כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק הבדלים בין גרסאות בדף "נגיף קורונה החדש - 2019 - Novel Coronavirus"
| שורה 13: | שורה 13: | ||
{{הרחבה|קורונה}} | {{הרחבה|קורונה}} | ||
{{ראו גם|הנחיות להתמודדות עם תחלואה מנגיף קורונה החדש 2019 - חוזר משרד הבריאות}} | {{ראו גם|הנחיות להתמודדות עם תחלואה מנגיף קורונה החדש 2019 - חוזר משרד הבריאות}} | ||
| − | == | + | ==הקדמה== |
| − | + | נגיפים ממשפחת הקורונה מהווים פתוגנים חשובים בבני אדם ובבעלי חיים. בסוף שנת 2019, זוהה נגיף חדש ממשפחת הקורונה אשר גרם לסדרה של מקרי דלקת ריאות בווהאן, סין. הנגיף התפשט במהירות וגרם למגפה בסין תחילה ובהמשך בעולם כולו. בפברואר 2020, ארגון הבריאות העולמית כינה את הנגיף -SARS-CoV-2 ואת המחלה הנגרמת על ידיו COVID-19. (1) | |
| + | ==וירולוגיה== | ||
| + | נגיף ה-SARS-CoV-2 הינו נגיף RNA מסוג betacoronavirus המקורב לנגיף הקורונה שגרם למגפת ה-SARS. נגיפי הקורונה הדומים ביותר ל-SARS-CoV-2 נמצאו בעטלפים וייתכן והנגיף ההומני עבר לראשונה לבני אדם מעטלפים. הנגיף משתמש בקולטי ACE-2 ובפרוטאז TMPRSS2 על מנת להיכנס לתאים הומניים. (2) | ||
| − | + | ==אפידמיולוגיה== | |
| + | נכון לאוקטובר 2020, ישנם יותר מ-35 מיליון מקרים מואמתים של COVID-19 ברחבי העולם ולמעשה הנגיף הגיע לכלל היבשות בעולם פרט לאנטארקטיקה. דרכי ההעברה של הנגיף טרם בוררו במלואן אך ככל הנראה דרך ההעברה העיקרית הינה מאדם לאדם באמצעות טיפות (droplets) העוברות עד מרחק של כ-2 מטרים. הנגיף משתחרר להפרשות דרכי האוויר כאשר נשא הנגיף משתעל, מתעטש או מדבר עם אדם אחר. האדם האחר שואף את החלקיקים או שהחלקיקים באים במגע עם רקמות מוקוזליות. בנוסף, אם אדם נוגע במשטח המזוהם על ידי טיפות המכילות את הנגיף ולאחר מכן נוגע ברקמות מוקוזליות יכולה להתרחש הדבקה. (3) ישנם דיווחים ספורדיים על כך שהנגיף יכול לעבור גם באוויר באמצעות חלקיקים קטנים יותר מטיפות אך אופן העברה זה שנוי במחלוקת. (4). SARS-CoV-2 נמצא גם בנוזלי גוף שאינם נשימתיים כדוגמת צואה, דם וזרע אך תפקידם של נוזלים אלו בהעברת הנגיף אינו ברור והם ככל הנראה לא מהווים אופן הדבקה משמעותי. (5) | ||
| + | ===השלת הנגיף=== | ||
| + | היכולת של נשא להדביק אנשים מתחילה לפני הופעת תסמינים ומגיע לשיא בתחילת המחלה. הדבקה מעבר ל- 7-10 ימים לאחר הופעת תסמינים ככל הנראה לא מתרחשת באנשים עם מחלה שאינה קשה וללא דיכוי חיסוני. חשוב לציין כי השלת ה-RNA הנגיפי משתנה משמעותית ועולה עם הגיל וחומרת המחלה אך בהחלט תיתכן השלת RNA נגיפי שאינה מדבקת. (6) | ||
| + | ===העברה אסימפטומטית=== | ||
| + | הדבקה בנגיף באמצעות נשאים אסימפטומטיים תועדה במספר רב של מחקרים (7) אך נכון להיום לא ידוע מה התרומה הכוללת של נשאים אסימפטומטיים להתפרצות המגפה. (8) | ||
| + | ==תסמינים== | ||
| + | תסמיני המחלה יופיעו תוך 14 ימים מהחשיפה כאשר ברוב האנשים הופעת התסמינים מתרחשת 4-5 ימים לאחר ההדבקה. התייצגות המחלה העיקרית הינה דלקת ריאות המאופיינת על ידי חום, שיעול, דיספנאה ותסנינים דו-צדדיים בצילום חזה. (9). בנוסף, תוארו תסמינים אחרים ובכלל זה נזלת, מאילגיות, שלשולים והפרעות בחוש הטעם והריח. בדיווח של תסמיני COVID19 ממעל 370,000 מקרים מאומתים נמצאה שכיחות התסמינים הבאה: | ||
| + | שיעול- 50% | ||
| + | חום מעל 38 מעלות- 43% | ||
| + | מיאלגיות- 36% | ||
| + | כאבי ראש- 34% | ||
| + | דיספנאה- 29% | ||
| + | כאבי גרון- 20% | ||
| + | שלשולים- 19% | ||
| + | בחילות והקאות- 12% | ||
| + | אובדן חוש טעם וריח- פחות מ-10%. | ||
| + | חומרת התסמינים הנ"ל יכולה לנוע בין תסמינים קלים לקשים ביותר והמחלה מאופיינת במספר סיבוכים. | ||
| + | ==סיבוכים== | ||
| + | ===כשל נשימתי=== | ||
| + | תסמונת הכשל הנשימתי החריף הינה הסיבוך המשמעותי ביותר המאפיין מחלה קשה ויכולה להופיע זמן קצר לאחר הופעת דיספנאה. מחקר שבוצע בארצות הברית מצא כי התסמונת התפתחה ב-20% מהחולים לאחר זמן חציוני של שמונה ימים וכי 12.3% מהחולים הללו נזקקו להנשמה. (10) | ||
| + | ===סיבוכים קרדיאליים=== | ||
| + | סיבוכים קרדיאליים של COVID-19 כוללים אריתמיות, פגיעה קרדיאלית חריפה ושוק. הפגיעה הקרדיאלית החריפה מתבטאת בעליית טרופונין ושינויים לא ספציפיים באק"ג כדוגמת צניחות והיפוך גלי T באק"ג כתוצאה מנזק למיוציטים. למרות שקיימת פגיעה במיוציטים לא הוכח באופן ישיר כי SARS-CoV-2 גורם למיוקרדיטיס והוא אינו ידוע כנגיף קרדיוטרופי. (11) אריתמיות יכולות להתייצג כסינוס טכיקרדיה, פרפור או רפרוף עליות וטכיקרדיה חדרית מונומורפית או פולימורפית. (12) | ||
| + | ===סיבוכים טרומבואמבוליים=== | ||
| + | טרומבואמבוליזם ורידי ובכלל זה פקקת ורידים עמוקה ותסחיפים ריאתיים הינם נפוצים מאוד בחולי -COVID-19 קשים ונצפו בכשליש מהחולים המאושפזים בטיפול נמרץ גם כאשר החולים קיבלו אנטיקואגולציה מניעתית. גורמי סיכון לפתח סיבוכים טרומבואמבוליים כוללים גיל מבוגר, מין זכר, מוצא היספני, מחלת לב כלילית, אוטם קודם בשריר הלב ורמות D-DIMER מעל 500 ננוגרם למיליליטר בזמן ההתייצגות לבית חולים. בנוסף, נמצא כי טרומבואמבוליזם בחולי COVID-19 קשור בסיכון מוגבר לתמותה. (13) | ||
| + | ===סיבוכים דלקתיים=== | ||
| + | חלק מחולי ה-COVID19 הקשים יתייצגו עם ממצאים מעבדתיים המעידים על תגובה דלקתית קשה: רמות D-DIMER ופריטין גבוהות ועליה בציטוקינים פרו-דלקתיים. ממצאים אלו קשורים בסיכון מוגבר לתמותה. (14) | ||
| + | ===סיבוכים נוירולוגיים=== | ||
| + | אנצפלופתיה הינה נפוצה בקרב חולים מאושפזים עם COVID19 ונגרמת כתוצאה ממשלב סיבות ובכלל זה היפוקסיה, כשל רב-איברי והשפעה של תרופות. שבץ הינו מצב יחסית נדיר ב-COVID19 ותואר בכ-0.4-2.7% מהחולים המאושפזים. לרוב השבץ יתרחש כשבוע עד שלושה שבועות מהופעת התסמינים. בנוסף, תוארו מספר מקרים של מחלת גיליאן-ברה בקרב חולי COVID-19. רוב החולים שפיתחו גיליאן ברה- פיתחו חולשת גפיים דיסטלית אשר התקדמה פרוקסימלית במשך 1-4 ימים. משך הזמן בין תחילת תסמיני COVID-19 להופעת תסמיני גיליאן ברה היה 5-10 ימים, דומה לנגיפים אחרים הגורמים לגיליאן ברה (15,16,17) | ||
| − | + | ||
| + | ===זיהומים משניים=== | ||
| + | זיהומים משניים אינם מהווים ממצא נפוץ במחלת COVID-19. במאמר סקירה של תשעה מחקרים שרובם בוצעו בסין נמצא כי השיעור של זיהומים בקטריאליים או פטרייתיים צולבים היה 8%. זיהומים אלו כללו בעיקר זיהומים נשימתיים ובקטרמיה. (18) | ||
| + | ==ממצאים מעבדתיים== | ||
| + | הממצאים המעבדתיים הנפוצים ב-COVID19 כוללים לימפופניה, עליה ברמות אמינוטרנספרזות, LDH (lactate dehydrogenase), פריטין, CRP ושקיעת דם ובנוסף, דיסרגולציה של מנגנון הקרישה. שינויים בתפקודי קרישה כוללים הארכה קלה של PT או PTT, ספירת טסיות מוגברת קלות, עליה בפיברינוגן, עליה ב-D-DIMER, עליה בפעילות פקטורי הקרישה VIII ו-וון ויליברנד. לימפופניה הינה נפוצה במיוחד למרות שבתחילת המחלה, ספירת הדם הכוללת יכולה להיות דווקא גבוהה. במחקר שבוצע בקרב 393 חולים מאושפזים בניו יורק נמצא כי ל-90% מהם הייתה ספירת לימפוציטים הקטנה מ-1500 תאים למיקרוליטר בעוד ש-15% התייצגו עם לויקוציטוזיס של מעל 10000 תאים למיקרוליטר ו-15% נוספים התייצגו עם לויקופניה של מתחת ל-4000 תאים למיקרוליטר. חולים רבים המאושפזים בטיפול נמרץ יתייצגו עם עליה ברמות פרו-קלציטונין. (19,20) | ||
| + | ==ממצאים רדיולוגיים== | ||
| + | למרות שבתחילת המחלה לרוב צילומי חזה יהיו תקינים בהמשך לעיתים קרובות יתפתחו קונסולידציות והצללות זכוכית מט עם פיזור דו-צדדי, פריפרי ובחלקים התחתונים של הריאות. המחלה הרדיולוגית מתקדמת יחד עם המחלה הקלינית ומגיעה לשיא לאחר 10-12 ימים מתחילת התסמינים. (21) | ||
| + | למרות שבדיקת טומוגרפיה ממוחשבת רגישה יותר מצילום חזה לאבחנת COVID-19, לא תוארו ממצאים ב-CT אשר יכולים לאבחן או לשלול באופן מחלת COVID-19. הממצאים הנפוצים הינם הצללות זכוכית מט (83%) והצללות זכוכית מט עם קונסולידציות (58%) (22) | ||
| + | ==אבחנה== | ||
| + | יש לשקול את האפשרות של COVID19 בחולים אשר מתייצגים עם חומים ו/או תסמינים נשימתיים חדשים כדוגמת שיעול וקוצר נשימה. בנוסף, יש לחשוד ב-COVID19 בחולים עם מחלה קשה של דרכי האוויר התחתונות ללא מקור ברור. למרות שאין תסמינים קליניים אשר מאפשרים להבדיל בוודאות בין COVID19 לבין תחלואה הנגרמת על ידי נגיפים נשימתיים אחרים, ל-COVID19 ישנם מספר מאפיינים הדורשים רמת חשד קליני גבוהה יותר: ההתפתחות של דיספנאה מספר ימים לאחר תחילת תסמינים הינה סוגסטיבית לCOVID-19. בנוסף, יש לחשוד במחלה בחולים המתייצגים עם סיבוכים חוץ-נשימתיים כדוגמת פגיעה מיוקרדיאלית, שבץ איסכמי ואירועים טרומבואמבוליים ודלקתיים אחרים. (23) | ||
| + | במידה וניתן, יש לבצע בדיקות מעבדתיות לאבחון COVID19 לכל חולה אשר מעלה חשד קליני. הבדיקה האבחנתית הנפוצה ביותר הינה בדיקת RT-PCR (real time polymerase chain reaction) שמזהה RNA של נגיף ה-SARS-CoV-2 בדרכי האוויר העליונות. איסוף הבדיקה יכול להתבצע באמצעות מטוש משני הנחיריים וחלקו האחורי של האורופרינקס. לרוב בדיקה חיובית הינה אבחנתית ל-COVID-19 ואין צורך בבדיקות הוספות. בדיקה שלילית הינה מספקת ברוב האנשים לשלילת המחלה אך בדיקות false negative תוארו במחקרים רבים ובמידה והחשד הקליני ל-COVID-19 הינו גבוה יש צורך בבדיקה נוספת 24-48 שעות לאחר הבדיקה ראשונית. בחולים עם מחלה של דרכי האוויר התחתונות ניתן לקחת דגימה מהפרשות דרכי האוויר התחתונות באמצעות שאיבת הפרשות או שטיפת ברונכוסים (bronchoalveolar lavage). (24) | ||
| + | קיימות בדיקות אשר מזהות אנטיגנים ויראליים של SARS-CoV-2. בדיקות אלו מבוצעות באופן מהיר אך הנתונים לגבי יעילותן מוגבלות והן לרוב פחות רגישות מבדיקות המזהות RNA נגיפי. בדיקה אנטיגנית שלילית אינה שוללת מחלת COVID-19 ודורשת בדיקת RNA במידה והחשד הקליני גבוה. (25) | ||
| + | בדיקות סרולוגיות יכולות לשמש לזיהוי אנשים אשר נבדקו בעבר ב-SARS-CoV-2 ומטופלים עם זיהום פעיל ותסמינים ב-3-4 השבועות לפני ביצוע הבדיקה. לאור העובדה כי הבדיקה הסרולוגית הינה פחות ראקטיבית בימים ובשבועות הראשונים לזיהום הינה מהווה חלק מהבדיקות האבחנתיות בשלב האקוטי של המחלה. | ||
| + | הדבקה מחודשת | ||
| + | אבחנה של הדבקה מחודשת הינה קשה ולא יכולה להתבסס על בדיקת RNA בלבד לאור העובדה שהשלת RNA אינה בהכרח מעידה על הדבקה מחודשת. מאפיינים המגבירים את החשד להדבקה מחודשת כוללים זמן ממושך יותר מההדבקה ראשונית, עומס ויראלי גבוה בבדיקה חוזרת ורמות IgG לא מדידות בבדיקת סרולוגיה. ה-CDC בארצות הברית ממליץ על הבדיקות הבאות לאבחון הדבקה חוזרת: בדיקת RNA חיובית 90 ימים ויותר מההדבקה הראשונית ללא תלות בתסמינים או בדיקת RNA חיובית חוזרת 45-89 ימים לאחר ההדבקה הראשונית ותסמיני COVID-19. (26) | ||
| + | ==ניהול וטיפול== | ||
| + | ===שיקולים כלליים בטיפול ב-COVI19=== | ||
| + | טיפול אמפירי לשפעת- לאור העובדה כי ישנו קושי להבדיל בין תסמיני COVID19 לשפעת מומלץ לתת טיפול אמפירי לחולים מאושפזים בעונת השפעת. במידה והבדיקה המולקולרית לשפעת שלילית יש להפסיק את הטיפול. (27) | ||
| + | טיפול אמפירי לדלקת ריאות חיידקית- במידה ואבחנת COVID-19 מבוצעת אין צורך במתן טיפול אמפירי לדלקת ריאות חיידקית לאור השיעור הנמוך יחסית של זיהומים צולבים. עם זאת, במידה והאבחנה אינה ברורה ניתן לשקול טיפול אנטיביוטי אמפירי. רצוי לקחת תרביות כיח על מנת להתאים את הטיפול המיטבי. | ||
| + | מניעת טרומבואמבוליזם ורידי- הפתוגנזה של היפרקואגלביליות ב-COVID19 טרם בוררה דיה אך ככל הנראה קשורה בחדירה של הנגיף לתאי אנדותל והרס של תאים אלה. בנוסף, ייתכן והנגיף גורם למוות של נויטרופילים המשחררים את החומר הפרו-טרומבוטי neutrophil extracellular trap. יש לתת אנטיקואגלציה מניעתית לכל החולים המאושפזים עם COVID19 לאור השיעור הגבוהה של טרומבואמבוליזם בקרב חולים אלה. (28) | ||
| + | רצוי להימנע מביצוע אינהלציות ולהשתמש במקום במשאפים על מנת להפחית את הארוסוליזציה של הנגיף. | ||
| + | ===טיפולים ספציפיים כנגד COVID19=== | ||
| + | דקסמתזון- מספר מטה-אנליזות הדגימו את היעילות של דקסמתזון בחולי COVID-19. השימוש בדקסמתזון מומלץ לכל חולי ה-COVID19 אשר מקבלים תמיכת חמצן ולכל החולים המונשמים. דקסמתזון ניתן במינון 6 מ"ג ב משך עשרה ימים או עד שחרור המטופל מבית החולים (הקצר מבניהם). השימוש בדקסמתזון אינו מומלץ לטיפול ב-COVID19 קלה או בינונית בחולים אשר אינם מקבלים תמיכת חמצן. יש לנתר את החולים המקבלים דקסמתזון להתפתחות תופעות לוואי כדוגמת היפרגליקמיה וזיהומים חיידקיים ופטרייתיים. (29) | ||
| + | רמדסיביר- רמדסיביר הינה תרופה בעלת פעילות כנגד SARS-CoV-2 in vitro, אשר אושרה לשימוש בארצות הברית בכלל החולים מגיל 12 שנים ומעלה ללא תלות בחומרת המחלה. המינון המומלץ הינו 200 מ"ג תוך ורידית ביום הראשון ולאחר מכן 100 מ"ג פעם ביום למשך ארבעה ימים נוספים. במידה ואין תגובה קלינית ניתן להאריך את הטיפול בחמישה ימים נוספים. עם זאת, ממצאים ממחקרים מראים כי רמדסיביר יעילה בעיקר בחולי COVID-19 קשים אשר לא זקוקים להנשמה או תמיכת חמצן בזרם גבוה (High flow). (30) | ||
| + | פלזמה מחולים מחלימים- פלזמה מחולי COVID19 אשר החלימו מהווה אפשרות טיפולית בחולי COVID19 מאושפזים. הפלזמה מעניקה חיסוניות מבוססת נוגדנים אשר מסייעת לסילוק הנגיף. למרות שטיפול זה קיבל אישור חירום של ה-FDA הראיות המחקריות אשר בחנו את יעילותו אינן חד משמעיות וישנם מספר מחקרים פעילים ברחבי העולם אשר ממשיכים לבחון את השימוש בפלזמה מחולים מחלימים. (31) | ||
| + | מעכבי מסלול IL-6 והידרוקסיכלורוקווין- למרות דיווחים ראשוניים על יעילותם של טיפולים אלה, מחקרים לא הצליחו להוכיח כי מעכבי מסלול IL-6 והידרוקסיכלורוקווין יעילים בהפחתת תמותה או תוצאים קליניים שליליים. (32,33) | ||
| + | ==מניעה== | ||
| + | לאור העובדה כי COVID19 עובר במגע טיפתי מומלץ לנקוט בצעדים הבאים על מנת להפחית את הסיכון להדבקה: | ||
| + | - שטיפת ידיים יסודית, במיוחד לאחר מגע עם משטחים באזורים ציבוריים. במקום שטיפה ניתן להשתמש בג'יל חיטוי עם 60% אלכוהול לפחות אם אין לכלוך גלויי על הידיים. | ||
| + | - חבישת מסכה על האף והפנים | ||
| + | - המנעות ממגע עם הפנים ובפרט עם העיניים, האף והפה | ||
| + | - אוורור מספק של אזורים סגורים | ||
| + | - ריחוק חברתי- יש לנסות ולהפחית מגעים חברתיים ובמידת האפשר לשמור על מרחק של לפחות 2 מטרים מאנשים אחרים. (34) | ||
| + | חיסונים | ||
| + | ישנו מספר של חיסונים אשר נמצאים בשלבי פיתוח שונים ברחבי העולם. חיסונים אלה מבוססים על חומצות גרעין, וקטורים ויראליים וחלבונים ויראליים אשר עברו אינאקטיבציה או רקומבינציה. לחיסונים מאפייני בטיחות, אימונוגניות, וייצור שונים. מספר חיסונים נמצאו כמעודדים קשירה של נוגדנים, תגובת תאי T וניטרול נגיפי בנסיינים בריאים בני פחות מ-55-60 שנים. חיסונים אלה כוללים את זה של חברת אסטרה-זנקה ואוניבריסטת אוקספורד, חברת מודרנה, חברת פייזר וחיסון המפותח במכון הביולוגי בישראל ניתן למצוא פירוט מלא של החיסונים באתר הבית של ארגון הבריאות העולמי. (35) | ||
| + | ==גל שני של תחלואה== | ||
| + | בעוד שמספר מקרי ה-COVID-19 נמצא בנסיגה ברחבי העולם, אזורים אחרים חווים עליה ניכרת בתחלואה. עלייה זו מיוחסת ככל הנראה לעובדה כי לאחר הגל הראשון, חלה הפחתה במגבלות החברתיות והעסקיות אשר הוטלו על האוכלוסייה. הפחתה זו גורמת לעלייה במפגשים חברתיים ובהעברת הנגיף. לאור הזמן העובר בין הדבקה להופעת תסמינים והעברת הנגיף לנשאים נוספים לעיתים קרובות התוצאות של הפחתת המגבלות על האוכלוסייה מתחילה לתת את אותותיה רק לאחר כשבועיים-שלוש ומגיעה לשיא אף 8-9 שבועות לאחר הסרת ההגבלות. (36) | ||
| + | נכון לסוף אוקטובר 2020, נשבר שיא תחלואה עולמי עם אבחונם של מעל חצי מיליון חולי COVID19 חדשים. מדינות המהוות מוקדי תחלואה משמעותיים הינן הודו, צרפת, ארצות הברית, גרמניה, איטליה ופולין. (37) | ||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | + | ציטוטים: | |
| − | + | 1. World Health Organization. Director-General's remarks at the media briefing on 2019-nCoV on 11 February 2020. http://www.who.int/dg/speeches/detail/who-director-general-s-remarks-at-the-media-briefing-on-2019-ncov-on-11-february-2020 (Accessed on February 12, 2020). | |
| − | + | 2. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S, Schiergens TS, Herrler G, Wu NH, Nitsche A, Müller MA, Drosten C, Pöhlmann S SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell. 2020;181(2):271. Epub 2020 Mar 5. | |
| − | + | 3. Meyerowitz EA, Richterman A, Gandhi RT, Sax PE. Transmission of SARS-CoV-2: A Review of Viral, Host, and Environmental Factors. Ann Intern Med. 2020; doi: 10.7326/M20-5008 | |
| − | + | 4. Klompas M, Baker MA, Rhee C Airborne Transmission of SARS-CoV-2: Theoretical Considerations and Available Evidence. JAMA. 2020; doi: 10.1001/jama.2020.12458 | |
| − | + | 5. Report of the WHO-China Joint Mission on Coronavirus DIsease 2019 (COVID-2019). February 16-24, 2020. http://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/who-china-joint-mission-on-covid-19-final-report.pdf (Accessed on March 04, 2020). | |
| − | + | 6. Mancuso P, Venturelli F, Vicentini M, Perilli C, Larosa E, Bisaccia E, Bedeschi E, Zerbini A, Rossi PG Temporal profile and determinants of viral shedding and of viral clearance confirmation on nasopharyngeal swabs from SARS-CoV-2-positive subjects: a population-based prospective cohort study in Reggio Emilia, Italy. BMJ Open. 2020;10(8):e040380. Epub 2020 Sep 2. | |
| − | + | 7. Rothe C, Schunk M, Sothmann P, Bretzel G, Froeschl G, Wallrauch C, Zimmer T, Thiel V, Janke C, Guggemos W, Seilmaier M, Drosten C, Vollmar P, Zwirglmaier K, Zange S, Wölfel R, Hoelscher M. Transmission of 2019-nCoV Infection from an Asymptomatic Contact in Germany. N Engl J Med. 2020;382(10):970. Epub 2020 Jan 30. | |
| − | + | 8. Wei WE, Li Z, Chiew CJ, Yong SE, Toh MP, Lee VJ. Presymptomatic Transmission of SARS-CoV-2 - Singapore, January 23-March 16, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020;69(14):411. Epub 2020 Apr 10. | |
| − | + | 9. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, Liang WH, Ou CQ, He JX, Liu L, Shan H, Lei CL, Hui DSC, Du B, Li LJ, Zeng G, Yuen KY, Chen RC, Tang CL, Wang T, Chen PY, Xiang J, Li SY, Wang JL, Liang ZJ, Peng YX, Wei L, Liu Y, Hu YH, Peng P, Wang JM, Liu JY, Chen Z, Li G, Zheng ZJ, Qiu SQ, Luo J, Ye CJ, Zhu SY, Zhong NS, China Medical Treatment Expert Group for Covid-19 Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020;382(18):1708. Epub 2020 Feb 28. | |
| − | + | 10. Stokes EK, Zambrano LD, Anderson KN, Marder EP, Raz KM, El Burai Felix S, Tie Y, Fullerton KE. Coronavirus Disease 2019 Case Surveillance - United States, January 22-May 30, 2020. | |
| − | + | MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020;69(24):759. Epub 2020 Jun 19. | |
| − | + | 11. Shi S, Qin M, Shen B, Cai Y, Liu T, Yang F, Gong W, Liu X, Liang J, Zhao Q, Huang H, Yang B, Huang C Association of Cardiac Injury With Mortality in Hospitalized Patients With COVID-19 in Wuhan, China JAMA Cardiol. 2020;5(7):802. | |
| − | + | 12. Giudicessi JR, Noseworthy PA, Friedman PA, et al Urgent guidance for navigating and circumventing the QTc prolonging and torsadogenic potential of possible pharmacotherapies for COVID-19 Mayo Clin Proc. 2020; | |
| − | + | 13. Bilaloglu S, Aphinyanaphongs Y, Jones S, Iturrate E, Hochman J, Berger JS | |
| − | + | Thrombosis in Hospitalized Patients With COVID-19 in a New York City Health System. | |
| − | + | JAMA. 2020;324(8):799. | |
| − | + | 14. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, Zhang L, Fan G, Xu J, Gu X, Cheng Z, Yu T, Xia J, Wei Y, Wu W, Xie X, Yin W, Li H, Liu M, Xiao Y, Gao H, Guo L, Xie J, Wang G, Jiang R, Gao Z, Jin Q, Wang J, Cao B. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;395(10223):497. Epub 2020 Jan 24. | |
| − | + | 15. Rawson TM, Moore LSP, Zhu N, Ranganathan N, Skolimowska K, Gilchrist M, Satta G, Cooke G, Holmes A Bacterial and fungal co-infection in individuals with coronavirus: A rapid review to support COVID-19 antimicrobial prescribing. Clin Infect Dis. 2020; | |
| − | + | 16. Wang D, Hu B, Hu C, Zhu F, Liu X, Zhang J, Wang B, Xiang H, Cheng Z, Xiong Y, Zhao Y, Li Y, Wang X, Peng Z. clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China. JAMA. 2020;323(11):1061. | |
| − | + | 17. Goyal P, Choi JJ, Pinheiro LC, Schenck EJ, Chen R, Jabri A, Satlin MJ, Campion TR Jr, Nahid M, Ringel JB, Hoffman KL, Alshak MN, Li HA, Wehmeyer GT, Rajan M, Reshetnyak E, Hupert N, Horn EM, Martinez FJ, Gulick RM, Safford MM Clinical Characteristics of Covid-19 in New York City. Clinical Characteristics of Covid-19 in New York City. | |
| − | + | 18. Wong HYF, Lam HYS, Fong AH, Leung ST, Chin TW, Lo CSY, Lui MM, Lee JCY, Chiu KW, Chung TW, Lee EYP, Wan EYF, Hung IFN, Lam TPW, Kuo MD, Ng MY Frequency and Distribution of Chest Radiographic Findings in Patients Positive for COVID-19. Radiology. 2020;296(2):E72. Epub 2020 Mar 27. | |
| − | + | 19. Bao C, Liu X, Zhang H, Li Y, Liu J. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) CT Findings: A Systematic Review and Meta-analysis. J Am Coll Radiol. 2020;17(6):701. Epub 2020 Mar 25. | |
| − | + | 20. Tostmann A, Bradley J, Bousema T, Yiek WK, Holwerda M, Bleeker-Rovers C, Ten Oever J, Meijer C, Rahamat-Langendoen J, Hopman J, van der Geest-Blankert N, Wertheim H. Euro Surveill. 2020;25(16). | |
| − | + | 21. Centers for Disease Control and Prevention. Interim Guidelines for Collecting, Handling, and Testing Clinical Specimens from Persons Under Investigation (PUIs) for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). https://www-cdc-gov.kaplan-ez.medlcp.tau.ac.il/coronavirus/2019-nCoV/lab/guidelines-clinical-specimens.html (Accessed on October 15, 2020). | |
| − | + | 22. Fang FC, Naccache SN, Greninger AL The Laboratory Diagnosis of COVID-19-- Frequently-Asked Questions. Clin Infect Dis. 2020; 32511679 | |
| − | + | 23. Investigative Criteria for Suspected Cases of SARS-CoV-2 Reinfection (ICR). https://www-cdc-gov.kaplan-ez.medlcp.tau.ac.il/coronavirus/2019-ncov/php/invest-criteria.html (Accessed on October 29, 2020). | |
| − | + | 24. National Institutes of Health. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. https://covid19treatmentguidelines-nih-gov.kaplan-ez.medlcp.tau.ac.il/ (Accessed on October 26, 2020). | |
| − | + | 25. Thachil J, Tang N, Gando S, Falanga A, Cattaneo M, Levi M, Clark C, Iba T. ISTH interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID-19. J Thromb Haemost. 2020;18(5):1023. Epub 2020 Apr 27. | |
| − | + | 26. Lamontagne F, Agoritsas T, Macdonald H, Leo YS, Diaz J, Agarwal A, Appiah JA, Arabi Y, Blumberg L, Calfee CS, Cao B, Cecconi M, Cooke G, Dunning J, Geduld H, Gee P, Manai H, Hui DS, Kanda S, Kawano-Dourado L, Kim YJ, Kissoon N, Kwizera A, Laake JH, Machado FR, Qadir N, Sarin R, Shen Y, Zeng L, Brignardello-Petersen R, Lytvyn L, Siemieniuk R, Zeraatkar D, Bartoszko J, Ge L, Maguire B, Rochwerg B, Guyatt G, Vandvik PO. A living WHO guideline on drugs for covid-19. BMJ. 2020;370:m3379. Epub 2020 Sep 4. | |
| − | + | 27. Wang Y, Zhang D, Du G, Du R, Zhao J, Jin Y, Fu S, Gao L, Cheng Z, Lu Q, Hu Y, Luo G, Wang K, Lu Y, Li H, Wang S, Ruan S, Yang C, Mei C, Wang Y, Ding D, Wu F, Tang X, Ye X, Ye Y, Liu B, Yang J, Yin W, Wang A, Fan G, Zhou F, Liu Z, Gu X, Xu J, Shang L, Zhang Y, Cao L, Guo T, Wan Y, Qin H, Jiang Y, Jaki T, Hayden FG, Horby PW, Cao B, Wang C. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet. 2020;395(10236):1569. Epub 2020 Apr 29. | |
| − | + | 28. US Food and Drug Administration. Emergency use authorization for convalescent plasma. August 23, 2020 https://www.fda.gov/media/141477/download (Accessed on August 24, 2020). | |
| − | + | 29. Stone JH, Frigault MJ, Serling-Boyd NJ, Fernandes AD, Harvey L, Foulkes AS, Horick NK, Healy BC, Shah R, Bensaci AM, Woolley AE, Nikiforow S, Lin N, Sagar M, Schrager H, Huckins DS, Axelrod M, Pincus MD, Fleisher J, Sacks CA, Dougan M, North CM, Halvorsen YD, Thurber TK, Dagher Z, Scherer A, Wallwork RS, Kim AY, Schoenfeld S, Sen P, Neilan TG, Perugino CA, Unizony SH, Collier DS, Matza MA, Yinh JM, Bowman KA, Meyerowitz E, Zafar A, Drobni ZD, Bolster MB, Kohler M, D'Silva KM, Dau J, Lockwood MM, Cubbison C, Weber BN, Mansour MK, BACC Bay Tocilizumab Trial Investigators. Efficacy of Tocilizumab in Patients Hospitalized with Covid-19. N Engl J Med. 2020; | |
| − | + | 30. US FDA. Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Revokes Emergency Use Authorization for Chloroquine and Hydroxychloroquine. June 15, 2020. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-revokes-emergency-use-authorization-chloroquine-and (Accessed on June 16, 2020). | |
| − | + | 31. Centers for Disease Control and Prevention. Considerations for Wearing Masks: Help Slow the Spread of COVID-19 https://www-cdc-gov.kaplan-ez.medlcp.tau.ac.il/coronavirus/2019-ncov/prevent-getting-sick/cloth-face-cover.html (Accessed on August 12, 2020). | |
| − | + | 32. https://www.who.int/publications/m/item/draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines | |
| − | + | 33. https://www.hopkinsmedicine.org/health/conditions-and-diseases/coronavirus/first-and-second-waves-of-coronavirus | |
| − | + | 34. https://davidson.weizmann.ac.il/online/sciencenews/%D7%94%D7%AA%D7%A4%D7%A8%D7%A6%D7%95%D7%AA-%D7%94%D7%A7%D7%95%D7%A8%D7%95%D7%A0%D7%94-%D7%A2%D7%93%D7%9B%D7%95%D7%A0%D7%99%D7%9D-%D7%90%D7%97%D7%A8%D7%95%D7%A0%D7%99%D7%9D | |
| − | + | 35. Zhao H, Shen D, Zhou H, Liu J, Chen S Guillain-Barrésyndrome associated with SARS-CoV-2 infection: causality or coincidence? Lancet Neurol. 2020;19(5):383. Epub 2020 Apr 1. | |
| − | + | 36. Mao L, Jin H, Wang M, Hu Y, Chen S, He Q, Chang J, Hong C, Zhou Y, Wang D, Miao X, Li Y, Hu B. Neurologic Manifestations of Hospitalized Patients With Coronavirus Disease 2019 in Wuhan, China. JAMA Neurol. 2020;77(6):683. | |
| − | + | 37. Helms J, Kremer S, Merdji H, Clere-Jehl R, Schenck M, Kummerlen C, Collange O, Boulay C, Fafi-Kremer S, Ohana M, Anheim M, Meziani F. Neurologic Features in Severe SARS-CoV-2 Infection. N Engl J Med. 2020;382(23):2268. Epub 2020 Apr 15. | |
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | ( | ||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
*[https://www.health.gov.il/Subjects/disease/corona/Pages/default.aspx נגיף קורונה החדש, באתר משרד הבריאות] | *[https://www.health.gov.il/Subjects/disease/corona/Pages/default.aspx נגיף קורונה החדש, באתר משרד הבריאות] | ||
[[קטגוריה:בריאות הציבור]] | [[קטגוריה:בריאות הציבור]] | ||
[[קטגוריה:זיהומיות]] | [[קטגוריה:זיהומיות]] | ||
גרסה מ־10:51, 5 בנובמבר 2020
| נגיף קורונה החדש - 2019 | ||
|---|---|---|
| 2019 - Novel Coronavirus | ||
| ||
| שמות נוספים | SARS-CoV-2 COVID-19 |
|
| יוצר הערך | ד"ר איתן ישראלי וד"ר אורית קרני-רחקוביץ' | |
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – קורונה
ראו גם – הנחיות להתמודדות עם תחלואה מנגיף קורונה החדש 2019 - חוזר משרד הבריאות
הקדמה
נגיפים ממשפחת הקורונה מהווים פתוגנים חשובים בבני אדם ובבעלי חיים. בסוף שנת 2019, זוהה נגיף חדש ממשפחת הקורונה אשר גרם לסדרה של מקרי דלקת ריאות בווהאן, סין. הנגיף התפשט במהירות וגרם למגפה בסין תחילה ובהמשך בעולם כולו. בפברואר 2020, ארגון הבריאות העולמית כינה את הנגיף -SARS-CoV-2 ואת המחלה הנגרמת על ידיו COVID-19. (1)
וירולוגיה
נגיף ה-SARS-CoV-2 הינו נגיף RNA מסוג betacoronavirus המקורב לנגיף הקורונה שגרם למגפת ה-SARS. נגיפי הקורונה הדומים ביותר ל-SARS-CoV-2 נמצאו בעטלפים וייתכן והנגיף ההומני עבר לראשונה לבני אדם מעטלפים. הנגיף משתמש בקולטי ACE-2 ובפרוטאז TMPRSS2 על מנת להיכנס לתאים הומניים. (2)
אפידמיולוגיה
נכון לאוקטובר 2020, ישנם יותר מ-35 מיליון מקרים מואמתים של COVID-19 ברחבי העולם ולמעשה הנגיף הגיע לכלל היבשות בעולם פרט לאנטארקטיקה. דרכי ההעברה של הנגיף טרם בוררו במלואן אך ככל הנראה דרך ההעברה העיקרית הינה מאדם לאדם באמצעות טיפות (droplets) העוברות עד מרחק של כ-2 מטרים. הנגיף משתחרר להפרשות דרכי האוויר כאשר נשא הנגיף משתעל, מתעטש או מדבר עם אדם אחר. האדם האחר שואף את החלקיקים או שהחלקיקים באים במגע עם רקמות מוקוזליות. בנוסף, אם אדם נוגע במשטח המזוהם על ידי טיפות המכילות את הנגיף ולאחר מכן נוגע ברקמות מוקוזליות יכולה להתרחש הדבקה. (3) ישנם דיווחים ספורדיים על כך שהנגיף יכול לעבור גם באוויר באמצעות חלקיקים קטנים יותר מטיפות אך אופן העברה זה שנוי במחלוקת. (4). SARS-CoV-2 נמצא גם בנוזלי גוף שאינם נשימתיים כדוגמת צואה, דם וזרע אך תפקידם של נוזלים אלו בהעברת הנגיף אינו ברור והם ככל הנראה לא מהווים אופן הדבקה משמעותי. (5)
השלת הנגיף
היכולת של נשא להדביק אנשים מתחילה לפני הופעת תסמינים ומגיע לשיא בתחילת המחלה. הדבקה מעבר ל- 7-10 ימים לאחר הופעת תסמינים ככל הנראה לא מתרחשת באנשים עם מחלה שאינה קשה וללא דיכוי חיסוני. חשוב לציין כי השלת ה-RNA הנגיפי משתנה משמעותית ועולה עם הגיל וחומרת המחלה אך בהחלט תיתכן השלת RNA נגיפי שאינה מדבקת. (6)
העברה אסימפטומטית
הדבקה בנגיף באמצעות נשאים אסימפטומטיים תועדה במספר רב של מחקרים (7) אך נכון להיום לא ידוע מה התרומה הכוללת של נשאים אסימפטומטיים להתפרצות המגפה. (8)
תסמינים
תסמיני המחלה יופיעו תוך 14 ימים מהחשיפה כאשר ברוב האנשים הופעת התסמינים מתרחשת 4-5 ימים לאחר ההדבקה. התייצגות המחלה העיקרית הינה דלקת ריאות המאופיינת על ידי חום, שיעול, דיספנאה ותסנינים דו-צדדיים בצילום חזה. (9). בנוסף, תוארו תסמינים אחרים ובכלל זה נזלת, מאילגיות, שלשולים והפרעות בחוש הטעם והריח. בדיווח של תסמיני COVID19 ממעל 370,000 מקרים מאומתים נמצאה שכיחות התסמינים הבאה: שיעול- 50% חום מעל 38 מעלות- 43% מיאלגיות- 36% כאבי ראש- 34% דיספנאה- 29% כאבי גרון- 20% שלשולים- 19% בחילות והקאות- 12% אובדן חוש טעם וריח- פחות מ-10%. חומרת התסמינים הנ"ל יכולה לנוע בין תסמינים קלים לקשים ביותר והמחלה מאופיינת במספר סיבוכים.
סיבוכים
כשל נשימתי
תסמונת הכשל הנשימתי החריף הינה הסיבוך המשמעותי ביותר המאפיין מחלה קשה ויכולה להופיע זמן קצר לאחר הופעת דיספנאה. מחקר שבוצע בארצות הברית מצא כי התסמונת התפתחה ב-20% מהחולים לאחר זמן חציוני של שמונה ימים וכי 12.3% מהחולים הללו נזקקו להנשמה. (10)
סיבוכים קרדיאליים
סיבוכים קרדיאליים של COVID-19 כוללים אריתמיות, פגיעה קרדיאלית חריפה ושוק. הפגיעה הקרדיאלית החריפה מתבטאת בעליית טרופונין ושינויים לא ספציפיים באק"ג כדוגמת צניחות והיפוך גלי T באק"ג כתוצאה מנזק למיוציטים. למרות שקיימת פגיעה במיוציטים לא הוכח באופן ישיר כי SARS-CoV-2 גורם למיוקרדיטיס והוא אינו ידוע כנגיף קרדיוטרופי. (11) אריתמיות יכולות להתייצג כסינוס טכיקרדיה, פרפור או רפרוף עליות וטכיקרדיה חדרית מונומורפית או פולימורפית. (12)
סיבוכים טרומבואמבוליים
טרומבואמבוליזם ורידי ובכלל זה פקקת ורידים עמוקה ותסחיפים ריאתיים הינם נפוצים מאוד בחולי -COVID-19 קשים ונצפו בכשליש מהחולים המאושפזים בטיפול נמרץ גם כאשר החולים קיבלו אנטיקואגולציה מניעתית. גורמי סיכון לפתח סיבוכים טרומבואמבוליים כוללים גיל מבוגר, מין זכר, מוצא היספני, מחלת לב כלילית, אוטם קודם בשריר הלב ורמות D-DIMER מעל 500 ננוגרם למיליליטר בזמן ההתייצגות לבית חולים. בנוסף, נמצא כי טרומבואמבוליזם בחולי COVID-19 קשור בסיכון מוגבר לתמותה. (13)
סיבוכים דלקתיים
חלק מחולי ה-COVID19 הקשים יתייצגו עם ממצאים מעבדתיים המעידים על תגובה דלקתית קשה: רמות D-DIMER ופריטין גבוהות ועליה בציטוקינים פרו-דלקתיים. ממצאים אלו קשורים בסיכון מוגבר לתמותה. (14)
סיבוכים נוירולוגיים
אנצפלופתיה הינה נפוצה בקרב חולים מאושפזים עם COVID19 ונגרמת כתוצאה ממשלב סיבות ובכלל זה היפוקסיה, כשל רב-איברי והשפעה של תרופות. שבץ הינו מצב יחסית נדיר ב-COVID19 ותואר בכ-0.4-2.7% מהחולים המאושפזים. לרוב השבץ יתרחש כשבוע עד שלושה שבועות מהופעת התסמינים. בנוסף, תוארו מספר מקרים של מחלת גיליאן-ברה בקרב חולי COVID-19. רוב החולים שפיתחו גיליאן ברה- פיתחו חולשת גפיים דיסטלית אשר התקדמה פרוקסימלית במשך 1-4 ימים. משך הזמן בין תחילת תסמיני COVID-19 להופעת תסמיני גיליאן ברה היה 5-10 ימים, דומה לנגיפים אחרים הגורמים לגיליאן ברה (15,16,17)
זיהומים משניים
זיהומים משניים אינם מהווים ממצא נפוץ במחלת COVID-19. במאמר סקירה של תשעה מחקרים שרובם בוצעו בסין נמצא כי השיעור של זיהומים בקטריאליים או פטרייתיים צולבים היה 8%. זיהומים אלו כללו בעיקר זיהומים נשימתיים ובקטרמיה. (18)
ממצאים מעבדתיים
הממצאים המעבדתיים הנפוצים ב-COVID19 כוללים לימפופניה, עליה ברמות אמינוטרנספרזות, LDH (lactate dehydrogenase), פריטין, CRP ושקיעת דם ובנוסף, דיסרגולציה של מנגנון הקרישה. שינויים בתפקודי קרישה כוללים הארכה קלה של PT או PTT, ספירת טסיות מוגברת קלות, עליה בפיברינוגן, עליה ב-D-DIMER, עליה בפעילות פקטורי הקרישה VIII ו-וון ויליברנד. לימפופניה הינה נפוצה במיוחד למרות שבתחילת המחלה, ספירת הדם הכוללת יכולה להיות דווקא גבוהה. במחקר שבוצע בקרב 393 חולים מאושפזים בניו יורק נמצא כי ל-90% מהם הייתה ספירת לימפוציטים הקטנה מ-1500 תאים למיקרוליטר בעוד ש-15% התייצגו עם לויקוציטוזיס של מעל 10000 תאים למיקרוליטר ו-15% נוספים התייצגו עם לויקופניה של מתחת ל-4000 תאים למיקרוליטר. חולים רבים המאושפזים בטיפול נמרץ יתייצגו עם עליה ברמות פרו-קלציטונין. (19,20)
ממצאים רדיולוגיים
למרות שבתחילת המחלה לרוב צילומי חזה יהיו תקינים בהמשך לעיתים קרובות יתפתחו קונסולידציות והצללות זכוכית מט עם פיזור דו-צדדי, פריפרי ובחלקים התחתונים של הריאות. המחלה הרדיולוגית מתקדמת יחד עם המחלה הקלינית ומגיעה לשיא לאחר 10-12 ימים מתחילת התסמינים. (21) למרות שבדיקת טומוגרפיה ממוחשבת רגישה יותר מצילום חזה לאבחנת COVID-19, לא תוארו ממצאים ב-CT אשר יכולים לאבחן או לשלול באופן מחלת COVID-19. הממצאים הנפוצים הינם הצללות זכוכית מט (83%) והצללות זכוכית מט עם קונסולידציות (58%) (22)
אבחנה
יש לשקול את האפשרות של COVID19 בחולים אשר מתייצגים עם חומים ו/או תסמינים נשימתיים חדשים כדוגמת שיעול וקוצר נשימה. בנוסף, יש לחשוד ב-COVID19 בחולים עם מחלה קשה של דרכי האוויר התחתונות ללא מקור ברור. למרות שאין תסמינים קליניים אשר מאפשרים להבדיל בוודאות בין COVID19 לבין תחלואה הנגרמת על ידי נגיפים נשימתיים אחרים, ל-COVID19 ישנם מספר מאפיינים הדורשים רמת חשד קליני גבוהה יותר: ההתפתחות של דיספנאה מספר ימים לאחר תחילת תסמינים הינה סוגסטיבית לCOVID-19. בנוסף, יש לחשוד במחלה בחולים המתייצגים עם סיבוכים חוץ-נשימתיים כדוגמת פגיעה מיוקרדיאלית, שבץ איסכמי ואירועים טרומבואמבוליים ודלקתיים אחרים. (23) במידה וניתן, יש לבצע בדיקות מעבדתיות לאבחון COVID19 לכל חולה אשר מעלה חשד קליני. הבדיקה האבחנתית הנפוצה ביותר הינה בדיקת RT-PCR (real time polymerase chain reaction) שמזהה RNA של נגיף ה-SARS-CoV-2 בדרכי האוויר העליונות. איסוף הבדיקה יכול להתבצע באמצעות מטוש משני הנחיריים וחלקו האחורי של האורופרינקס. לרוב בדיקה חיובית הינה אבחנתית ל-COVID-19 ואין צורך בבדיקות הוספות. בדיקה שלילית הינה מספקת ברוב האנשים לשלילת המחלה אך בדיקות false negative תוארו במחקרים רבים ובמידה והחשד הקליני ל-COVID-19 הינו גבוה יש צורך בבדיקה נוספת 24-48 שעות לאחר הבדיקה ראשונית. בחולים עם מחלה של דרכי האוויר התחתונות ניתן לקחת דגימה מהפרשות דרכי האוויר התחתונות באמצעות שאיבת הפרשות או שטיפת ברונכוסים (bronchoalveolar lavage). (24) קיימות בדיקות אשר מזהות אנטיגנים ויראליים של SARS-CoV-2. בדיקות אלו מבוצעות באופן מהיר אך הנתונים לגבי יעילותן מוגבלות והן לרוב פחות רגישות מבדיקות המזהות RNA נגיפי. בדיקה אנטיגנית שלילית אינה שוללת מחלת COVID-19 ודורשת בדיקת RNA במידה והחשד הקליני גבוה. (25) בדיקות סרולוגיות יכולות לשמש לזיהוי אנשים אשר נבדקו בעבר ב-SARS-CoV-2 ומטופלים עם זיהום פעיל ותסמינים ב-3-4 השבועות לפני ביצוע הבדיקה. לאור העובדה כי הבדיקה הסרולוגית הינה פחות ראקטיבית בימים ובשבועות הראשונים לזיהום הינה מהווה חלק מהבדיקות האבחנתיות בשלב האקוטי של המחלה. הדבקה מחודשת אבחנה של הדבקה מחודשת הינה קשה ולא יכולה להתבסס על בדיקת RNA בלבד לאור העובדה שהשלת RNA אינה בהכרח מעידה על הדבקה מחודשת. מאפיינים המגבירים את החשד להדבקה מחודשת כוללים זמן ממושך יותר מההדבקה ראשונית, עומס ויראלי גבוה בבדיקה חוזרת ורמות IgG לא מדידות בבדיקת סרולוגיה. ה-CDC בארצות הברית ממליץ על הבדיקות הבאות לאבחון הדבקה חוזרת: בדיקת RNA חיובית 90 ימים ויותר מההדבקה הראשונית ללא תלות בתסמינים או בדיקת RNA חיובית חוזרת 45-89 ימים לאחר ההדבקה הראשונית ותסמיני COVID-19. (26)
ניהול וטיפול
שיקולים כלליים בטיפול ב-COVI19
טיפול אמפירי לשפעת- לאור העובדה כי ישנו קושי להבדיל בין תסמיני COVID19 לשפעת מומלץ לתת טיפול אמפירי לחולים מאושפזים בעונת השפעת. במידה והבדיקה המולקולרית לשפעת שלילית יש להפסיק את הטיפול. (27) טיפול אמפירי לדלקת ריאות חיידקית- במידה ואבחנת COVID-19 מבוצעת אין צורך במתן טיפול אמפירי לדלקת ריאות חיידקית לאור השיעור הנמוך יחסית של זיהומים צולבים. עם זאת, במידה והאבחנה אינה ברורה ניתן לשקול טיפול אנטיביוטי אמפירי. רצוי לקחת תרביות כיח על מנת להתאים את הטיפול המיטבי. מניעת טרומבואמבוליזם ורידי- הפתוגנזה של היפרקואגלביליות ב-COVID19 טרם בוררה דיה אך ככל הנראה קשורה בחדירה של הנגיף לתאי אנדותל והרס של תאים אלה. בנוסף, ייתכן והנגיף גורם למוות של נויטרופילים המשחררים את החומר הפרו-טרומבוטי neutrophil extracellular trap. יש לתת אנטיקואגלציה מניעתית לכל החולים המאושפזים עם COVID19 לאור השיעור הגבוהה של טרומבואמבוליזם בקרב חולים אלה. (28) רצוי להימנע מביצוע אינהלציות ולהשתמש במקום במשאפים על מנת להפחית את הארוסוליזציה של הנגיף.
טיפולים ספציפיים כנגד COVID19
דקסמתזון- מספר מטה-אנליזות הדגימו את היעילות של דקסמתזון בחולי COVID-19. השימוש בדקסמתזון מומלץ לכל חולי ה-COVID19 אשר מקבלים תמיכת חמצן ולכל החולים המונשמים. דקסמתזון ניתן במינון 6 מ"ג ב משך עשרה ימים או עד שחרור המטופל מבית החולים (הקצר מבניהם). השימוש בדקסמתזון אינו מומלץ לטיפול ב-COVID19 קלה או בינונית בחולים אשר אינם מקבלים תמיכת חמצן. יש לנתר את החולים המקבלים דקסמתזון להתפתחות תופעות לוואי כדוגמת היפרגליקמיה וזיהומים חיידקיים ופטרייתיים. (29) רמדסיביר- רמדסיביר הינה תרופה בעלת פעילות כנגד SARS-CoV-2 in vitro, אשר אושרה לשימוש בארצות הברית בכלל החולים מגיל 12 שנים ומעלה ללא תלות בחומרת המחלה. המינון המומלץ הינו 200 מ"ג תוך ורידית ביום הראשון ולאחר מכן 100 מ"ג פעם ביום למשך ארבעה ימים נוספים. במידה ואין תגובה קלינית ניתן להאריך את הטיפול בחמישה ימים נוספים. עם זאת, ממצאים ממחקרים מראים כי רמדסיביר יעילה בעיקר בחולי COVID-19 קשים אשר לא זקוקים להנשמה או תמיכת חמצן בזרם גבוה (High flow). (30) פלזמה מחולים מחלימים- פלזמה מחולי COVID19 אשר החלימו מהווה אפשרות טיפולית בחולי COVID19 מאושפזים. הפלזמה מעניקה חיסוניות מבוססת נוגדנים אשר מסייעת לסילוק הנגיף. למרות שטיפול זה קיבל אישור חירום של ה-FDA הראיות המחקריות אשר בחנו את יעילותו אינן חד משמעיות וישנם מספר מחקרים פעילים ברחבי העולם אשר ממשיכים לבחון את השימוש בפלזמה מחולים מחלימים. (31) מעכבי מסלול IL-6 והידרוקסיכלורוקווין- למרות דיווחים ראשוניים על יעילותם של טיפולים אלה, מחקרים לא הצליחו להוכיח כי מעכבי מסלול IL-6 והידרוקסיכלורוקווין יעילים בהפחתת תמותה או תוצאים קליניים שליליים. (32,33)
מניעה
לאור העובדה כי COVID19 עובר במגע טיפתי מומלץ לנקוט בצעדים הבאים על מנת להפחית את הסיכון להדבקה: - שטיפת ידיים יסודית, במיוחד לאחר מגע עם משטחים באזורים ציבוריים. במקום שטיפה ניתן להשתמש בג'יל חיטוי עם 60% אלכוהול לפחות אם אין לכלוך גלויי על הידיים. - חבישת מסכה על האף והפנים - המנעות ממגע עם הפנים ובפרט עם העיניים, האף והפה - אוורור מספק של אזורים סגורים - ריחוק חברתי- יש לנסות ולהפחית מגעים חברתיים ובמידת האפשר לשמור על מרחק של לפחות 2 מטרים מאנשים אחרים. (34) חיסונים ישנו מספר של חיסונים אשר נמצאים בשלבי פיתוח שונים ברחבי העולם. חיסונים אלה מבוססים על חומצות גרעין, וקטורים ויראליים וחלבונים ויראליים אשר עברו אינאקטיבציה או רקומבינציה. לחיסונים מאפייני בטיחות, אימונוגניות, וייצור שונים. מספר חיסונים נמצאו כמעודדים קשירה של נוגדנים, תגובת תאי T וניטרול נגיפי בנסיינים בריאים בני פחות מ-55-60 שנים. חיסונים אלה כוללים את זה של חברת אסטרה-זנקה ואוניבריסטת אוקספורד, חברת מודרנה, חברת פייזר וחיסון המפותח במכון הביולוגי בישראל ניתן למצוא פירוט מלא של החיסונים באתר הבית של ארגון הבריאות העולמי. (35)
גל שני של תחלואה
בעוד שמספר מקרי ה-COVID-19 נמצא בנסיגה ברחבי העולם, אזורים אחרים חווים עליה ניכרת בתחלואה. עלייה זו מיוחסת ככל הנראה לעובדה כי לאחר הגל הראשון, חלה הפחתה במגבלות החברתיות והעסקיות אשר הוטלו על האוכלוסייה. הפחתה זו גורמת לעלייה במפגשים חברתיים ובהעברת הנגיף. לאור הזמן העובר בין הדבקה להופעת תסמינים והעברת הנגיף לנשאים נוספים לעיתים קרובות התוצאות של הפחתת המגבלות על האוכלוסייה מתחילה לתת את אותותיה רק לאחר כשבועיים-שלוש ומגיעה לשיא אף 8-9 שבועות לאחר הסרת ההגבלות. (36) נכון לסוף אוקטובר 2020, נשבר שיא תחלואה עולמי עם אבחונם של מעל חצי מיליון חולי COVID19 חדשים. מדינות המהוות מוקדי תחלואה משמעותיים הינן הודו, צרפת, ארצות הברית, גרמניה, איטליה ופולין. (37)
ציטוטים: 1. World Health Organization. Director-General's remarks at the media briefing on 2019-nCoV on 11 February 2020. http://www.who.int/dg/speeches/detail/who-director-general-s-remarks-at-the-media-briefing-on-2019-ncov-on-11-february-2020 (Accessed on February 12, 2020). 2. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S, Schiergens TS, Herrler G, Wu NH, Nitsche A, Müller MA, Drosten C, Pöhlmann S SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell. 2020;181(2):271. Epub 2020 Mar 5. 3. Meyerowitz EA, Richterman A, Gandhi RT, Sax PE. Transmission of SARS-CoV-2: A Review of Viral, Host, and Environmental Factors. Ann Intern Med. 2020; doi: 10.7326/M20-5008 4. Klompas M, Baker MA, Rhee C Airborne Transmission of SARS-CoV-2: Theoretical Considerations and Available Evidence. JAMA. 2020; doi: 10.1001/jama.2020.12458 5. Report of the WHO-China Joint Mission on Coronavirus DIsease 2019 (COVID-2019). February 16-24, 2020. http://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/who-china-joint-mission-on-covid-19-final-report.pdf (Accessed on March 04, 2020). 6. Mancuso P, Venturelli F, Vicentini M, Perilli C, Larosa E, Bisaccia E, Bedeschi E, Zerbini A, Rossi PG Temporal profile and determinants of viral shedding and of viral clearance confirmation on nasopharyngeal swabs from SARS-CoV-2-positive subjects: a population-based prospective cohort study in Reggio Emilia, Italy. BMJ Open. 2020;10(8):e040380. Epub 2020 Sep 2. 7. Rothe C, Schunk M, Sothmann P, Bretzel G, Froeschl G, Wallrauch C, Zimmer T, Thiel V, Janke C, Guggemos W, Seilmaier M, Drosten C, Vollmar P, Zwirglmaier K, Zange S, Wölfel R, Hoelscher M. Transmission of 2019-nCoV Infection from an Asymptomatic Contact in Germany. N Engl J Med. 2020;382(10):970. Epub 2020 Jan 30. 8. Wei WE, Li Z, Chiew CJ, Yong SE, Toh MP, Lee VJ. Presymptomatic Transmission of SARS-CoV-2 - Singapore, January 23-March 16, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020;69(14):411. Epub 2020 Apr 10. 9. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, Liang WH, Ou CQ, He JX, Liu L, Shan H, Lei CL, Hui DSC, Du B, Li LJ, Zeng G, Yuen KY, Chen RC, Tang CL, Wang T, Chen PY, Xiang J, Li SY, Wang JL, Liang ZJ, Peng YX, Wei L, Liu Y, Hu YH, Peng P, Wang JM, Liu JY, Chen Z, Li G, Zheng ZJ, Qiu SQ, Luo J, Ye CJ, Zhu SY, Zhong NS, China Medical Treatment Expert Group for Covid-19 Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020;382(18):1708. Epub 2020 Feb 28. 10. Stokes EK, Zambrano LD, Anderson KN, Marder EP, Raz KM, El Burai Felix S, Tie Y, Fullerton KE. Coronavirus Disease 2019 Case Surveillance - United States, January 22-May 30, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020;69(24):759. Epub 2020 Jun 19. 11. Shi S, Qin M, Shen B, Cai Y, Liu T, Yang F, Gong W, Liu X, Liang J, Zhao Q, Huang H, Yang B, Huang C Association of Cardiac Injury With Mortality in Hospitalized Patients With COVID-19 in Wuhan, China JAMA Cardiol. 2020;5(7):802. 12. Giudicessi JR, Noseworthy PA, Friedman PA, et al Urgent guidance for navigating and circumventing the QTc prolonging and torsadogenic potential of possible pharmacotherapies for COVID-19 Mayo Clin Proc. 2020; 13. Bilaloglu S, Aphinyanaphongs Y, Jones S, Iturrate E, Hochman J, Berger JS Thrombosis in Hospitalized Patients With COVID-19 in a New York City Health System. JAMA. 2020;324(8):799. 14. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, Zhang L, Fan G, Xu J, Gu X, Cheng Z, Yu T, Xia J, Wei Y, Wu W, Xie X, Yin W, Li H, Liu M, Xiao Y, Gao H, Guo L, Xie J, Wang G, Jiang R, Gao Z, Jin Q, Wang J, Cao B. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;395(10223):497. Epub 2020 Jan 24. 15. Rawson TM, Moore LSP, Zhu N, Ranganathan N, Skolimowska K, Gilchrist M, Satta G, Cooke G, Holmes A Bacterial and fungal co-infection in individuals with coronavirus: A rapid review to support COVID-19 antimicrobial prescribing. Clin Infect Dis. 2020; 16. Wang D, Hu B, Hu C, Zhu F, Liu X, Zhang J, Wang B, Xiang H, Cheng Z, Xiong Y, Zhao Y, Li Y, Wang X, Peng Z. clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China. JAMA. 2020;323(11):1061. 17. Goyal P, Choi JJ, Pinheiro LC, Schenck EJ, Chen R, Jabri A, Satlin MJ, Campion TR Jr, Nahid M, Ringel JB, Hoffman KL, Alshak MN, Li HA, Wehmeyer GT, Rajan M, Reshetnyak E, Hupert N, Horn EM, Martinez FJ, Gulick RM, Safford MM Clinical Characteristics of Covid-19 in New York City. Clinical Characteristics of Covid-19 in New York City. 18. Wong HYF, Lam HYS, Fong AH, Leung ST, Chin TW, Lo CSY, Lui MM, Lee JCY, Chiu KW, Chung TW, Lee EYP, Wan EYF, Hung IFN, Lam TPW, Kuo MD, Ng MY Frequency and Distribution of Chest Radiographic Findings in Patients Positive for COVID-19. Radiology. 2020;296(2):E72. Epub 2020 Mar 27. 19. Bao C, Liu X, Zhang H, Li Y, Liu J. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) CT Findings: A Systematic Review and Meta-analysis. J Am Coll Radiol. 2020;17(6):701. Epub 2020 Mar 25. 20. Tostmann A, Bradley J, Bousema T, Yiek WK, Holwerda M, Bleeker-Rovers C, Ten Oever J, Meijer C, Rahamat-Langendoen J, Hopman J, van der Geest-Blankert N, Wertheim H. Euro Surveill. 2020;25(16). 21. Centers for Disease Control and Prevention. Interim Guidelines for Collecting, Handling, and Testing Clinical Specimens from Persons Under Investigation (PUIs) for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). https://www-cdc-gov.kaplan-ez.medlcp.tau.ac.il/coronavirus/2019-nCoV/lab/guidelines-clinical-specimens.html (Accessed on October 15, 2020). 22. Fang FC, Naccache SN, Greninger AL The Laboratory Diagnosis of COVID-19-- Frequently-Asked Questions. Clin Infect Dis. 2020; 32511679 23. Investigative Criteria for Suspected Cases of SARS-CoV-2 Reinfection (ICR). https://www-cdc-gov.kaplan-ez.medlcp.tau.ac.il/coronavirus/2019-ncov/php/invest-criteria.html (Accessed on October 29, 2020). 24. National Institutes of Health. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. https://covid19treatmentguidelines-nih-gov.kaplan-ez.medlcp.tau.ac.il/ (Accessed on October 26, 2020). 25. Thachil J, Tang N, Gando S, Falanga A, Cattaneo M, Levi M, Clark C, Iba T. ISTH interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID-19. J Thromb Haemost. 2020;18(5):1023. Epub 2020 Apr 27. 26. Lamontagne F, Agoritsas T, Macdonald H, Leo YS, Diaz J, Agarwal A, Appiah JA, Arabi Y, Blumberg L, Calfee CS, Cao B, Cecconi M, Cooke G, Dunning J, Geduld H, Gee P, Manai H, Hui DS, Kanda S, Kawano-Dourado L, Kim YJ, Kissoon N, Kwizera A, Laake JH, Machado FR, Qadir N, Sarin R, Shen Y, Zeng L, Brignardello-Petersen R, Lytvyn L, Siemieniuk R, Zeraatkar D, Bartoszko J, Ge L, Maguire B, Rochwerg B, Guyatt G, Vandvik PO. A living WHO guideline on drugs for covid-19. BMJ. 2020;370:m3379. Epub 2020 Sep 4. 27. Wang Y, Zhang D, Du G, Du R, Zhao J, Jin Y, Fu S, Gao L, Cheng Z, Lu Q, Hu Y, Luo G, Wang K, Lu Y, Li H, Wang S, Ruan S, Yang C, Mei C, Wang Y, Ding D, Wu F, Tang X, Ye X, Ye Y, Liu B, Yang J, Yin W, Wang A, Fan G, Zhou F, Liu Z, Gu X, Xu J, Shang L, Zhang Y, Cao L, Guo T, Wan Y, Qin H, Jiang Y, Jaki T, Hayden FG, Horby PW, Cao B, Wang C. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet. 2020;395(10236):1569. Epub 2020 Apr 29. 28. US Food and Drug Administration. Emergency use authorization for convalescent plasma. August 23, 2020 https://www.fda.gov/media/141477/download (Accessed on August 24, 2020). 29. Stone JH, Frigault MJ, Serling-Boyd NJ, Fernandes AD, Harvey L, Foulkes AS, Horick NK, Healy BC, Shah R, Bensaci AM, Woolley AE, Nikiforow S, Lin N, Sagar M, Schrager H, Huckins DS, Axelrod M, Pincus MD, Fleisher J, Sacks CA, Dougan M, North CM, Halvorsen YD, Thurber TK, Dagher Z, Scherer A, Wallwork RS, Kim AY, Schoenfeld S, Sen P, Neilan TG, Perugino CA, Unizony SH, Collier DS, Matza MA, Yinh JM, Bowman KA, Meyerowitz E, Zafar A, Drobni ZD, Bolster MB, Kohler M, D'Silva KM, Dau J, Lockwood MM, Cubbison C, Weber BN, Mansour MK, BACC Bay Tocilizumab Trial Investigators. Efficacy of Tocilizumab in Patients Hospitalized with Covid-19. N Engl J Med. 2020; 30. US FDA. Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Revokes Emergency Use Authorization for Chloroquine and Hydroxychloroquine. June 15, 2020. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-revokes-emergency-use-authorization-chloroquine-and (Accessed on June 16, 2020). 31. Centers for Disease Control and Prevention. Considerations for Wearing Masks: Help Slow the Spread of COVID-19 https://www-cdc-gov.kaplan-ez.medlcp.tau.ac.il/coronavirus/2019-ncov/prevent-getting-sick/cloth-face-cover.html (Accessed on August 12, 2020). 32. https://www.who.int/publications/m/item/draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines 33. https://www.hopkinsmedicine.org/health/conditions-and-diseases/coronavirus/first-and-second-waves-of-coronavirus 34. https://davidson.weizmann.ac.il/online/sciencenews/%D7%94%D7%AA%D7%A4%D7%A8%D7%A6%D7%95%D7%AA-%D7%94%D7%A7%D7%95%D7%A8%D7%95%D7%A0%D7%94-%D7%A2%D7%93%D7%9B%D7%95%D7%A0%D7%99%D7%9D-%D7%90%D7%97%D7%A8%D7%95%D7%A0%D7%99%D7%9D 35. Zhao H, Shen D, Zhou H, Liu J, Chen S Guillain-Barrésyndrome associated with SARS-CoV-2 infection: causality or coincidence? Lancet Neurol. 2020;19(5):383. Epub 2020 Apr 1. 36. Mao L, Jin H, Wang M, Hu Y, Chen S, He Q, Chang J, Hong C, Zhou Y, Wang D, Miao X, Li Y, Hu B. Neurologic Manifestations of Hospitalized Patients With Coronavirus Disease 2019 in Wuhan, China. JAMA Neurol. 2020;77(6):683. 37. Helms J, Kremer S, Merdji H, Clere-Jehl R, Schenck M, Kummerlen C, Collange O, Boulay C, Fafi-Kremer S, Ohana M, Anheim M, Meziani F. Neurologic Features in Severe SARS-CoV-2 Infection. N Engl J Med. 2020;382(23):2268. Epub 2020 Apr 15.