיליון איש בשנה על רקע תחלואה זו, בעיקר ממחלות לב ושבץ מוחי[1].
היפרליפידמיה (עודף שומני הדם), ובעיקר רמות מוגברות של כולסטרול LDL (LDL-C ,Low Density Lipoprotein - Cholesterol), מהווה את גורם הסיכון העיקרי לתחלואה קרדיווסקולרית טרשתית[1]. מחקרים רבים הדגימו כי ככל שהפחתת רמות LDL-C משמעותית יותר, הירידה בשיעורי התחלואה והתמותה על רקע אירועים קרדיווסקולריים משמעותית יותר, בהתאמה[2].
השקת התרופות ממשפחת הסטטינים לפני כ-25 שנים חוללה מהפכה בטיפול בהיפרכולסטרולמיה והשפיעה באופן דרמטי על התחלואה והתמותה ממחלות לב וכלי דם. תרופות אלו, המפחיתות את רמות ה-LDL-C ומסייעות במניעת הצטברות רובד טרשתי בדפנות כלי הדם, מצמצמות משמעותית את הסיכון לפתח מחלה לב וכלי דם. האפשרויות הקיימות כיום לטיפול בהיפרכולסטרולמיה, הנחיות החברה הישראלית לטרשת עורקים מדגישות את הסטטינים כקו טיפול ראשון בחולים הזקוקים לטיפול תרופתי, על פי הסיכון שלהם לתחלואה קרדיווסקולארית (ראו תמונה 1)[3].
מגבלות הטיפול בסטטינים
חרף יעילותם הגבוהה של הסטטינים בהורדת רמות הליפידים (שומנים) בדם, מטופלים רבים אינם מצליחים להשיג את יעדי ה-LDL-C המומלצים עבורם. נוכח המהלך הפרוגרסיבי של טרשת העורקים אותם מטופלים נמצאים בסיכון לפתח מחלה קרדיווסקולרית. כמו כן, למרות שטיפול אינטנסיבי בסטטינים יכול להפחית רמות LDL-C ביותר מ-50%, לא כל המטופלים מגיבים באופן מיטבי לטיפול זה. בנוסף, ישנה אוכלוסייה משמעותית של חולים שאינם מסוגלים לסבול סטטינים אף במינון נמוך מהמומלץ, עד כדי אי סבילות מוחלטת לסטטינים[4], [5].
בחולים המצויים ברמות סיכון גבוהה או גבוהה מאד לתחלואה קרדיווסקולרית, כאשר טיפול בסטטינים במינון המרבי הנסבל אינו משיג את רמות ה-LDL-C הרצויות, מומלץ להוסיף תרופות נוספות במטרה להוריד את רמות ה-LDL-C [3] לערכים המומלצים. בהיעדר מענה טיפולי יעיל לחולים אלו, גובר הסיכון שלהם להתפתחות מחלות קרדיווסקולריות.
בדומה לעולם המערבי, גם בישראל כ-25% מהאוכלוסייה מעל גיל 45 (כ-1.5 מיליון איש) סובלים מהיפרליפידמיה. על פי דו"ח מדדי איכות רפואת הקהילה שפורסם בשנת 2014, 4% מהאוכלוסייה סווגו כבעלי סיכון גבוה לתחלואה קרדיווסקולארית. מתוכם רק ל-28% רמות LDL-C על פי המומלץ.
צורך בטיפול יעיל עבור חולים בסיכון גבוה
נתונים אלו ממחישים את הצורך לטפל באופן יעיל יותר ברמות ה-LDL-C בחולים הנמצאים בסיכון גבוה לפתח אירועים קרדיווסקולריים ואינם מגיעים לערכי המטרה המומלצים להם.
בקבוצת החולים הנמצאים בסיכון גבוה נכללים אלו הסובלים ממחלת לב (בפרט אלו שחוו אירוע לבבי בעבר) וחולים במחלות כגון סוכרת, יתר לחץ דם ואי ספיקת כליות. קבוצת חולים משמעותית נוספת בסיכון גבוה הינה אנשים הסובלים מהיפרכולסטרולמיה משפחתית (Familial Hypercholesterolemia, FH). FH חינה מחלה גנטית, ששכיחותה מוערכת בכ-1:200, לחולים אלו רמות LDL-C גבוהות מאד (200-400 מ"ג/ד"ל) והם נוטים לסבול כבר מגיל צעיר מאירועים איסכמיים.
ממצאים אלו מצביעים על אפשרות טיפול נוספת להפחתת רמות LDL-C, אשר בהוספתה לטיפול מיטבי בסטטינים, תסייע להפחתה נוספת ברמות LDL-C ואולי אף תוביל להפחתה בסיכון הקרדיווסקולרי בקרב אותם החולים.
מעכבי PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin type 9)
ערך מורחב – PCSK9 או Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9
התווספה דרך לטיפול בהיפרכולסטרולמיה, גם בחולים המוגדרים בסיכון גבוה ולאנשים הסובלים מ- FH, בעקבות פרסום תוצאות מחקרים קליניים בתרופות ביולוגיות מסוג מעכבי PCSK9.
PCSK9 הוא חלבון, אשר לו תפקיד מפתח במנגנון הוויסות והבקרה של רמות ה-LDL-C בדם. חלבון זה מביא לפירוק הקולטנים ל-LDL-C המצויים על פני תאי הכבד, מפחית את כמותם, ובכך מפחית את פינוי חלקיקי ה-LDL-C מהדם.
הסתבר כי לאנשים בעלי וריאציה גנטית המפחיתה את פעילות ה-PCSK9 יש רמות נמוכות של LDL-C וסיכון מופחת משמעותית (עד כדי ירידה של 88% בסיכון) לתחלואה קרדיווסקולרית[6], [7]. ממצא זה הביא לניסיון לפתח תרופות שיעכבו את פעילות ה- PCSK9 ו"יחקו" מצב גנטי זה.
פותחו נוגדנים חד־שבטיים (monoclonal) הנקשרים לחלבון PCSK9 והחוסמים את פעילותו, דהיינו, באמצעות עיכוב הקישור של PCSK9 לקולטן LDL-C, מעוכב פירוק הקולטן ועולה מספר הקולטנים הזמינים לפינוי חלקיקי LDL-C מהדם, ובכך יורדות רמות ה-LDL-C. נוגדנים אלה ניתנים בזריקה תת-עורית בתדירות של פעם בשבועיים עד פעם בחודש.
ההוכחה ליעילות של מעכבי PCSK9 בהורדת רמת LDL-C הודגמה בתכניות נרחבות של מחקרי פאזה 3.
אלירוקומאב (Alirocumab)
בחודש מרץ 2015 פורסמו בכתב העת הרפואי The New England Journal of Medicine תוצאות מחקר ODYSSEY LONG TERM, מחקר פאזה 3 שנמשך 18 חודשים ב- Alirocumab, נוגדן חד שבטי הנקשר לחלבון PCSK9. מחקר זה נועד לבחון את היעילות והבטיחות של Alirocumab בהשוואה לפלצבו בקרב למעלה מ-2,300 חולים הסובלים מהיפרכולסטרולמיה, בעלי סיכון גבוה עד גבוה מאד לתחלואה קרדיווסקולרית (חולים שעברו אירוע לבבי בעבר, סוכרתיים, חולים לאחר שבץ מוחי ועוד) המטופלים בסטטינים במינון המקסימלי הנסבל עם או ללא טיפול נוסף להורדה ליפידים. הוצאות המחקר הצביעו כבר בשבוע ה-24 למחקר כי שימוש ב- Alirocumab הביא להפחתה רמות ה-LDL-C ב-62% מרמת הבסיס. כמו כן, הטיפול ב- Alirocumab הביא כ-81% מהמטופלים לערך המטרה של LDL-C בשבוע ה-24 למחקר (mg/dl70 או mg/dl100 תלוי דרגת הסיכון הקרדיווסקולארי הראשוני). זאת בהשוואה ל־8.5% מהמטופלים בלבד שהגיעו לערך המטרה של LDL-C עם פלצבו (0.0001>P). תוצאת היעד הראשונית של המחקר, הפחתת רמות LDL-C, נשמרה בעקביות מעל 78 שבועות והדגימה את היעילות המתמשכת של Alirocumab שניתן כתוספת לטיפול במינון מקסימלי נסבל בסטטינים.
תופעות הלוואי העיקריות שדווחו במסגרת המחקר היו תופעות דמויות שפעת קלה, נזלת, דלקת גרון ודרכי הנשימה העליונות וכן תופעות מקומיות באזור ההזרקה. שכיחות כאבי השרירים בחולים שטופלו באלירוקומאב הייתה נמוכה, ובמחקרים שבדקו את יעילות הנוגדן במטופלים בעלי אי-סבילות לסטטינים (בעיקר עקב כאבי שרירים) נמצא שרובם סבלו היטב את הטיפול ולא פיתחו באבי שרירים.
ניתוח תוצאות משני (Post-hoc) של האירועים הקרדיווסקולריים המשמעותיים במחקר ה-ODYSSEY LONG TERM מצביע על פוטנציאל של אלירוקומאב להפחית אירועים קרדיווסקולריים. סוגיה זו תוכרע בעוד כשנתיים עם פרסום תוצאות מחקר 0DYSSEY-n OUTCOMES הנערך בעת במטרה לבחון את היעילות הקרדיווםקולרית של הטיפול בב-18,000 מטופלים במשך מס׳ שנים.
אלירוקומאב ניתנת אחת לשבועיים בזריקה תת עורית וב-2 מינונים אפשריים (75 מ"ג, 150 מ"ג). בתכניה המחקר הקליני, שני המעונים של אלירוקומאב הוכיחו ירידה משמעותית ברמות כולסטרול ה-LDL במגוון מטופלים שלא הצליחו להוריד את רמות הכולסטרול LDL שלהם כראוי באמצעות טיפול סטנדרטי בלבד. מרבית המטופלים השיגו את יעדי הכולסטרול LDL עם המינון של ה-75 מ"ג, כתוספת למינון המקסימלי הנסבל של םטטינים.
תוצאות דומות מבחינת הורדת רמת הכולסטרול ובטיחות בשימוש הושגו במחקרים עם נוגדן נוסף כנגד PCSK9, אבולוקומאב (Evoiocumab). גם עם נוגדן זה, עדויות ראשוניות מצביעות על פוטנציאל להפחתת הסיבון לאירועים קרדיווסקולריים, שאלה שתקבל מענה בעוד כשנתיים עם פרסום תוצאות מחקר FOURIER הנערך כעת במטרה לבחון אה היעילות הקרדיווסקולרית של הטיפול בכ־22,000 מטופלים במשך מס' שנים.
רגולציה
ביולי 2015 אישר מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) את השימוש באלירוקומאב (Alirocumab) בחולים עם היפרכולסטרולמיה משפחתית (FH) או מחלה טרשתית קרדיווסקולרית קלינית שלא השיגו ירידה מםפקת של ערכי LDL-C עם אורח חיים בריא ומינון מקסימלי נסבל של סטטינים. גם רשות התרופות האירופאית (EMA) המליצה לאשר את השימוש באלירוקומאב והחלטה סופית צפויה להתקבל בספטמבר. הוועדה המייעצת בנושאי תרופות אנדוקרינולוגיות ומטבוליות (EMDAC) של ה-FDA המליצה לאשר את הטיפול באבולוקומאב, והחלטה בנושא צפויה בחודש אוגוסט.
מענה לצורך קיים
מעכבי PCSK9 מורידים את רמות הכולסטרול אף בחולים בסיכון גבוה אשר אינם מגיעים ליעדי ה- LDL-C שהוא גורם משמעותי לתחלואה קרדיווסקולרית. לפיכך, התרופות החדשות מקבוצת ה-PCSK9 מהוות תוספת לספקטרום הטיפולי בהיפרבולסטרולמיה ובשורה למטופלים הנמצאים בסיכון גבוה למחלות קרדיווסקולריות שאינם מגיעים לערכי המטרה המומלצים עבורם בעזרה הטיפולים הקיימים כיום.
ביבליוגרפיה
- ↑ 1.0 1.1 World Health Organization. World Healths Statistics 2014. online, http://www.who. int/mediacentre/factsheet5/f5317/en/ (12 October 20141
- ↑ 0'Keefe JH et al. Optimal low-density lipoprotein is SO to 70 mg/dl; lower is better and physiologically normalJ Am Coll Cardiol. 2004; 43:2142-6
- ↑ 3.0 3.1 Israeli Atherosclerosis Society 2014 update to the guidelines for treatment of hyperlipidemia, online, http://www.ias.org.il/hyperlipidemia2014.pdf
- ↑ Stone N et al. 2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2014;129(suppl 2
- ↑ Kotseva K etal. EUROASPIRE III: a survey on the lifestyle, risk factors and use of cardioprotective drug therapies in coronary patients from 22 European countries, Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2009;16(2
- ↑ Cohen JC et al. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. NEJM 2006;354:1264-72
- ↑ Benn M et al. PCSK9 R46L, low-density lipoprotein cholesterol levels, and risk of ischemic heart disease: 3 independent studies and meta-analyses. JACC 2010;55:2833-42
קישורים חיצוניים
המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר רפי ביצור, מרכז שטרסבורנר לליפידים, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל השומר